Investigación y Desarrollo de Nuevos Agentes … del miniforo... · La Química Médica es una...

Investigación y Desarrollo de

Nuevos Agentes Antichagásicos

HUGO CERECETTOCoordinador RIDIMEDCHAG-CYTED

Grupo de Química Medicinal-Departamento de Química Orgánica, Facultad de Química, Universidad de la República,

Montevideo, Uruguay

MINI-FORO INTERNACIONAL: INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

El Salvador, 14 y 15 de junio de 2010

Estrategias quimioterapéuticas para el

tratamiento de la Enfermedad de Chagas

- El inadecuado comportamiento farmacéutico de los

medicamentos disponibles para el tratamiento de la enfermedad de

Chagas, Nifurtimox y Benznidazol, ha hecho imperiosa la

búsqueda de nuevas entidades quimioterapéuticas

- Estas entidades se encuentran en diferentes fases del proceso de

investigación y desarrollo (I+D) de medicamentos.

Proceso de I+D de medicamentos

Proceso propio de la Química Médica


La Química Médica es una ciencia interdisciplinaria

Esfuerzos de la Química Médica en la

enfermedad de Chagas

0. Fase de identificación de compuesto activo

1. Fase “activo-al-prototipo” (“active-to-hit”)

2. Fase “prototipo-al-líder” (“hit-to-lead”)

3. Fase “líder-al-fármaco” (“lead-to-drug”)

1. Fase “activo-al-prototipo”

ARGENTINA (en colaboración con Estados Unidos de Norteamérica y Venezuela)

Inhibidores de escualeno sintasa

Inhibidores de T. cruzi farnesil difosfato sintasa


BRASIL (en colaboración con Uruguay)

Inhibidores de cruzipaína


ALEMANIA (en colaboración con Argentina, Francia, Suecia, Reino Unido, Estados Unidos de Norteamérica y Uruguay)

Inhibidores de tripanotiona reductasa


Inhibidores de tripanotiona reductasa

REINO UNIDO (en colaboración con Australia, Brasil, Canadá, Cuba, Francia, España, Suecia, Estados Unidos de Norteamérica y Venezuela)


REINO UNIDO (en colaboración con Australia, Brasil, Canadá, Cuba, Francia,

España, Suecia, Estados Unidos de Norteamérica y Venezuela)

Inhibidores de T. cruzi dihidrofolato reductasa

Inhibidores de T. cruzi esterol metiltransferasa

Inhibidores de escualeno sintasa


URUGUAY (en colaboración con Argentina, Brasil, Chile, Italia, España y

Venezuela)Productores de radicales libres intraparasitariamente


URUGUAY (en colaboración con Argentina, Brasil, Chile, Italia, España y

Venezuela)

Con otros potenciales mecanismos de acción

2. Fase “prototipo-al-líder”Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela

Fármaco relocalización (“drug repositioning”, “drug profiling”) es una

herramienta actual en la química médica que permite identificar líderes y se basa

en investigar fármacos discontinuados, o con patentes vencidas, o con otras

aplicaciones, para nuevas indicaciones farmacológicas

Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela

2. Fase “prototipo-al-líder”



- Posaconazole y ravuconazole, patrocinado por la DNDi

(http://www.dndi.org/press-releases/532-eisai-and-dndi-enter-into-a-collaboration.html),

entrarán en estudios clínicos para el tratamiento de enfermedad de Chagas

crónica en el próximo año.

- Posaconazole ha demostrado ser activo en un caso de un paciente con Chagas

comprometido con lupus eritematoso sistémico donde Bnz falló.



- Los derivados de quinuclidina están siendo desarrollados en la industria

farmacéutica como deplectores de colesterol en humanos (inhibidores de la

escualeno sintetasa).

- El primer derivado produjo un 100% de supervivencia de animales.

- Y produjo disminución del desarrollo de parasitemia

Laboratorio de Biología Celular-Instituto Oswaldo Cruz, Brasil

- Consistente

supresion de la

parasitemia

- Protección de la

muerte de animales

(100% vs 75% con

Bnz)

- Ruta i.p.

- Reducción de los parásitos

en corazón

-Modulación de la expresión

de células CD8+ T

- Incremento en la

supervivencia de animales

- Ruta i.p.

- 100% de supervivencia

de animales

- Reducción de parásitos

en corazón

- Sólo 40% de reducción

de parasitemia


Laboratorio Dr. Franco, Universidad de Sao Paulo, Brasil

- Los dos primeros muestran una discreta disminución deparasitemia y supervivencia de animales con disminuciónde miocarditis

- El derivado de Bnz se evalúa a dosis 1000 veces menor quesu LD50 (protocolo up-and-down), eliminando según lasanatomías patológicas los formas amastigotas de corazón ymúsculo esquelético


Universidad de la República, Uruguay



- menos tóxicos, en animales sanos, por vía oral e i.p. a una dosis 7.5- y 6-

veces superior a la terapéutica (60 mg/kg/día). En general son más tóxicos, en

animales sanos, los derivados de furilo que los de furilacroleino

- El carbazato fue menos activo in vivo que la semicarbazona o la amida

- La semicarbazona presentó un excelente perfil anti-T. cruzi en músculo liso y

adecuado en músculo cardíaco



- La semicarbazona presentó un excelente perfil anti-T. cruzi en músculo liso y

adecuado en músculo cardíaco




- Los 5-nitroindazoles mostraron mejor o igual resultado que Bnz en

supervivencia de animales y en niveles de anticuerpos anti-T. cruzi

- Los benzimidazol di-N-oxidos presentaron 100% de supervivencia de

animales (mejor que Bnz) y disminuyeron los niveles de anticuerpos anti-

T. cruzi, mejor que Bnz y que los 5-nitroindazoles

- Los benzimidazol di-N-oxidos presentan excelente solubilidad en agua

Otros ejemplos


Inhibidor

competitivo de

T. cruzi lipoamida

dehidrogenasa

Inhibidor de CYP51

In vivo peor perfil

que posaconazole,

pero más barata su

preparación

Cantin-6-ona,

aislada de

Zanthoxylum chiloperone

Sesquiterpeno-

lactona aislada de

Ambrosia tenuifolia Sprengel

(Asteraceae)

Activo frente a

tripomastigota e in vivo disminuye el

número de parásitos

en el pico de

parasitemia


Proceso propio de la Química Médica

Qué estudios se

han descrito en

esta fase?

3. Fase “líder-al-fármaco”Sandler Center, Dr. McKerrow, USA

- Evaluada en ratones y perros- En perros produce disminución del daño delmiocardio, según los niveles de troponina I de lasangre cardíaca- Es soluble en agua- Biodisponibilidad 20%-Ni tóxica ni mutagénica- Efecto aditivo al ser combinada con Bnz- Por entrar en estudios de desarrollo preclínico

- Evaluada en ratones y perros


3. Fase “líder-al-fármaco”

- Por parasitemia y niveles de anticuerpos

anti-T. cruzi el mejor compuesto, mejor

que Bnz, es el sulfóxido

- Supervivencia 100% (75% en control)

- Estudiados in vivo frente a cepas Tulahuen 2, Colombiana, una cepa aislada

de reservorio natural (Didelphis marsupialis) y otra de paciente uruguayo

- El mejor es el primero y la mezcla de isómeros

- Podría ser adecuado para tratamiento cardíaco



- Por parasitemia y niveles de anticuerpos

anti-T. cruzi el mejor compuesto, mejor

que Bnz, es el sulfóxido

- Supervivencia 100% (75% en control)

- Estudiados in vivo frente a cepas Tulahuen 2, Colombiana, una cepa aislada

de reservorio natural (Didelphis marsupialis) y otra de paciente uruguayo

- El mejor es el primero y la mezcla de isómeros

- Podría ser adecuado para tratamiento cardíaco

-Mala solubilidad

- Estudios de mutagenicidad muestran que no son mutagénicos

Estos estudios NO han tenido en cuenta ….

1) Aspectos del ensayo tales como:

1.1. características del T. cruzi (cepa, linaje/grupo),

1.2. características de la enfermedad (aguda, crónica),

1.3. farmacología del proceso (vías de administración, posología,

ventana terapéutica)

2) Propiedades del potencial fármaco tales como:

2.1. propiedades drug-likeness (comportamiento predictivo

ADMET)

3) Características del proceso de producción tales como:

3.1. scaling-up sintético y normas GMP en la producción,

3.2. estabilidad,

3.3. costos


http://ridimedchag.fq.edu.uy

- 10 países (Argentina, Brasil, Colombia, Ecuador, España, México,Paraguay, Perú, Uruguay y Venezuela)- 22 laboratorios-más de 100 investigadores

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Gracias

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