Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV

I n d i c e G e n e r a l

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Indice General

Seccin I. PSICOFARMACOLOGA GENERAL

Captulo 1: Introduccin a la psicofarmacologa ypsiconeurobiologa

1-1. Conceptos del tratamiento psicofarmacolgico clnico1-2. Factores inespecficos del tratamiento psicofarmacolgico1-3. Factores especficos del tratamiento psicofarmacolgico: conceptos de farmacologa yde neurobiologa molecular1-4. Mecanismo de accin de los psicofrmacos1-5. Citoesqueleto. Membrana plasmtica1-6. Receptores1-7. Receptores hetero-oligmeros o ionotrpicos:1-8. Receptores monomricos o metabolotrpicos1-9. Receptores citoplasmticos1-10. Receptores enzimticos1-11. Signal Patway1-12. Resumen1-13. Mecanismos de accin de los psicofrmacos segn su sitio de accin en la sinapsis1-14. Neurotransmisores1-15. Neuromoduladores1-16. Inmunoneuropptidos1-17. Apoptosis y necrobiosis patolgica1-18. Psiconeurobiologa de las acciones teraputicas y efectos secundarios1-19. Eficacia psicofarmacolgica segn la regulacin de la expresin gentica1-20. Protoncogenes1-21. Resumen1-22. Tipos de respuesta psicofarmacolgica desde el punto de vista gentico1-23. Efectos secundarios, adversos o colaterales1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin1-25. Psiconeurobiologa clnica de los trastornos de la ansiedad1-26. Psiconeurobiologa clnica de las conductas violento-impulsivas y su relacin con elcolesterol1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa

Captulo 2: Psicoinmunoendocrinologa.Psiconeuroinmunooncologa

2-1. Inmunoneuropptidos 2-2. Eje lmbico-hipotlamo-hipofiso-suprarrenal2-3. Hormona liberadora de adrenoconicotrofina (CRH)2-4. Eje hipotalmo-hipofiso-tiroideo2-5. Eje hipotlamo-hipofiso-somatotrfico2-6. Eje hipotlamo-hipofiso-gonadal2-7. Efectos neuroendocrinos por la administracin de psicofrmacos2-8. Psiconeuroinmunooncologa2-9. El paciente oncolgico

Captulo 3: Antipsicticos

3-1. Esquizofrenia3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos3-3. Farmacocintica y niveles plasmticos3-4. Mecanismo de accin3-5. Clasificacin de neurolpticos o antipsicticos

A) Clasificacin clnica

3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales3-7- 2) Neurolpticos atpicos

B) Clasificacin segn la estructura qumica

3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos3-9. Depresin en la esquizofrenia3-10. Esquizofrenia resistente

Captulo 4: Ansiolticos

4-1. Angustia y ansiedad4-2. Modelos neuroanatmicos del miedo y la ansiedad4-3. Modelo neuronal de ansiedad y miedo4-4. El rol de la experiencia previa4-5. Miedo condicionante4-6. Extincin4-7. Sensibilizacin

4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo4-9. Predisposicin gentica en el trastorno por ansiedad4-10. Clasificacin de los ansiolticos4-11. l) Benzodiazepinas4-12. Farmacocintica de las benzodiazepinas4-13. Efectos4-14. Benzodiazepinas de alta potencia4-15.2) No Benzodiazepnicos4-16. Caractersticas del tratamiento con benzodiazepinas

Captulo 5. Hipnticos

5-1. Sueo-Vigilia5-2. Neurofisiologa del sueo5-3. Neurotransmisin y sueo5-4. Alteraciones psiconeurobiolgicas. Sueo y trastornos psiquitricos.5-5. Tratamiento de los trastornos del sueo5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin5-7. Los trastornos del sueo

Captulo 6: Antidepresivos

6-1. Introduccin6-2. Depresin6-3. Teoras biolgicas de la depresin6-4. Mecanismo de accin de los antidepresivos6-5. Clasificacin de los antidepresivos6-6. A) Antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)6-7. Criterios de seleccin de pacientes depresivos para tratamientos con IMAOs6-8. B) Antidepresivos no IMAO6-9. 1) Antidepresivos tricclicos, tpicos o convencionales6-10. 2) Antidepresivos de "segunda generacin" sedativos no anticolinrgicos6-11. 3) Antidepresivos selectivos y especficos6-12. Diferencias entre IRSS6-13. Ven tajas y desventajas de los IRSS6-14. B) IRDS6-15. C) IRNA6-16. 4) Antidepresivos de acciones combinadas A) No selectivos y especficos

6-17. B) Selectivos, no especficos (SARI)6-18. C) No selectivos, no especficos (NASSA)6-19. 5) Antidepresivos de accin serotoninrgica. no convencional6-20. Acciones colaterales de los antidepresivos6-21. Manejo clnico de los efectos colaterales ms importantes6-22. Tratamientos farmacolgicos antidepresivos de alternativa6-23. Tratamientos somticos no farmacolgicos6-24. Caractersticas del tratamiento con antidepresivos6-25. Conduccin del tratamiento6-26. Pacientes que no responden: la depresin "resistente"

Captulo 7: Antimanacos o anticiclantes

7-1. Tratamiento del trastorno bipolar7-2. Carbonato de Litio. Historia7-3. Estructura qumica7-4. Farmacocintica7-5. Mecanismo de accin7-6. Efectos adversos7-7. Formas de tratamiento7-8. Tratamiento del episodio agudo7-9. Tratamiento de mantenimiento o de sostn7-10. Tratamiento profilctico7-11. Indicaciones7-12. Interacciones7-13. Anticonvulsivantes y otros anticiclantes. Historia7-14. 1) Carbamazepina7-15. Asociacin con otros anticclicos7-16. 2) Clonazepam7-17. 3) cido valproico y valproatos.7-18. Asociacin con otros anticclicos7-19.4) Oxcarbazepina7-20.5) Lamotrigina7-21.6) Gabapentin7-22. 7) Difnilhidantona o fenitona7-23. Otros frmacos anticiclantes

SECCION II. TRATAMIENTOSPSICOFARMACOLOGICOS

CAPTULO 8: Tratamiento de los trastornos deangustia (pnico) y de la fobia social

Tratamiento psicofarmacolgico del desorden de pnico8-1. Introduccin8-2. Psiconeurobiologa del pnico8-3. Neuroimgenes del pnico8-4. Tratamiento del pnico8-5. El pnico como trastorno crnico

Tratamiento psicofarmacolgico de la fobia social8-6. Caractersticas diagnstica8-7. Tratamiento de la fobia social

CAPTULO 9: Tratamiento psicofarmacolgico deltrastorno obsesivo compulsivo y su espectro

9-1. Introduccin9-2. Perfil sintomtico9-3. Psiconeurobiologa9-4. Tratamiento del espectro obsesivo-compulsivo9-5. Tratamiento de los pacientes con TOC resistente9-6. Sndrome serotoninrgico9-7. Los trastornos por impulsividad en el espectro obsesivo-compulsivo

CAPTULO 10: Tratamiento psicofarmacolgicode la bulimia y anorexia nerviosas

10-1 Bulimia nerviosa10-2. Aspectos neuroqumicos10-3. Aspectos endocrinolgicos10-4. Aspectos estructurales cerebrales

10-5. Tratamiento psicofarmacolgico10-6. Anorexia nerviosa. Aspectos generales10-7. Tratamiento psicofarmacolgico

CAPTULO 11: Tratamiento psicofarmacolgicodel trastorno lmite,fronterizo o borderfinede la personalidad

11-1. Aspectos clnicos11-2. Psiconeurobiologa11-3. Tratamiento psicofrmacolgico

CAPTULO 12: Tratamiento psicofarmacolgicode la urgencia psiquitrica

12-1. Introduccin12-2. Episodios psicticos agudos y agitacin psicomotriz12-3. Crisis o ataques de ansiedad12-4. Trastornos somatomorfos. Trastornos de conversin12-5. Conductas, riesgos e intentos suicidas

CAPTULO 13: Tratamiento de los trastornospor consumo de alcohol

13-1. Introduccin13-2. Hbitos de consumo13-3. Tipos de alcoholismo13-4. Farmacocintica del alcohol13-5. Gentica ligada al alcoholismo13-6. Psiconeurobiologa del alcohol13-7. Tratamiento farmacolgico de la dependencia y abuso del alcohol13-8. Manejo de intoxicacin aguda13-9. Manejo de abstinencia13-10. Trastornos clnicos y comorbilidad psiquitrica

13-11. Sndrome de Wernicke-Koi-sakoff13-12. Sndrome alcohlico fetal (SA-F)

CAPTULO 14: Tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias adictivas

14-1. Introduccin14-2. Criterios de dependencia de las sustancias psicoactivas14-3. Trastornos relacionados con opiceos14-4. Trastornos relacionados con benzodiazepinas14-5. Trastornos relacionados con estimulantes14-6. Trastornos relacionados con cannabinoides. Marihuana14-7. Trastornos relacionados con el uso de tabaco14-8. Trastornos relacionados con inhalantes. Sustancias voltiles14-9. Perfil psicodinmico del adicto14-10. Correlaciones psiquitricas, psicodinmicas y de laboratorio de las adiccionesApndice. Ordenador clnico

SECCION III PSICOFARMACOLOGA ESPECIAL

CAPTULO 15: Psicofarmacologaen nios y adolescentes

15-1. Introduccin15-2. Tratamiento psicofarmacolgico15-3. Psicopatologa de la infancia y adolescencia

CAPTULO 16: Psicofarmacologa geritrica

16-1. Aspectos generales16-2. Historia psicogeritrica

16-3. Tratamiento de los trastornos por ansiedad16-4. Tratamiento de los trastornos del sueo16-5. Tratamiento de la depresin16-6. Tratamiento de la pseudodemencia16-7. Tratamiento de la enfermedad bipolar16-8. Tratamiento de las psicosis16-9. Tratamiento del sndrome demencial16-10. Consideraciones generales del tratamiento

CAPTULO 17: Psicofarmacologa en los trastornosrelacionados con el ciclo sexual femenino.Sndrome premenstrual, embarazo y puerperio

17-1. Introduccin17-2. Sndrome premenstrual17-3. Tratamiento del sndrome premenstrual17-4. Trastornos psiquitricos del embarazo, parto y puerperio17-5. Alteraciones biolgicas en el embarazo17-6. Sndromes de baja gravedad puerperal17-7. Sndromes de alta gravedad puerperal17-8. Trastorno bipolar durante el embarazo y puerperio17-9. Uso de psicofrmacos durante el embarazo y puerperio

CAPTULO 18: Principios epidemiolgicos y moleculares de la gentica de las enfermedadesmentales

18-1. Introduccin18-2. Metodologa epidemiolgica18-3. Concepto de enfermedad multifactorial18-4. Mtodos de investigacin de gentica molecular18-5. Gentica de la esquizofrenia: Un paradigma de la gentica de las enfermedadesmentales18-6. Gentica del trastorno bipolar18-7. tica de la aplicacin del conocimiento gentico18-8. Glosario de trminos y abreviaturas en psiquiatra gentica

CAPTULO 19: Farmacologa y tratamientode la enfermedad de Parkinson

19-1. Introduccin19-2. Fisiopatologa19-3. Etiologa19-4. Bases neuroqumicas de la teraputica19-5. Tratamiento psicofarmacolgico19-6. Inicio de tratamiento19-7. Frmacos antiparkinsonianos19-8. Trastornos psiquitricos en pacientes parkinsonianos19-9. Trastornos psiquitricos primarios19-10. Trastornos psiquitricos secundarios19-11. Perspectivas futuras del tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la

psicofarmacologa y psiconeurobiologa

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-1. Conceptos del tratamientopsicofarmacolgico1-1. Conceptos del tratamiento psicofarmacolgico

Psicofarmacoterapia

La invasin cuantitativa (psicolgica y neuroqumica) desorganiza elaparato psquico, siendo necesario la administracin depsicofrmacos para restablecer el orden de la cualidad y lasrepresentaciones.

En un proceso psicoteraputico se indica una medicacin psicofarmacolgica como ltimorecurso. El psicoterapeuta "se desentiende" del azar y avatar de quien la administra y de quienla recibe, y trata de no involucrarse y conservar una falsa asepsia psicoteraputica.

De la misma manera que la medicina "se desentendi" de la psiquiatra y de la psicologadurante siglos, hoy se corre el peligro inverso: que ambas disciplinas hagan caso omiso deconceptos mdicos de investigacin y tratamiento, y recurran de forma unilateral a la curacinpor la palabra, sin evaluar que muchas veces con ella no basta.

La Real Academia Espaola de la Lengua define a la psiquiatra como la doctrina de lasenfermedades mentales y su tratamiento, y a la psicologa como la ciencia que se ocupa de losfenmenos psquicos, de la vida subjetiva, de su medicin y de cuantas relaciones entre losaspectos psquicos y fsicos puedan establecerse (sentimientos, ideas, emociones, reacciones,

tendencias electivas, instintos, etc.) .

Pese a estas definiciones, la psiquiatra trat de ajustarse a un modelo mdico clsico, a laespera de que, con los nuevos descubrimientos (al igual que la microbiologa o la patologa, porejemplo) la considerasen como un par ms dentro de la familia de las ciencias mdicas. Estalucha infructuosa comenz con la aceptacin de dos falsos postulados.

El primero fue no querer reconocer que, por definicin, la psiquiatra y la psicologa investiganfenmenos que el ser humano genera a travs de su aparato psquico. El segundo fue creerque el modelo mdico cumple rigurosamente con los cuatro postulados clsicos, por el cual seafirma la existencia de una enfermedad:

1. Posee etiologa especfica.2. Existe una discontinuidad con la normalidad. 3. Presenta cambios fsicos demostrables.4. Comenzada la noxa interna, sta no es modificable por influencias ambientales externas.

Sin embargo, la realidad indica diferencias:

1. Aun el bacilo de Koch (etiologa especfica de la tuberculosis) necesita de factorespersonales del husped (hiponutricin) y del medio ambiente externo para desencadenar laenfermedad (condiciones deficitarias del hbitat).

2. No es posible delimitar tan claramente la discontinuidad o corte entre lo normal y loanormal. Ni aun en la clnica mdica los valores altos momentneos de presin arterial o laacidez gstrica espordica pueden indicar la existencia de la enfermedad hipertensiva oulcerosa. En cambio, en la actualidad se reconoce que factores emocionales pueden provocar elaumento de la cantidad de neurotransmisores cerebrales (de noradrenalina, en el caso dela hipertensin, o de acetilcolina, en el caso de la acidez), sin poder afirmar que ellosignifica una clara patologa orgnica.

3. En las epilepsias o en las arritmias no hay cambios fsicos demostrables.

4. Los traumas y las noxas internas pueden ser modificables por el medio externo, ya quelos sistemas defensivos inmunitarios tambin dependen de factores emocionales (lasenfermedades de autoagresin no reconocen sus antgenos como propios y generananticuerpos en su contra).

Desde la perspectiva del tratamiento, la psicoterapia tiene sus antecedentes en el "tratamientomoral" de Pinel, quien liber a los enfermos mentales de las prisiones y del encadenamiento aque estaban sometidos.

Pero es recin con Freud que se comienza a utilizar el "tratamiento del alma" en formacientfica.

Desde su Proyecto para neurlogos", Freud enfatiza el concepto de una magnitud deexcitacin que se desplaza a lo largo de cadenas neuronales. Su descripcin econmica unidaa la orientacin tpica y dinmica estructurarn, ms tarde, la metapsicologa.

La hiptesis de un aparato (neuronal, en el Proyecto"; psquico, en La interpretacin de lossueos) que tiende a mantener lo ms bajo posible su nivel de energa, permite a Freuddescribir el "principio de constancia" (26).

En la medida en que el aparato recibe excitaciones de origen externo e interno se hallasometido a una exigencia de trabajo, que implica el pasaje de la cantidad a la cualidad, esdecir, una tendencia permanente a liberarse de excedentes de tensin. Se cumple aqu el"principio de constancia".

El paradigma de la invasin cuantitativa es el trauma. Dice Freud (comunicacin preliminar a'Introduccin al psicoanlisis"),

[ ... ] "lo utilizamos para designar aquellos sucesos que, aportando a la vida psquica enbrevsimos instantes un enorme incremento de energa, hacen imposible la su presin oasimilacin de la misma por los medios normales y provocan, de este modo, duraderasperturbaciones del aprovechamiento de la energa...

Es necesario agregar a la invasin cuantitativa la incapacidad del sujeto de responder a ellaadecuadamente.

Esta adecuacin se halla vinculada a la capacidad de controlar y elaborar psquicamente esaexcitacin. No debemos olvidar que es en los primeros momentos de la vida cuando estaincapacidad es ms evidente, dado que el aparato psquico an no est estructurado.

En el trauma falla el "principio de constancia", ya que el aparato es incapaz de descargar laexcitacin a travs de ligaduras psquicas.

Obviamente, Freud nunca abandon su teora traumtica. Se puede ver que, en trabajos muyposteriores, se refiere a ella. Es all donde plantea que un aflujo excesivo de excitacin anulainmediatamente el principio de placer, obligando al aparato psquico a realizar una tarea msurgente: ligar las excitaciones para posibilitar su descarga ulterior. Para poder actuar, elprincipio de placer necesita que se cumplan ciertas condiciones, que son anuladas por eltraumatismo.

En Inhibicin, sntoma y angustia, el yo, al desencadenar la seal de angustia, trata de noverse desbordado por la angustia automtica, que caracteriza a la situacin traumtica.

En 1938, cuando se descubren las primeras hormonas, Freud se anticipa al futuro de poder

actuar qumicamente sobre el aparato psquico cuando afirma en "Esquema del Psicoanlisis":

[ ... ] pero la terapia nos ocupa aqu nicamente en la medida en que ella trabaja conmedios psicolgicos. Quizs el futuro nos ensee a influir en forma directa, por medio desustancias qumicas especficas, sobre los volmenes de energa y sus distribucionesdentro del aparato anmico. Puede ser que se abran para la terapia otras insospechadasposibilidades: por ahora no poseemos nada mejor que la tcnica psicoanaltica, raznpor la cual no se debera despreciarla a pesar de sus limitaciones.

A partir de 1950, con la aparicin de los primeros psicofrmacos, es cuando lapsicofarmacologa progresa de forma vertiginosa, aprovechando el avance de otras cienciasbiolgicas, ya que puede sintetizar frmacos de influencia cada vez mayor sobre el aparatopsquico.

La psiquiatra deja de ser una ciencia esttica al nutrirse del psicoanlisis (mayor comprensinde los conflictos intrapsquicos) y de la psicofarmacoterapia (aceptacin de la accinfarmacolgica dentro del proceso psicoteraputico)

Hoy se conoce que la sinapsis est gobernada por los neurotransmisores, que permiten a lasclulas nerviosas entrar en contacto unas con otras, conservar su individualidad y dejar eseespacio intersinptico como sistema de comunicacin y de transmisin de la informacin.

En la actualidad existen mtodos para investigar la estructura nerviosa central (resonanciamagntica nuclear, tomografa por emisin de positrones), la neuroqumica cerebral (dosaje deneurotransmisores) y la bioelectricidad (mapeo cerebral computarizado).

Se conoce que la esquizofrenia y la enfermedad manaco-depresiva pueden ser exacerbadaso atenuadas por sustancias qumicas endgenas (dimetiltriptamina, sustanciassimilbenzodiazepnicas, metoxifenfiglicol) o exgenas (sustancias adictivas, medicamentos).

Tambin existen pruebas de la existencia de ciertas relaciones genticas en la esquizofrenia,en la enfermedad manaco-depresiva y en los enfermos suicidas, socipatas y alcohlicos.

Kraepelin dividi las psicosis funcionales (las que para aquella poca no tenan alteracionesestructurales) en manaco-depresivas y esquizofrenias. Las primeras, con un trastorno delnimo o humor con recuperacin completa luego del episodio agudo, y las segundas, en lasque luego de la remisin de los sntomas apareca un deterioro emocional-social con prdidade inters e iniciativa.

Hoy se puede demostrar que las esquizofrenias con sntomas "negativos" (abulia, indiferenciaafectivo-social, etc.) corresponden a un tipo -el llamado por Crow esquizofrenia de tipo II uorgnica-, con alteraciones estructurales en la resonancia magntica nuclear y en la tomografapositrnica.

Estos adelantos permiten integrar la psiquiatra descriptiva fenomnica y la psiquiatra

dinmica o psicoanaltica. La primera permiti unificar sntomas y establecer acuerdos en laterminologa de las enfermedades mentales, dando lugar a clasificaciones sintomticas quebeneficiaron el uso racional de los psicofrmacos.

En cambio, la psiquiatra con apuntalamiento psicoanaltico nos advierte acerca del peligro delas generalizaciones clasificatorias apresuradas y nos invita a considerar a cada ser humanocomo nico e irrepetible. Es necesario tener en cuenta ambas vertientes y reconsiderar lasdificultades que puede ocasionar el enrolarse exageradamente en una u otra postura.

La psiquiatra psicoanaltica reconoce la existencia de un sistema inconsciente y trabaja conlos conflictos entre las diferentes instancias.

El psicofrmaco puede aqu considerarse como un objeto que suele actuar cuando la palabra(orden de la cualidad y de las representaciones) desaparece como consecuencia de la invasincuantitativa del aparato. La psicosis comporta un ataque de esta naturaleza, cantidad que nopudo ser cualificada oportunamente.

Si tomamos la experiencia de satisfaccin (modelo de constitucin del aparato psquico, en Lainterpretacin de los sueos) como modelo de transformacin de cantidad en cualidad, sepuede ver que en la medida en que este cambio no es posible, el aparato se conformafallidamente.

Por lo tanto, siempre estara al acecho un ataque masivo cuantitativo que el psictico tratarde cualificar a travs de sus mecanismos restitutivos. Esta invasin de excitacin generapatologa en la medida en que desarticula y desorganiza la lbil configuracin yoica. Es ahdonde el trauma (enorme incremento de energa) sigue teniendo vigencia.

En la neurosis, la idea de conflicto nos remite a la presencia cualitativa. La represin primariaha constituido un aparato psquico. Las representaciones reprimidas buscarn un caminosustitutivo y se generarn formaciones de compromiso (sntomas, sueos).

Si el yo se separa de uno de sus principales rganos constitutivos, como es el juicio derealidad, y toma partido por el ello, se desencadenar la psicosis. Si lo hace por el mundoexterior, la neurosis, y si se sobreadapta dar lugar a las enfermedades psicosomticas.

La desestructuracin-desintegracin, debido a esa gran invasin de energa al aparatopsquico, puede ser parcial (neurosis) o total (psicosis).

En el primer caso, un intenso acceso de ansiedad o una crisis de pnico muestran la cadamomentnea del nivel representacional; en el segundo, un brote esquizofrnico indica laprdida total de la lbil construccin restitutiva, que permita al paciente "vivir" hasta esemomento.

Al no ser posible contener desde el yo e integrar estas cargas para todo el self, es cuando seagota la palabra y se hace necesario recurrir a los psicofrmacos, ya sea para disminuir laexcitacin (en caso de psicofrmacos antipsicticos) o de aumentarla (en caso de depresiones

con psicofrmacos antidepresivos). En este ltimo caso, la no fusin pulsional y por lo tanto elpredominio de la pulsin de muerte provocan que la pura cantidad se aloje a nivel de unainstancia: el ideal del yo que tortura y somete al yo.

Tambin se deber tener en cuenta la utilidad de los psicofrmacos en las fases profilcticas.Conflictos muy dolorosos o regresivos del orden vital (separaciones, duelos, prdidas laborales,etc.) pueden dar lugar a respuestas cuantitativas (que en general la familia y el terapeutaconocen) y que es recomendable prevenir con la administracin profilctica de psicofrmacos,para no provocar situaciones de "brotes", recadas o accesos de mayor gravedad.

La compliance es la relacin mdico-paciente farmacoteraputica, en la que el paciente tomala medicacin segn la directiva mdica. sta puede ser con la clsica actitud paternalista de la"autoridad mdica" o a travs de la "alianza teraputica".

Es conveniente buscar la forma de evitar las actitudes mgicas referentes a losmedicamentos, ya que las drogas o hierbas, cuya accin farmacolgica no puede serdemostrada, cuentan, desde un comienzo, con una alianza paciente-terapeuta del "principiomgico de la curacin".

Se tratar, as, de establecer una slida base, con alianza cientfica, que permita evitar caeren relaciones transferenciales de idolatra o de hechicera si se tiene xito, o denigratorias, sise fracasa.

Hablamos al principio de un "desentendimiento" por parte del psicoterapeuta referido a noinvolucrarse con el tema de la medicacin psicofarmacolgica. Ms all de la asepsiapsicoteraputica es necesario evaluar las implicancias contratransferenciales de las invasionescuantitativas. En la medida en que estos aspectos se puedan tener en cuenta, los abordajespsicoteraputico y psicofarmacolgico podran aunarse para el logro del objetivo comn aambos,

Se puede definir la psicofarmacologa como la rama de la farmacologa que estudia losefectos de sustancias qumicas sobre el psiquismo normal o patolgico, sin restringirse alestudio de sustancias de efectos beneficiosos para los enfermos, sino incluyendo todasaquellas que lo modifican en sentido favorable o desfavorable.

El efecto obtenido podr variar no solamente por las caractersticas propias del psicofrmaco(factores especficos) sino adems por las diferentes expectativas que se depositan en elmedicamento (factores inespecficos) .

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-2. Factores inespecficos deltratamiento psicofarmacolgico1-2. Factores inespecficos del tratamientopsicofarmacolgico

Los psicofrmacos producen acciones sobre los receptoressinpticos, que no dependen de la farmacologa clsica, ya que, adiferencia de otros medicamentos, estn influidos por factoresemocionales, afectivos y comporta mentales que originan seales queactan sobre el mismo receptor.

Se denomina de este modo a todos aquellos efectos que no dependen de laspropiedades farmacolgicas de la sustancia psicotrpica y pueden modificar la respuestateraputica. Estos efectos variables darn una resultante que, juntamente con los factoresespecficos, producir determinados efectos sobre la sintomatologa de forma positiva, negativao indistinta. Entre estos factores se cuentan las expectativas acerca del efecto delpsicofrmaco administrado. Las expectativas ante la medicacin provienen tanto del paciente como del mdico queadministra el psicofrmaco, el psicoterapeuta que lo indic, los familiares y el mbitosociocultural en el cual se desenvuelve el enfermo.

El paciente espera de la medicacin que recibe la reduccin o supresin de los sntomas, queson para l la causa de su sufrimiento psquico. Ser posible obtener buena respuesta a lapsicofarmacoterapia si el enfermo tiene conciencia de lo que le ocurre, desea ser tratado,reacciona positivamente al tratamiento psquico efectuado y tiene una buena opinin de losprofesionales intervinientes. Por el contrario, la respuesta al tratamiento ser dudosa o mala siconsidera que sus trastornos estn ms relacionados con la esfera somtica que con lapsquica, si sus expectativas frente a la medicacin administrada son desmedidas o ha tenidouna mala experiencia con tratamientos anteriores.

El mdico que tiene a su cargo la administracin del psicofrmaco, por su parte, esperacontrolar los sntomas que considera patolgicos (target symptoms).

En este punto, las posibilidades de obtener xito sern mayores cuando el profesional asumauna actitud comprensiva y sensible. Los lmites de permisividad o prohibicin deben ser claros,para que no generen conflictos con el enfermo y su familia. Esto ltimo se torna imprescindiblecon enfermos psicticos, en cuyo caso la medicacin deber ser administrada por un familiar.

Por el contrario, la respuesta ser dudosa o mala si el mdico es poco sensible, carece de lanecesaria autoridad, cree ms en el tratamiento psicolgico o tiene un mal pronstico delpaciente.

Por otra parte, los efectos psicofarmacolgicos pueden ser negativos si el enfermo no estcontrolado psicolgicamente y no existe un lugar donde su "palabra" pueda ser tratada.

La necesidad de un mdico responsable del control psicofarmacolgico se fue imponiendodebido al avance cientfico y tcnico.

La ventaja del terapeuta como mdico administrador reside en que detecta con mayorprecocidad los pequeos cambios al observar y escuchar de modo ms frecuente al paciente,lo que le permite efectuar cambios de dosificacin y medicamentos de forma rpida.

La desventaja para el paciente es que deja de tener un lugar mdico convencional paraautoevaluarse, y para el psicoterapeuta, es que deber aceptar el estudio de una nuevadisciplina que cambia continuamente y que requiere una permanente actualizacin.

La ventaja del tratamiento al existir un mdico administrador es que el paciente no podrutilizar los sntomas psicopatolgicos como mecanismos de defensa, ya que la evaluacin de lamejora se basar en la mejora (o no) de los sntomas despus del tratamientopsicofarmacolgico y en la aparicin de efectos adversos. La desventaja es que aumenta ladistancia transferencial.

Las expectativas familiares, especialmente en el caso de pacientes psicticos o con dficitmental, son quiz las ms difciles de satisfacer. Ms que de expectativas, la mayora de lasveces se trata de exigencias, no solamente respecto de la medicacin sino tambin hacia losprofesionales tratantes. Es necesario aclarar y definir los lmites de la actuacin quecorresponde a cada uno de los profesionales intervinientes, como tambin de la quecorresponde a los familiares que se hagan cargo de comprar, guardar y administrar lospsicofrmacos recetados.

Las expectativas socioculturales varan en nuestro medio desde las de quienes confan enque se lograr la resocializacin de los enfermos mediante psicofrmacos, hasta las dequienes argumentan que el "chaleco psicofarmacolgico" no difiere sustancialmente de loschalecos de fuerza usados en pocas pasadas en los hospicios.

Por otra parte, la presin que en una sociedad difcil y compleja se ejerce sobre el individuo,de quien se espera que manifieste un equilibrio psquico "adulto y responsable", resultamuchas veces un factor de desequilibrio que desemboca en sntomas neurticos,psicosomticos y aun psicticos.

De esta forma, la automedicacin o la exigencia de medicacin psicofarmacolgica al mdicode cabecera se constituyen en psicoterapias de urgencia.

El incremento del consumo de psicofrmacos se debe a la aspiracin de encontrar la "pastillasalvadora", que pueda yugular rpidamente las angustias y depresiones sin entrar a analizar deforma profunda los diferentes conflictos psicopatolgicos de la estructura individual y,finalmente, de la sociedad.

Muchas veces, el papel salvador que se asigna al medicamento se origina en una expectativafamiliar que se transmite sucesivamente al enfermo, al psicoterapeuta, al mdico y, finalmente,a quien administra la medicacin.

La falacia de este "poder mgico de curacin", idealizado por la familia, se pone de manifiestofcilmente cuando se intenta utilizar el psicofrmaco como nico elemento para eliminarsntomas molestos o que desagradan en el ambiente socio-familiar del enfermo. De esta formase pretende dar a la psicofarmacologa un peso mayor que a los dems tratamientos dinmicosde la psiquiatra actual (psicoterapia individual, familiar, grupal, laborterapia, musicoterapia,expresin corporal, etc.).

De no tenerse en cuenta estos elementos, se cierra un crculo vicioso por dems nocivo queresulta imposible contrarrestar.

Las diversas sensaciones que afluyen y desorganizan al enfermo psictico y que lo vanalejando de la realidad hacen imprescindible la inclusin del psicofrmaco para tratar dedisminuir esta invasin desorganizante y volver a la situacin anterior (medicamentosantipsicticos). Este proceso se produce tambin en las neurosis, claro est que no con lamisma magnitud. La ayuda que brinda el psicofrmaco corre peligro de desaparecer cuando sepretende asignarle la responsabilidad de un cambio de calidad, cambio que est, casi en formaexclusiva, reservado a la psicoterapia.

Un factor inespecfico importante es el prospecto de envase que acompaa al medicamento.Al igual que sus colegas de otras ramas de la medicina, los mdicos que atienden a esta clasede pacientes no suelen aclararles el contenido del prospecto. Una razn es el "sentimiento deomnipotencia mdica", la creencia de que lo dicho por el profesional ser aceptado y seguidosin reparos por el enfermo. Tambin sucede que el mdico rara vez tiene entre sus manos elenvase original del medicamento que el paciente adquiere en la farmacia. Desconoce as color,forma, tamao y tipo del envase que contiene el medicamento por l recetado. Generalmenteignora lo que la empresa farmacutica ha impreso en el prospecto de envase, en cumplimientode las normas dictadas por el Ministerio de Salud Pblica. As, el enfermo se encuentra, por unlado, con una receta que indica en qu momentos del da deber tomar su medicamento, quesegn lo que le dijo el mdico aliviar sus sntomas y, por el otro, con un prospecto que noindica para qu sirve ese medicamento pero s cules son sus contraindicaciones y los efectosadversos que puede llegar a producir.

0 sea que esta informacin, que debera ser complementaria, se transforma en antagnicapara el paciente, quien la interpretar de acuerdo con su personalidad.

Los efectos colaterales o adversos se presentan slo en un determinado porcentaje de casos,pero el paciente no lo ve as. Su expectativa es entonces que stos aparecerninevitablemente cuando comience a tomar el psicofrmaco recetado.

El mdico puede obviar este inconveniente aclarando al paciente que conoce delpsicofrmaco no slo sus posibles beneficios sino tambin los trastornos que puede provocar.Dar seguridad al paciente si le indica que de presentarse algn efecto no deseado no hesite

en comunicrselo, ya que, por ejemplo, la sequedad de boca molesta, provocada por laadministracin de antidepresivos, puede fcilmente superarse masticando chicles paraaumentar la secrecin salival, o si este sntoma es tolerable, esperando un par de das hastaque desaparezca, al adaptarse a la nueva situacin los mecanismos compensatorios delorganismo.

Muchas veces la medicacin psicofarmacolgica es prescrita por el mdico general que asisteal paciente por patologas de origen "somtico". Por lo comn esto ocurre cuando la historiaclnica revela sntomas fundamentalmente ansiosos y/o depresivos. Ya est lejana la discusinentre quienes consideraban incompatible la medicacin, que provoca alivio sintomtico, con eltratamiento psicoanaltico, que al identificar las causas profundas de la enfermedad producealivio curativo. En los ltimos aos se han llegado a comprender mejor las interacciones entrepsicoterapia y psicofarmacologa. Planteados los mtodos psicoteraputicos como un dilogoverbal entre paciente y terapeuta, cuyo objetivo es obtener una modificacin con alivio de unsufrimiento psquico, es conveniente que quien administra la medicacin est fuera de esembito "verbal". De esa manera se consigue un efecto positivo de la medicacin sobre lapsicoterapia al tener el paciente otro lugar con un encuadre de consulta mdica habitual, dondepuede hablar de sntomas psquicos o somticos como ansiedad, insomnio, prdida dememoria, constipacin, cte., sin sentirse molesto ("perseguido") por la interpretacinpsicopatolgica de esos sntomas.

La prescripcin de un psicofrmaco no se aparta de la norma general mdica de recetarmedicamentos como corolario de un examen clnico y un diagnstico presuntivo. No es deinters puntualizar en este libro la metodologa de la entrevista psiquitrica. Pero se deben,dado lo especfico de este tipo de consultas, sealar algunos antecedentes y motivos actualesde enfermedad. Por lo general, el paciente manifiesta en la consulta que "le recomendarontomar algo para los nervios" (indicacin hecha por otro profesional, por la familia, por losamigos, cte.). Se podran distinguir cinco grandes reas:

a) el cuerpo,b) la afectividad,c) el pensamiento,d) la memoria, ye) los hbitos orales infantiles.

Cada una de estas reas deber ser investigada cuidadosamente, en relacin con el presentey el pasado; aun cuando ello requiera ms de una entrevista, el tiempo as empleado redundaren beneficio de un plan de tratamiento efectivo.

En los trastornos en el rea del cuerpo (dolores, taquicardia, etc.) se deber prestar especialatencin a ansiedades y depresiones y a sus factores desencadenantes.

En el trastorno afectivo melanclico se deber interrogar a fondo al paciente, ya que la historiade sus antecedentes nos mostrar si hubo algn episodio o episodios con intentos de suicidio o

fantasa, ideas suicidas o equivalentes (accidentes, descuidos, cte.); duelos que han sidoreprimidos y han quedado enquistados y se reactivan ante situaciones similares (depresinneurtica), etctera.

Las alteraciones del pensamiento orientarn hacia una ruptura con la realidad y el mundoexterior y a diferentes tipos de ideacin patolgica que pueden determinar un diagnstico decondicin fronteriza, ncleos psicticos graves o psicosis.

Las alteraciones de la memoria por s solas, o juntamente con otros sntomas, requieren quese investigue una posible "organicidad" (arteriosclerosis, epilepsia, demencia, etc.).

Los hbitos orales infantiles (cafeinismo, tabaquismo, etc.) sealan, en una primeraapreciacin, la necesidad oral como sustituto de carencias afectivas muy primarias.

En el perodo agudo el objetivo es:

a) disminuir el nivel de excitacin, cuando ste impide al paciente pensar y reflexionar sobreestos conflictos (antipsicticos y tranquilizantes);

b) aumentar el nivel de excitacin para reactivar sus posibilidades de control sobre suestado inhibido o depresivo (antidepresivos).En la fase crnica o profilctica el objetivo es:

c) tratar de impedir respuestas cuantitativas que el psicoterapeuta, por su conocimiento delenfermo, puede anticipar y desea prevenir. 0, por el contrario, en el caso de conflictos muydolorosos y regresivos que puedan dar lugar a respuestas difciles de prever (antipsicticos,tranquilizantes, antidepresivos y/o psicoestimulantes);

d) impedir una invasin desorganizante, que provoque la prdida del juicio de realidad(psicosis) (antipsicticos).

Aun en enfermos crnicos, deteriorados y confusos, que han sido tratados con lospsicofrmacos ms eficaces, no deben obviarse los pasos descritos. De no poderse dialogarcon el enfermo, la reunin familiar con la mayor cantidad de integrantes que tuvieron o tienenvinculacin con el enfermo aporta datos muchas veces sorprendentes. As, por ejemplo, en elcaso de un geronte confuso y que no controlaba los esfnteres, se comprob que ello ocurraporque el personal de servicio de la casa, cumpliendo una indicacin dada por un mdico aosantes, le administraba un neurolptico que en esas dosis actuaba como hipntico. En estoscasos basta con hacer un plan coherente y global de tratamiento junto con el psicoterapeuta yel mdico general para conseguir una resocializacin adecuada. Aun en esquizofreniascrnicas residuales, las medidas complementarias de recreacin, j unto con un tratamiento conneurolpticos, pueden tener efectos teraputicos insospechados.

Antes de instrumentar la medicacin es, pues, imprescindible realizar una correcta historiaclnica psicofarmacolgica que abarque:

- Motivo de consulta y derivacin.- Medicacin actual.- Motivo de prescripciones anteriores.- Afecciones somticas.- Hbitos orales y necesidad de psicoestimulacin (caf, colas, tabaco, alcohol).- Sociabilidad y comentarios acerca de la medicacin que suele tomar.- Motivo, esquema y seguimiento de la prescripcin actual.

Es importante recabar datos de medicaciones anteriores. As, por ejemplo, en un pacientedepresivo actual, el haber usado anfetaminas o cocana en pocas estudiantiles parapsicoestimularse orientar la teraputica al uso de antidepresivos desinhibidores. Lasensibilidad extrapiramidal a frmacos neurolpticos indicar el uso de antiparkinsonianosprofilcticos.

El seguimiento del enfermo debe hacerse con una determinada frecuencia, ya sea de formapersonal o telefnica; en casos graves o difciles de evaluar, se debern recabar los datosevolutivos de la medicacin al familiar o garante de la administracin medicamentosa. Lavaloracin semiolgica adecuada del paciente debe diferenciarse de "equivalentestransferenciales" (fenmeno placebo: respuesta positiva o negativa antes que la respuestafarmacocintica esperada tenga lugar) y de "equivalentes contratransferenciales" (1os cambiosnegativos o positivos que hace el paciente son intolerables para el equipo psicoteraputico" o"los impulsos del paciente son peligrosos si no estn controlados por los psicofrmacos").

Finalmente, la mejora no indica un alta absoluta ya que la medicacin, al no ser curativa,origina, tanto en el paciente como en el terapeuta, fantasas de recidivas o recadas en laenfermedad.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-3. Factores especficos deltratamiento psicofarmacolgico: Conceptos de farmacologa y de neurobiologamolecular1-3. Factores especficos del tratamientopsicofarmacolgico: Conceptos de farmacologa yde neurobiologa molecular

Los psicofrmacos actan por mecanismos farmacolgicos ymoleculares de corto y largo plazo, a travs de la modificacin de

neurotransmisores y de mensajeros citoplasmticos y nuclearescelulares, respectivamente.

Los factores especficos ms importantes en la administracin de psicofrmacos son los quecorresponden a la farmacodinamia, la farmacocintica y la biodisponibilidad, desde el punto devista de la farmacologa clsica y aquellos nuevos conceptos desarrollados desde la biologamolecular como son el citoesqueleto, la transduccin neuroqumica, las biomembranas, latranscripcin gentica y la neuroplasticidad.

La accin de los psicofrmacos sobre los neurotransmisores ha dejado de ser la nicaresponsable de los cambios, que a nivel cerebral, originarn los cambios conductalesesperados. Se puede afirmar en la actualidad, que las acciones lentas y a largo plazo, sernlas mediadoras de dichos cambios, ya que una vez suspendida la medicacin, los mismospodrn conservarse, si quedan almacenados en la "memoria neuronal". En realidad loscambios producidos en los cuartos mensajeros (ADN-ANRm intranucleares) sern losencargados de los cambios genticos.

La informacin transmitida a travs de los cambios en la postsinapsis, como son la activacinintracelular de la regulacin gentica neuronal, mediada por la transcripcin a travs delADN-ARN, sern los que provocarn los cambios deseados. Es decir que los psicofrmacos,sea por su accin sobre los neurotransmisores o sobre las protenas, sern los que inducirnlos cambios en la neuroplasticidad neuronal (habilidad de la neurona para aprender yadaptarse).

La farmacodinamia es el estudio fisiolgico y bioqumico de los efectos que produce elfrmaco en los sitios donde acta.

La farmacocintica es el estudio de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo yexcrecin del frmaco. La concentracin del psicofrmaco a nivel del receptor y su uninreversible o irreversible con ste determinarn la accin de la droga. Es decir, se trata deestablecer la relacin existente entre las dosis y el tiempo durante el cual se ejerce la accindel frmaco.

La biodisponibilidad es la cantidad de droga que puede ser absorbida y llega a la circulacingeneral. Ms que la absorcin genrica, lo que tiene importancia es la fraccin absorbidadurante los intervalos que separan la administracin de las dosis. Para un esquema fijo dedosificacin, la acumulacin ir en aumento si estos intervalos son cortos.

La mayora de los psicofrmacos se absorben pasivamente por difusin. Para difundirse atravs de las membranas celulares, los psicofrmacos, que a excepcin del litio sonmacromoleculares, deben ser liposolubles. La liposolubilidad depende del pH del psicofrmacoy del medio. As, por ejemplo, los barbitricos se absorben en el medio cido del estmago, ylos antidepresivos, en el medio alcalino del duodeno.

Procesos gstricos (gastritis), duodenales (lcera duodenal) o que interfieran con el pH y lascaractersticas morfolgicas de las mucosas impedirn la normal absorcin del psicofrmaco.En los gerontes la disminucin de la circulacin intestinal y los procesos celulares involutivosprovocan una menor absorcin pero tambin una menor metabolizacin, dando origen afenmenos txicos si no se reduce la dosis.

Tambin existen psicofrmacos como el clordiazepxido o el diazepam. que se absorbenmejor por va gastrointestinal que por va intramuscular.

Estados Unidos, 500 mg en Suiza y 300 mg en Inglaterra; en nuestro pas, si bien no hay datosestadsticos, es an mucho ms baja. Si este fenmeno se debe o no a factores culturales,est an por dilucidarse. Sin embargo, aparece de forma clara que en aquellos estudios quebrindan a los enfermos psicticos una contencin psicoteraputica global, el psicofrmacopuede ser dosificado de manera notoriamente menor. El beneficio que se logra con este criterioes indiscutible, ya que permite reducir la toxicidad y los efectos secundarios indeseables.

La mayora de los psicofrmacos siguen una cintica de primer orden, lo que significa que lacantidad que se elimina es proporcional a la cantidad de droga que circula en el plasma. Estopermite calcular la vida media (tiempo requerido para que la concentracin de una drogadisminuya a la mitad). El estado estacionario, es el equilibrio entre la cantidad de drogaingerida y la eliminada, y la concentracin plasmtica se mantiene constante, El estadoestacionario suele alcanzarse luego de seis vidas medias, y a la inversa, cuando se interrumpeun frmaco, se necesitan seis vidas medias para su completa eliminacin.

Las interacciones farmaroquinticas se refieren a la habilidad de una droga en afectar laabsorcin, la distribucin, el metabolismo y la eliminacin de otra.

Existen ms de 200 tipos de citocromos P450 que se localizan en el retculo endoplsmico delhgado, en intestino delgado y duodeno, permitiendo la eliminacin de los psicofrmacos. Los citocromos P450 se clasifican en familias y en subfamilias, que se denominan con la siglaCYP o P450. En primer lugar se coloca un nmero que representa una familia de aminocidoscon una secuencia similar al 36 %, en segundo lugar de una letra de la subfamilia, querepresenta una secuencia de aminocidos similar el 70 % y por ltimo un nmero queindividualiza al gen. As existen la P450 o CYP IA2; la 2C9/10/19; la 2D6, la 3A3/ 4, etc.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-4. Mecanismo de accin de lospsicofrmacos1-4. Mecanismo de accin de los psicofrmacos

Los psicofrmacos actan a travs de los neurotransmisores en lasinapsis, provocan la hiperpolarizacin o despolarizacin celular(inhibicin o excitacin neuronal).

En el cerebro la transmisin de la informacin se hace a travs de la conduccin delimpulso nervioso (excitatorio o inhibitorio) por medio de cadenas de neuronas ntimamenterelacionadas unas con otras, La "informacin"o impulso es "captada" por numerosasprolongaciones del cuerpo celular de la neurona llamadas dendritas, que de esta formaaumentan notoriamente la superficie receptiva. La neurona emite o "dispara" el impulsonervioso a travs de una prolongacin generalmente nica llamada axn, que termina en unapequea expansin en forma de bulbo, denominada botn terminal.

Los frmacos deben actuar sobre los elementos citoplasmticos y nucleares de las clulaselegidas ("clulas target o blanco"), para, a travs de sistemas enzimticos (o "mensajeros")intracelulares, puedan llegar al ncleo y modificar la actividad gnica. Esta forma en que unestmulo externo induce una respuesta de las neuronas "blanco" se la llama transduccincelular.

Se calcula que existen cien billones de clulas nerviosas. Cada clula se contacta a travs dems de 5000 sinapsis, recibiendo cada neurona informacin aproximadamente de otras 1000neuronas. De acuerdo a este clculo, existiran 100 trillones de sinapsis cerebrales.

Los neurotransmisores estn alojados dentro de vesculas para impedir que sus molculasms elementales sean degradadas por las enzimas existentes en el botn terminal del axn. Lavescula sinptica con sus neurotransmisores qumicos debe unirse a la membranapresinptica para poder liberar dichas sustancias en el espacio intersinptico. Se calcula queen un botn terminal axnico existen varios miles de vesculas, en cada una de las cuales sealmacenan alrededor de cien mil molculas de neurotransmisores. Del espacio intersinptico elneurotransmisor pasa a la membrana postsinptica, unindose a determinados sitios proteicosespecficos llamados receptores.

El lugar donde un axn de una neurona se pone en contacto con otra clula o con dendritasde otras neuronas se denomina sinapsis. En este espacio intersinptico la transmisin delimpulso se hace por medio de transmisores qumicos, ya que ambas neuronas no se fusionan.

La neurona tiene un potencial de reposo de alrededor de -70 mV, la transmisin qumica (oelctrica a veces) genera potencial sinptico inhibitorio (se hiperpolariza y se torna menosexcitable) o uno inhibitorio (se depolariza y se hace ms excitable).

Estas clulas y sus sinapsis son sumamente sensibles a la falta de glucosa y de oxgeno, ascomo a cualquier sustancia txica. Por esta razn el cerebro se halla separado de la circulacinsangunea general por la denominada "barrera hematoenceflica". Esta barrera consiste en untejido compuesto por clulas (de la glia), fibras y una sustancia intercelular. Estas clulas

neurales o astrocitos poseen expansiones terminales ("pies perivasculares o chupadores")adheridos a la pared externa de los vasos sanguneos cerebrales por un lado, y por el otroenvuelven en forma de telaraa a las neuronas propiamente dichas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-5. Citoesqueleto, membranaplasmtica1-5. Citoesqueleto, membrana plasmtica

Los neurotransmisores deben ligarse al receptor para poder atravesarla membrana citoplasmtica bilipdica, para ejercer su accinintracelular.

La mayora de las actividades metablicas celulares se realizan en la matriz citoplasmtica ocitosol. Esta matriz est compuesta de protenas, tubulina y actina, cuyas funcin es darleforma y motilidad a la neurona.

Cada neurona tendr un "microambiente fabricado" (citoesqueleto), especialmente para recibirun determinado neurotransmisor. As existe, por ejemplo, un ARN mensajero nuclear, que setransfiere directamente a las dendritas postsinpticas, para efectuar la traduccin (sntesis) deuna protena citoesqueltica (AMP 2, microtubule associated protein) en la dendrita neuronal.

Aparte de esta matriz citoplasmtica, existen en la neurona un sistema de endomembranas,que est compuesto por:

- el aparato de Golgi: rgano de procesamiento de productos del retculo endoplsmico,- los endosomas: encargados de recibir o expulsar los materiales extra o endocelulares,- los lisosomas: que contienen enzimas hidrolticas,- el retculo endoplsmico: donde estn los ribosomas y- la envoltura nuclear: que posee un pasaje porsico entre el ncleo y el citoplasma, dondeexiste una pared interna en contacto con los cromosomas y otra externa en contacto conlos ribosomas),

La membrana plasmtica est compuesta por fosfolpidos, colesterol y glucolpidos, de talmanera que las capas hidroflicas se dirigen hacia la parte acuosa (medio extracelular) y lashidrofbicas, se ponen perpendicularmente a la solucin acuosa.

Los lpidos se disponen en forma de una doble capa, mientras que las protenas lo hacen enuna capa fluida hacia ambas superficies. La superficie de la membrana es asimtrica,sobresaliendo protenas y oligosacridos hacia afuera o hacia adentro de la clula. De estaforma la membrana acta como barrera al pasaje de sustancias extraas y permite mantener lahomeostasis intracelular.

Los glicerfosfolpidos son un tipo especial de fosfolpidos, formados a partir del fosfato y delglicerol. Los ms conocidos son:

- fosfatidilcolina decitina),- fosfatidiletanolarnida,- fosfatidilserina, y- fosfatidilinositol

Para que los psicofrmacos ejerzan su accin deben atravesar esta capa bilipdica de formaactiva (con consumo de energa), ya sea actuando sobre los neurotransmisores, o de maneradirecta sobre los receptores, para conseguir la migracin informativa transmembrnica y llegaral citosol (intraplasmtico).

De estos grupos de fosfoglicridos y de carbohidratos dependen las caractersticas hidroflicaso hidrofbicas de las diferentes caras o regiones de la biomembrana. Segn el estado y lascondiciones biolgicas de estos componentes de membrana ser posible o no el pasaje de lassustancias, pudindose conseguir o no los efectos psicofarmacolgicos deseados.

Las alteraciones en la viscosidad y en la fluidez de membrana afectan directamente el procesode acoplamiento del ligando endgeno: por ms que la molcula del psicofrmaco sea laadecuada no se obtendr el efecto teraputico, porque para que el psicofrmaco ejerza suaccin debe fijarse y acoplarse, de manera muy cuidadosa y prolija, sobre la superficie de lamembrana.

Las dobles uniones de los cidos grasos no saturados permiten que la membrana sea msflexible, en cambio el colesterol y las protenas transmembranosas tienden a aumentar larigidez, lo mismo que la disminucin de la temperatura ambiente.

Cuando por malnutricin, envejecimiento o enfermedad orgnica, la membrana no seencuentre en buenas condiciones, no se obtendr el efecto farmacolgico deseado, porque noser suficiente la "adherencia", ni el proceso defosforilacin.

El proceso defosfrilacin es necesario para poder modular los efectos de losneurotransmisores que actan sobre las sinapsis de la "neuronas targets o blanco" a cortoplazo y es el mecanismo ms importante de la neuroplasticidad neuronal. El otro mecanismo detransformacin, a largo plazo, se logra mediante los cambios de le expresin gentica.

La fosfrilacin permite que la protena cambie su tamao y/o conformacin por alteracin desu carga debido a que los grupos fosfatos, que ceden el fsforo, estn cargados de maneranegativa. La protena puede entonces, por ejemplo:

1) cambiar la permeabilidad de un canal inico,2) cambiar su afinidad por otras protenas: la fosforilacin de la tiroxinahidroxilasaincrementa la afinidad por su cofactor produciendo una aceleracin en el ritmo deconversin de tirosina en dopa. La fosforilacin de ciertas nucleoprotenas impiden latranscripcin del ADN-ARN.

Los glucolpidos (ganglisidos y cerebrsidos) se constituyen a partir de la ceramida congalactosa o glucosa para los ganglisidos y con oligosacridos en el caso de los cerebrsidos.La ceramida, constituyente fundamental de la esfingomielina, se forma a partir de un alcohol(esfingosina) con un cido graso.

Precisamente, las investigaciones en la enfermedad de Alzheimer se desarrollanespecficamente en relacin a esta patologa degenerativa de los glucolpidos (mielina,glucsidos monosacridos, galactocerebrsidos, ganglisidos, etc.). Casi todos los nuevosdesarrollos psicofarmacolgicos en este campo se disean con el objetivo de proteger estoscomponentes de membrana (neuroprotectores, ver captulo Psicofarmacologa geritrica).

El ganglisido GM2 por accin de la hexosaminidasa A, se transforma en ganglisido GM3.Esta enzima est en bajas concentraciones en la enfermedad de Tay-Sachs, que cursa conuna acumulacin de GM2 en el sistema nervioso central, con graves consecuenciasneurocognitivas. Esta enfermedad junto con la de Gaucher (acumulacin lipdica en hgado,bazo y mdula sea) y la de Nieman Pick se las conoce como enfermedades lisosomales, yaque la alteracin el reside en la degradacin de estos componentes de la endomembrana (62).

La regulacin del glutamato y del cido canico [a travs del receptor Al (NMDA,N-Metil-D-Aspartato) y del A3 (cainato)] con el calcio, son factores que se estudian paraproteger los componentes de membrana. Un influx excesivo de estos compuestos perjudicasensiblemente a la membrana (ver ms adelante 1-14.)

El colesterol, que tambin forma parte de la biomembrana, ha concentrado en los ltimosaos un enorme inters. Parece ser que de l depende, en forma destacada la fluidez de lamembrana y la riqueza de los receptores. La distribucin de colesterol en la clula no eshomognea y diferentes sistemas celulares funcionan merced a la participacin del colesterol,como son por ejemplo la mielina, el plasma de membrana glial, el plasma de membrana, elaxn, el ncleo, la sinapsis, los lisosomas, el retculo endoplsmico, el aparato de Golgi, entreotros.

El colesterol participa de procesos celulares directamente asociados a la respuestapsicofarmacolgica. Dietas bajas o muy bajas en colesterol podran afectar la respuesta a lospsicofrmacos. Asimismo el descenso brusco de la tasa de colesterol podra afectar alcomportamiento humano, elevando las tasas de suicidio e incrementando los niveles deviolencia o muertes por accidentes (10).

Si bien el oxgeno y las sustancias qumicas de molcula muy pequea pueden difundirse

libremente a travs de la membrana celular de los vasos sanguneos, de las clulas de la glia yde las neuronas, sustancias algo ms complejas, como la glucosa o los psicofrmacos,necesitan de un transporte activo enzimtico o ser altamente liposolubles para poder atravesarlas membranas y llegar a la neurona donde ejercen su accin. Normalmente, la clula nerviosaposee un potencial elctrico negativo de 70 milivoltios respecto del exterior.

Ello es debido a que permite la entrada de iones de potasio y elimina activamente los iones desodio (bomba de sodio).

Esta "bomba" la constituyen protenas que cambian su estructura para permitir la entrada osalida de los iones. Este trabajo se realiza con un gasto de energa que queda almacenada enel cido adenosintrifosfrico (ATP). Cuando la clula "dispara" el impulso -como respuesta a lainformacin recibida del exterior a travs de sus dendritas- permite que el sodio entre en elaxn, cambiando su potencial elctrico de negativo a positivo (potencial de accin),propagndose as el impulso.

Cuando el impulso llega a la parte dilatada final del axn (botn terminal axnico) liberasustancias qumicas que estn almacenadas dentro de vesculas protectoras, y logra cumpliras el objetivo de transmitir la informacin a la clula nerviosa vecina. Dado que la amplitud delimpulso es la misma, a mayor cantidad de impulsos habr mayor liberacin de molculas de lassustancias, llamadas neurotransmisores.

La afinidad se puede medir por la concentracin del ligando que ocupa la mitad del total dereceptores disponibles (constante de disociacin, Kd). Los Ki moles (nmoles) es laconcentracin a la que la droga produce el 50 % de inhibicin (ver ms adelante en caps, 3 y 6la potencia clnica del psicofrmaco, en relacin a los efectos teraputicos/ adversos, productode este bloqueo).

Los psicofrmacos con mayor afinidad se unirn al receptor con menores concentraciones yviceversa, constituyendo ello la base del reconocimiento molecular.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-6. Receptores1-6. Receptores

El neurotransmisor (primer mensajero) se liga al receptor proteico yatraviesa la membrana citoplasmtica a travs de los canales inicos opor intermedio de las protenas G transmembranosas.

Los receptores son protenas hidrofbicas en contacto con los capa bilipdica de la membranacelular, que reconocen, fijan al neurotransmisor y tienen la funcin de informar a otrossistemas, a travs del pasaje de la informacin. Se encuentran a ambos lados de la sinapsis(pre y postsinpticos).

En sus extremidades se encuentran campos hidroflicos. La cara interna del receptor est encontacto con el complejo de primera membrana, donde se desarrollan procesos de fosforilacinque transducirn informacin desde la cara externa del receptor hacia la regin citoslica (partedel citoplasma donde se encuentran las endomembranas). La cara externa del receptorpresenta reas de glicocilacin. Esta cara externa se unir a ligandos endgenos o exgenos.

Los subtipos de receptores estn determinados por las subunidades de las protenas que losforman. Estas protenas pueden ser monomricas o polimricas.

El concepto de bimodalidad del receptor est determinado porque el mismo tiene funciones derecepcin del ligando exgeno o endgeno: sensibilidad, afinidad, velocidad, concentracin ydistribucin (Bmax, Kd, Vmax). De esta forma las drogas de diseo, se sintetizan de acuerdo ala estructura molecular del receptor.

Se han descubierto dos subtipos de protenas en la parte terminal del axn, sinapsina lA y IBasociadas a las vesculas sinpticas. Ambas son el sustrato para los segundos mensajeros deproteinoquinasas AMP cclico dependientes y para el complejo calcio-calmodulina,interviniendo, por su rapidez de fosforilacin, en la liberacin de la vescula sinptica.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-7. Receptores hetero-oligmeros oionotrpicos1-7. Receptores hetero-oligmeros o ionotrpicos

Las bombas de los receptores inicos (Ca, l, Na, ATPasa) permitenmantener un potencial negativo intracelular, con respecto al medioextracelular.

Son receptores que a travs del canal inico desplazan en forma autnoma y veloz lainformacin, sin depender de la protena G. Algunos receptores pueden estar heteroligadosfuncionalmente, es decir, pueden depender del canal inico por un lado y de la protena G porel otro.

Los receptores ionotrpicos estn formados por diferentes uniones proteicas, con unahomologa que vara entre el 70 y 80 %. El conjunto de subunidades funciona con un conceptode bimodalidad. Por un lado las subunidades representan sitios de accin y de fijacin para losligandos, y por otro lado, el conjunto coronal de subunidades formalizan anatmicamente laestructura anatomofuncional del canal inico.

Al ser polimrico, los ligandos que ejerzan accin sobre este receptor, no necesitarn lo quese conoce como tiempo de latencia, como lo necesita el receptor monomrico dependiente dela protena G. Un ejemplo de este tipo de receptores, es el receptor benzodiacepnico.

La membrana es impermeable a los iones, siendo necesario el consumo de energa paramantener el gradiente negativo intracelular. La entrada de iones cargados positivamente(cationes) hacen que la membrana disminuya su potencial negativo (receptor nicotnico deacetilcolina), es decir que al despolarizarse, permite aumentar la excitabilidad neuronal(neurotransmisores excitatorios).

Por el contrario los iones cargados negativamente (aniones) producen una hiperpolarizacin,el interior celular es ms negativo (receptores gaba-cloro) y disminuye su excitabilidad(neurotransmisores inhibitorios).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-8. Receptores monomricos ometabolotrpicos1-8. Receptores monomricos o metabolotrpicos

El receptor, activado por el neurotransmisor (primer mensajero),modifica la conformacin de la protena G y produce la formacin denumerosas molculas de AMP cclico, diacilglicerol, e inositoltrifosfato(segundos mensajeros), cuya consecuencia es una intensaamplificacin de la seal originada en el receptor.

Tambin conocidos como receptores de accin indirecta o acoplados a la protena G

(GTP-binding protein). Estos receptores estn localizados del lado citoslico de la membranacelular.

Para difundir a travs de las membranas bilipdicas, las molculas hidroflicas, debern unirsea un receptor tipo relacionado con la tipo protena G. Esta protena est compuesta de tressubunidades: la alfa que est ligada al GDP o GTP, a travs de la GTPasa y la beta y gamaque queda unida a la membrana.

Existen protenas G estimuladoras (Gs y Gq) e inhibidoras (Gi). El ligando exgeno al tomarcontacto con la subunidad alfa debilita su unin con el GDP y es reemplazado por la GTP.

La activacin de la protena G divide la subunidad beta-gama de la alfa que se desplaza por lamembrana plasmtica y puede activar a los 2dos. mensajeros AAW o G7Psegn active laadenito ciclasa o lafosfotipasa G respectivamente.

El segundo mensajero, nucletido AMP cclico se genera a partir del ATP, al combinarse conla ribosa y tiene por objetivo activar a la proteionoquinasa. A que provoca una estimulacincelular por fosforilaciones sucesivas. Es inhibido por la protena Gi.

El GTP es hidrolizada a GDP y fosfato por la GTP asa que al terminar de estimular permiteque la subunidad alfa vuelva a unirse con la beta-gama nuevamente.

La fosfolipasa C genera los segundos mensajeros diacilglicerol (DAG) y e inositol 1, 4,5trifosfato (IP3) a partir delfosfatidilinositol 4,5 difosfato (PIP2).

La liberacin de IP3 en el citoplasma de membrana provoca la liberacin de calcio del retculoendoplasmtico, que al actuar conjuntamente con la calmodulina, es capaz de combinarse condiferentes protenas, en tanto que el DAG activa las proteinoquinasas (M).

Los segundos mensajeros producen la estimulacin directa o indirecta de las PK, fosforilandolas protenas e induciendo cambios en el proceso excitatorio neuronal (22).

La protena G amplifica seales debido a que una sola molcula de protena G es capaz deactivar a numerosas molculas de adenilatociclasa y producir gran cantidad de AMP cclico.

De esta forma la protena G produce a travs del AMP cclico, diferentes efectos celulares ennumerosos rganos: el estmulo de la LH sobre el ovario aumenta la produccin de estrgeno yprogesterona; el estmulo de la adrenalina sobre el receptor alfa 2-adrenrgico activa laprotena Gi, inhibe la adenilatociclasa, hiperpolariza la membrana (cierra los canales de K),produce menos AMP cclico y termina con el efecto relajante del msculo liso intestinal ybronquial.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-9. Receptores citoplasmticos1-9. Receptores citoplasmticos

Los esteroides tienen receptores citoplasmticos y pasan directamenteal ncleo para su transcripcin en el ARN.

Existen molculas hidrofbicas (hormonas esteroideas -estrgenos, andrgenos, cortisol-,tiroideas) que pueden activar los receptores citoslicos de manera directa. Una vez ligado alreceptor pasa al ncleo donde al unirse a un gen especfico forma un ARN mensajero, queluego se traducir en la sntesis de una determinada protena.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-10. Receptores ensimticos1-10. Receptores ensimticos

El xido ntrico es un neurotransmisor gaseoso de alta velocidad, seune a la enzima guanilato ciclasa en el citoplasma y produce GMPcclico.

El xido ntrico es un neurotransmisor gaseoso de tipo paracrino (de corta distancia), producidopor las neuronas, los macrfagos y el endoterlio capilar. Se genera a partir de la arginina, deloxgeno y de la NADPH, a travs de la xido-ntrico-sintetasa (NOS). Difunde libremente en elcitoplasma celular y acta sobre la guanilato ciclasa que produce GMP cclico que se convierteen el segundo mensajero. Tambin acta sobre la dilatacin de los vasos sanguneospeneanos durante la ereccin al producir la relajacin del msculo liso velozmente.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-11. Signal path-way1-11. Signal path-way

Existen caminos moleculares, del citosol al ncleo, que puedenocasionar un cambio en la transcripcin gentica.

Bajo este nombre se conoce el camino de la neuromodulacin que rige desde el acople delligando exgeno o endgeno al sitio de recepcin y desde ste a la red informativa de carctercentrpeto que viaja desde el citosol al ncleo. En el caso del litio, el signal patway es citoslicaprenuclear: inhibe la relacin IP3-diacilglicerol; en el de la herona es intranuclear, ya que vaproduciendo modificaciones intracitoslicas, cuya repeticin producir a travs de mecanismosde recodificacin gentica, alteraciones del ADN que influirn en el anteproyecto o blue printcelular.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-12. Resumen1-12. Resumen

Los receptores presinpticos se denominan autorreceptores y regulan la liberacin delneurotransmisor. En la postsinapsis existen varios tipos de receptores para un mismotransmisor; por consiguiente, la respuesta depender sobre cul tipo de receptor acta unmismo neurotransmisor.

La transduccin es el proceso de unin del neurotransmisor (primer mensajero) con elreceptor Tiene como objetivo la transmisin de la informacin al AMPc, GMPc, Ca, DAG, IP3(segundos mensajeros) -que luego deben fosforilar a proteinoquinasas ms complejas(terceros mensajeros)-, para poder continuar con el mensaje, hasta almacenarlo en el ncleo(factores de transcripcin ARNm, cuartos mensajeros) y producir alguna seal, como respuestacelular

Esta transduccin se puede realizar:

a. Por canales inicos, que permitan la entrada y salida de diferentes iones (sodio, potasio,calcio, etc.).

b. Por sistemas enzimticos, que al activarse o inhibir a otras enzimas (unidadescatalticas), forman los segundos mensajeros que actan a travs de:

- la conversin de ATP en AMP cclico- la conversin de GTP en GMP cclico

Esta unidad cataltica estara entonces formada por el receptor, la unidad cataltica ATP -AMPc y una unidad reguladora de guanosina trifosfatoguanosina monofosfato (GTP-GMP).

La protena G podra ser estimuladora o inhibidora segn a qu tipo de receptores se acople.

El GMP cclico es sintetizado por la enzima guanilatociclasa. El calcio (segundo mensajero)est directamente asociado a la transmisin intracelular rpida y de corta duracin; su aumentointracitoplasmtico puede ser txico.

Todo ello es necesario para lograr atravesar la membrana citoplasmtica y llegar al ncleocelular Camino que es posible luego de pasar por el citosol o matriz citoplasmtica y/o por elsistema de endomembranas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-13. Mecanismos de accin de lospsicofrmacos segn su sitio de accin en la sinapsis1-13. Mecanismos de accin de los psicofrmacossegn su sitio de accin en la sinapsis

Los psicofrmacos actan a nivel de las vesculas presinpticas,inhiben o estimulan los receptores pre o post-sinpticos y/o bloqueany/o estimulan la recaptacin de neurotransmisores.

El sitio de accin de los psicofrmacos es la sinapsis. Cada uno de los diferentesneurotransmisores puede ser alterado por los psicofrmacos, consiguindose as inhibir oexcitar las neuronas de acuerdo con el frmaco utilizado. Se puede esquematizar la accin delos psicofrmacos como una interferencia que abarca desde la formacin hasta la degradacinde los neurotransmisores:

1) Inhibicin de la sntesis. Si se inhibe la enzima dopa-decarboxilasa, la dopa no setransformar en dopamina, impidindose as la sntesis de noradrenalina. De esta forma,acta el antihipertensivo alfa-metildopa que provoca una inhibicin de la sntesiscatecolamnica y una reduccin de los efectos presores perifricos. Se obtiene adems unefecto sedante.

2) Produccin de neurotransmisores falsos e inefectivos. Siguiendo el ejemplo anterior, laalfa-metildopa se convierte, por accin de la dopa-decarboxilasa, en alfa-metildopamina yalfa-metilnoradrenalina. Estas dos sustancias, al reemplazar de forma equimolecular a ladopamina y a la noradrenalina, y ocupar los lugares de los receptores postsinpticoscorrespondientes a estos dos neurotransmisores, impiden su accin.

3) Deplecin de los neurotransmisores intracelulares. Se pueden deplecionar los depsitosde noradrenalina existentes en las vesculas del botn axnico terminal, e impedir de estamanera la liberacin de catecolaminas. Un ejemplo de esta accin lo constituye lareserpina. Hasta hace algunos aos era usada para conseguir efectos antimanacos ysedativos en los procesos esquizofrnicos. Esta accin deplecionante era til por su efectoantihipertensivo (efecto reserpnico).

4) Inhibicin de la liberacin del neurotransmisor. El agente antihipertensivo guanetidinainterfiere en la liberacin de la noradrenalina en el espacio intersinptico.

5) Incremento de la liberacin del neurotransmisor La anfetamina y sus derivadosincrementan la liberacin de catecolaminas y otros agentes simpaticomimticos en elespacio intersinptico. De esta forma provocan acciones excitantes centrales.

6) Inhibicin de la monoaminooxidasa intracelular. En la actualidad se han descubierto dosdiferentes monoaminooxidasas (MAO). La MAO "A", que deamina la serotonina, ladopamina, la tiramina y la octopamina, y la MAO "B", que deamina la feniletilamina, latiramina y la dopamina. La MO "B" se encuentra predominantemente en el sistema nerviosocentral. Los inhibidores de la MAO "A" y la MAO "B" provocan una mayor disponibilidad desustancias cate colamnicas, para ser liberadas en el espacio intersinptico.

7) Inhibicin de la recaptacin. La recaptacin de catecolaminas y de otras sustanciasqumicas en el botn sinptico representa una va econmica para la neurona, quealmacena nuevamente el neurotransmisor no utilizado.Un gran nmero de psicofrmacos, principalmente los antidepresivos tricclicos, bloqueaneste mecanismo. Se consigue as una mayor disponibilidad de neurotransmisor a nivel de la

sinapsis, logrndose la produccin de un efecto excitatorio catecolamnico (efectococanico).

8) Estimulacin del receptor. No es una accin habitual. La apomorfina estimula losreceptores dopaminrgicos, provocando una accin vomitiva especfica, que encuentraaplicacin teraputica en las intoxicaciones agudas.

9) Bloqueo del receptor. Es el mecanismo habitual de los neurolpticos. Bloquean losreceptores dopamnicos postsinpticos, provocando una disminucin de los impulsosexcitatorios a nivel del sistema nervioso central.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores1-14. Neurotransmisores

Los neurotransmisores (ligandos) actan slo en las sinapsis: lasclulas inductoras que los secretan se hallan en contacto directo conlas clulas inducidas o blanco que los reciben. Se clasifican deacuerdo a su origen y tipo de accin.

En los ltimos aos se ha podido demostrar que los transmisores sinpticos puedendiferenciarse no solamente por sus acciones, sino tambin por las caractersticas de lasrespuestas que provocan (rpidas o lentas), por las distintas estructuras qumicas (simples ocomplejas), por el peso molecular (alto o bajo), por la preponderancia de las respuestasqumicas o elctricas, etc.

Las respuestas qumicas que actan sobre receptores qumicos especficos (tienenespecificidad) e inducen un determinado tipo de accin (tienen eficacia). La clula que secretael ligando (clula inductora) est en contacto con la que recibe el ligando (clula inducida oblanco). Cuando la secrecin del ligando se encuentra cerca de las clulas blanco se denominasecrecin paracrina, si es secretado y recibido por la misma clula se llama secrecinautocrina.

De acuerdo con estas diferentes particularidades se los ha denominado neurotransmisores(respuestas rpidas, la clula inducida est en ntimo contacto con la clula blanco),neuromoduladores (respuestas lentas), neuromediadores (respuestas de tipo postsinptico),neuropptidos (transmisores de alto peso molecular), neurohormonas (moduladores de la

secrecin de otras hormonas: la clula inducida est distante de la clula blanco). Sin embargo,muchas veces las acciones se superponen, por lo que los lmites de cada una de estascategoras resultan imprecisos.

Los neurotransmisores se caracterizan por estar presentes en el sistema nervioso central ypor tener mecanismos propios de sntesis, almacenamiento, degradacin, recaptacin einactivacin. Adems, deben poseer receptores especficos a los cuales puedan bloquear losfrmacos. Este tipo de neurotransmisores provoca respuestas qumicas y elctricas.

Las respuestas elctricas pueden ser excitatorias o inhibitorias. Las excitatorias producen unpotencial postsinptico excitatorio, que origina una despolarizacin neuronal con ingreso desodio y egreso de potasio intracelular hasta que se logra un nuevo equilibrio, merced a labomba de la Na-K-ATPasa, que finalmente limita la propagacin del impulso.

Si la respuesta es de tipo inhibitorio, se produce un potencial postsinptico inhibitorio queprovoca la entrada de cloruro a la neurona y ocasiona la hiperpolarizacin, hasta lograr unnuevo equilibrio.

La respuesta depender de la sumatoria de ambos procesos (excitatorios e inhibitorios), quela neurona recibe simultnea y constantemente. Muy pocos neurotransmisores satisfacen todosestos criterios. Se los clasifica en:

- Neurotransmisores verdaderos.

- Neurotransmisores putativos. Son los que no satisfacen todos los criterios quepermitiran considerarlos neurotransmisores verdaderos.

- Autorreceptores o receptores presinpticos. Se caracterizan por ser sensibles a lasconcentraciones del neurotransmisor en la biofase de la sinapsis, regulando as, por unmecanismo de feedback o retroalimentacin, la liberacin o el bloqueo del neurotransmisoren juego.

Los neuromediadores son transmisores qumicos que aumentan las respuestas postsinpticassin originar respuestas elctricas. Se los ha denominado segundos mensajeros (adenosina,adenosinmonofosfato cclico, guanosinamonofsfato cclico).

Los neuromoduladores son sustancias complejas cuya accin desencadena cambios lentos amediano y largo plazo. Ejercen influencia sobre los neurotransmisores. Se originan en sitiosneuronales o extraneuronales (prostaglandinas, factor de crecimiento neuronal).

Los inmunoneuropptidos son polipptidos que se originan en las neuronas del hipotlamo yreas vecinas. Los polipptidos se caracterizan por ser condensaciones de varios aminocidos,cuyas uniones se realizan entre los grupos amino y cido de sus extremos. Los dipptidos otripptidos se asemejan en sus propiedades a los aminocidos, en tanto que los polipptidospresentan mayor semejanza con las protenas. Arbitrariamente se llama polipptidos a los que

presentan un peso molecular inferior a 6000, y protenas, a los de peso molecular mayor.

A estos pptidos se los llama neurohormonas cuando producen liberacin de hormonas"trficas o trpicas", es decir, de hormonas que actan sobre las glndulas perifricas donde seelaboran hormonas especficas, las que a su vez, por un mecanismo de feedback, estimulan ofrenan la produccin de las trofinascorrespondientes.

Estas hormonas "trpicas" hipofisarias estn bajo la influencia de un factor neurohormonalliberador (releasing) y por otro inhibidor (inhibiting), cuyas acciones sumadas algebraicamente,con el agregado de componentes psicolgicos (mediados por neurotransmisores,neuromediadores, etc.) y por componentes hormonales propiamente dichos (mediados por lahormona perifrica especfica con su feedback positivo o negativo), originan una determinadarespuesta (ver cap. 2).

Los neurotransmisores ms importantes son:

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a lapsicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores /CatecolaminasCatecolaminas

Se denomina as a la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, porque las tres derivan delncleo catecol, cuyo origen son los aminocidos fenilalanina y tirosina.

Estas aminas son de fundamental importancia en las reacciones de alarma, adaptacin einhibicin. La alteracin de su sntesis o de su degradacin ha sido vinculada a los desrdenesafectivos y la enfermedad esquizofrnica. Se puede registrar actividad catecolamnica conaumento del flujo sanguneo en los msculos antes que stos muestren actividad elctrica. Lavasoconstriccin que las catecolaminas provocan sirve para enviar flujos sanguneos a reasms necesitadas. Estn distribuidas de forma amplia dentro y fuera del sistema nerviosocentral. En el sistema nervioso central la noradrenalina se concentra en el hipotlamo y lasestructuras subtalmicas.

La dopamina se halla de forma preponderante en los ncleos de la base.

A nivel perifrico, la noradrenalina se localiza principalmente en las fibras simpticasposganglionares. La adrenalina se halla en la mdula adrenal, en las clulas cromfilas queforman el conjunto celular APUD (amine precursor uptake and decarboxilation). La dopamina anivel perifrico se encuentra en el aparato sanguneo renal.

La conversin de L-dopa en dopamina por la enzima dopa-decarboxilasa es necesaria parapoder atravesar la barrera hematoenceflica y ejercer as su accin en el sistema nervioso

central. La dopamina, a nivel de los ganglios de la base, posee una accin contraria a la de laacetilcolina. La falta de dopamina provoca efectos nerviosos centrales caracterizados pormovimientos musculares involuntarios, depresin, confusin, alucinaciones, etctera.

Alrededor del 40 % de las catecolaminas se encuentra en forma libre dentro del citoplasmacelular. El 60 % restante se halla almacenado en forma de grnulos en las vesculas situadasen los botones axnicos terminales. De esta forma no son degradadas por lamonoaminooxidasa (MAO) intracelular.

El efecto alfa de las catecolaminas fue definido como vasoconstrictor y estimulante de lacontraccin del msculo liso, con excepcin del msculo gastrointestinal (receptor vascularalfa-1 postsinptico).

El efecto beta se caracteriza por la relajacin que provoca en el msculo liso y por el aumentode la contractilidad miocrdica.

Actualmente se diferencian adems un receptor beta-I, que sera el responsable de lasacciones cardacas y lipolticas, y un receptor beta-2, que favorecera la broncodilatacin y lavasodilatacin.

La clonidina y la guanafacina son agonistas alfa-2 (presinpticos); la yohimbina y el piperoxnson antagonistas.

Los agonistas de los receptores beta-1 son la noradrenalina, el prenanterol y la dobutamina;en cambio el metroprolol y el propranolol son antagonistas.

La adrenalina, el salbutamol y el clembutorol son agonistas de los receptores beta-2, cuyoantagonista es la butoxamina.

Los receptores beta han sido localizados tambin en la neuroglia. Se desarrollan de formaindependiente los receptores beta-I, que son presinpticos y activados por la noradrenalina, delos beta-2, que son activados por la adrenalina.

La clonidina es estimulante de los receptores alfa-2 presinpticos y disminuye la liberacin denoradrenalina por una regulacin descendente.

Los receptores beta-adrenrgicos estimulan la adenilciclasa a travs de la protena Gs,produciendo un aumento en la concentracin del AMPc y la fosforilacin de diversas protenas.

En cambio, los receptores alfa-adrenrgicos inhiben la adenilciclasa e interactan con laprotena Gi, por lo que reducen las concentraciones de AMPc.

La estimulacin de los receptores alfa aumenta las concentraciones de calcio por activacinde la fosfolipasa C, por medio de la protena G, y se generan dos segundos mensajeros: elinositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).

La estimulacin de las vas dopaminrgicas corticales estara relacionada con la aptitud, laagitacin y el aprendizaje. El bloqueo de estas vas producira inmotivacin, decremento de latensin y adinamia.

La hiperquinesia se desarrolla por estimulacin del rea nigroestriada, y su bloqueo producedisquinesia tarda, hipoquinesia y rigidez.

Los receptores presinpticos estn relacionados con la modulacin de la regulacin dedopamina a travs de un feedback negativo, y estaran localizados en la regin prefrontal y,con menor densidad, en las regiones corticales y mesolmbicas.

El receptor de dopamina 1 (DAI) est asociado y ligado al sistema adenilciclasa, se une a laapomorfina y es regulado por la guanosina trifosfato (GTP).

Al receptor dopamina 2 (DA2) se lo encuentra en la regin corticoestriada, no depende de laadenilciclasa, se liga a las butirofenonas y bloquea la liberacin de la prolactina (ver cap. 2).

Los neurolpticos bloquean ambos receptores, algunos de forma ms especfica que otros.As, por ejemplo, en concentraciones bajas la sulpirida o la pimozida actuaran ms sobre losreceptores postsinpticos que sobre los presinpticos.

En bajas concentraciones, la apomorfina y la bromocriptina estimulan los receptorespresinpticos, y producen un decremento dopaminrgico, aunque sean agonistasdopaminrgicos.

En la esquizofrenia de tipo 1 se ha encontrado una hipersensibilidad del receptor DA2, y en lade tipo II, una hiposensibilidad de los DA1 y DA2.

Las hiperdopaminergias estaran ligadas a esquizofrenias productivas y de mejor pronstico,mientras que las hipodopaminergias, a esquizofrenias con embotamiento afectivo y retardopsicomotor de peor pronstico.

Se pueden obtener resultados de acciones antipsicticas slo cuando se bloquea el 80-90 %de los receptores DA2, al igual que en la enfermedad de Parkinson, en la que se necesitanamplias destrucciones de la va nigroestriada para que aparezca sintomatologa clnica.

Los receptores DA2, DA3 y DA4 son presinpticos postsinpticos, y estn unidos de formanegativa a la protena Gi y a la inhibicin de la actividad de la adenilciclasa, en tanto que losreceptores DA1 y DA2 tienen alta y baja afinidad, respectivamente.

La accin antipsictica estara ms ligada a los receptores de DA2, de all la investigacin denuevas drogas con mayor potencia anti-DA2 especfica (amilsuprida, remoxiprida, pimozida).La ventaja de estos compuestos sera su relativa especificidad para bloquear receptores DA2del sistema lmbico, en lugar de los del cuerpo estriado.

Los autorreceptores de las neuronas dopaminrgicas que se encuentran en la parte

somatodendrtica regularan los potenciales de accin y la sntesis proteica, en tanto que los dela parte preterminal del axn controlaran el flujo de la dopamina en la sinapsis.

La apomorfina, en dosis bajas, estimula al autorreceptor (inhibe la sntesis de dopamina yprovoca la disminucin de la actividad motora de las ratas) y en dosis altas estimula al receptorde dopamina postsinptico. Se encuentran en la corteza prefrontal y el cngulo. Las regiones mesolmbica y mesocorticalcarecen de este tipo de neuronas reguladoras.

Los agonistas del autorreceptor DA, con alta afinidad por los receptores postsinpticos,producen pocos efectos extrapiramidales; provocan una disminucin de la actividaddopaminrgica en regiones mesolmbicas. La estimulacin de los receptores somatodendrticos tambin podra producir un decrementoen la liberacin de dopamina. Esto es una respuesta interesante para la investigacin, ya quese presume una hiperfuncin dopaminrgica mesolmbica o mesocortical en la esquizofrenia,que podra antagonizarse con agonistas DA2 y DA3 (talipexole y roxindole).

La noradrenalina tiene efectos predominantes alfa, la adrenalina efectos alfa y beta, y en ladopamina predominan los efectos beta.

Como todos los neurotransmisores, las catecolaminas liberadas en el espacio intersinpticopueden tomar diferentes caminos, una vez que algunas molculas se han unido al receptor:

a) Pueden ser recaptadas (reuptake), para ser nuevamente almacenadas dentro de lasvesculas en forma granular (mecanismo ms importante).b) Pueden ser metiladas por la enzima cometiltransferasa (COMT), presenteen el citoplasma celular, y de esta forma ser inactivadas.c) Pueden pasar a la circulacin general para ser deaminadas por la monoaminooxidasa(MAO) heptica y, de esta manera, excretadas en forma de metabolitos inactivos.d) Pueden ser recaptadas y destruidas por la MAO mitocondrial.

Los metabolitos inactivos de la noradrenalina son el cido vainillilmandlico, la normetanefrinay la metanefrina, que representaran a la noradrenalina de origen perifrico. El3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG) es el metabolito principal de la noradrenalina de origencentral.

El cido homovalnico constituye el metabolito inactivo de la dopamina. Todos estosmetabolitos pueden ser dosados cuantitativamente en la orina y en el LCR, y sirven comoparmetros en el estudio del metabolismo catecolamnico. La fosfodiesterasa, que degrada alAMP cclico, puede ser bloqueada por sustancias como la teofilina o los mal llamadosvasodilatadores cerebrales como la cinarizina o la pentoxifilina. Por consiguiente, estas drogaspueden considerarse potenciadoras de la accin de las catecolaminas.

En un estudio que realizamos en 18 pacientes con esquizofrenia, para determinar marcadoresbiolgicos en la esquizofrenia I y II se pudo comprobar que, cuando se analiz el cidofenilactico total (AFAT) se lo encontr disminuido en 8 pacientes, 5 pertenecan al tipo II, 2 al

tipo III y 1 al tipo I. Es significativo que siendo el AFAT un marcador de rasgo de los trastornosdepresivos, aparezca con valores bajos en esquizofrnicos de tipo II, que presentan unhipodopaminergia marcada, aunque comparten algunos sntomas de los trastornos afectivos(aplanamiento afectivo, retraccin social, embotamiento y enlentecimiento psicomotor) (9).

Desde el punto de vista bioqumico, el AFAT pertenece al grupo derivado