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Introducción a la Inmunología2009 (2ªParte)

Alfredo Prieto Martín . UAH. alfredo.prieto@uah.es

Jorge Monserrat Sanz. UAH. jorge.monserrat@uah.es

Unidad mixta

CSIC/UAH

Plan del tema

• Inmunidad innata y adaptativa

• Respuestas innatas– In situ células residentes – Por células inmigrantes

• Respuestas adaptativas– primaria – secundaria o de recuerdo

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Inmunidad innata y adaptativa

• Respuesta innata1. In situ

1. Muchos agentes infecciosos activan la inmunidad innata y desencadenan respuestas inflamatorias.

2. Amplificación1. Atracción de neutrófilos y monocitos sanguíneos que

se extravasan y amplifican la reacción inflamatoria.

Agentes infecciosos activan la respuesta innata de células residentes y desencadenan

respuestas inflamatorias • Receptores moleculares (complemento) y celulares

(TLR) para componentes comunes de superficies bacterianas (LPS, manano) y sus constituyentes intracelulares fMLPR y CpG DN.

• Activación de complemento y células centinelas (macrófago, mastócito)

• Liberación C5a • Secreción de citocinas y quimioquinas inicia la inflamación

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Atracción de neutrófilos y monocitos sanguíneos que se extravasan y amplifican

la reacción inflamatoria

– Neutrófilos fagocitan y destruyen patógeno– Monocitos se diferencian en macrófagos

(destruyen) y DC inmaduras (capturan ag. y lo transportan a los OLS)

Los receptores innatos del SI nos libran de infecciones por saprofitos, pero los

patógenos les eluden • Bacterias patógenas tienen cápsulas protectoras que ocultan las

moléculas reconocidas por los receptores del sistema inmune innato.

• Los virus no suelen contener esas moléculas conservadas reconocidas por los receptores de PAMP.

• Macropinocitosis independiente de receptor permite la captura de estos patógenos por DC que los presentaran a células antígeno especificas.

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Estímulo- Respuesta inmediata

Antígeno

Estímulo-expansión clonal -Respuesta

antígeno-específicas

Pocas células responden a cada antigeno

No antígeno-específicasMuchas células responden a estímulos polivalentes

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Respuestas

4 días

Limitación de la inmunidad innata• Sistemas basados en receptores para reconocer moléculas comunes y

conservadas de microorganismos codificados en DNA germinal son rápidos en su respuesta cuando reconocen pero no pueden evolucionar tan rápidamente como el patógeno (t generación, mutación, nº).

• El sistema inmune específico – supera la limitación genética del sistema inmune innato,– genera y selecciona células especificas para nuevos patógenos durante la vida

de un solo individuo.• Gracias a él los patógenos pueden ser reconocidos, atacados

específicamente y recordados tras la primera infección

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El linfocito antígeno específico• Cada linfocito tiene receptores para antígeno con una

única especificidad.• La especificidad es determinada por un mecanismo

genético de recombinación somática que genera 109

variantes diferentes de los genes recombinados que codifican las proteínas que forman los receptores de Ag.

• Un linfocito tendrá miles de receptores idénticos que reconocen el mismo antígeno.

• Cada individuo tienen un enorme conjunto de clones cada uno de los cuales reconoce un antígeno.

Macfarlane Burnet Teoría de la selección clonal

• ¿Por qué los anticuerpos (cuya producción puede inducirse frente a cualquier antígeno) sólo son generados frente a aquellos antígenos frente a los que el individuo ha sido expuesto?¿Por qué es necesaria una exposición previa al Ag para que se produzca el Ab.?

• Existen células capaces de producir receptores distintos (anticuerpos) de los cuales existe una versión de membrana.

• Tras la unión del antígeno el linfocito se activa para proliferar y generar una progenie de células idénticas llamada clona.

• El clon secreta anticuerpos clonotípicos, idénticos entre si, y distintos de los de otros clones.

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Selección por Ag

• Sólo aquellos linfocitos con receptores que reconozcan los antígenos de patógenos serán seleccionados para activarse a proliferar y diferenciarse en clones de miles de células memoria con capacidad de extravasarse reconocer Ag e inducir inflamación.

Linfocitosinmaduros

LinfocitosmadurosPrecursor

linfoide

Deleción clonal porAutoantígeno

La revolución científica que origino la inmunología modernaLa teoría de formación de anticuerpos por selección clonal I

Repertorio de reconocimiento

Linfocitos seleccionados por el antígeno

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Los antígenos activan a linfocitos (T y B) antígeno específicos que generan

clones de células antígeno especificas• James Gowans extracción de linfocitos pequeños

impedía las respuestas antígeno específicas.• La biología del linfocito se convirtió en el centro de

la inmunología celular y en eso seguimos.• Mas de cien poblaciones de linfocitos T, B, NK y

NKT.

- Los receptores de distintos linfocitos son distintos reconocen distintos antígenos.Forman un conjunto de millones de receptores específicos frente a antígenos distintos.Este conjunto de receptores se denomina repertorio de reconocimiento antigénico.

Muchos epítopos (o determinantes antigénicos, parte del antígeno que es reconocido)

-

1012 linfocitos 1010 Clones

Tamaño clonal 100

Expansión clonal x 10.000

A. Extraños

A. Propios

Repertorio de receptores vs. Universo antigénico

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• Ray Owen: terneras mellizas que compartían placenta eran tolerantes.

• Medawar: los ratones desarrollan tolerancia durante vida fetal.

• Burnet: propuso que los linfocitos autorreactivos no están presentes en el repertorio de linfocitos maduros por que son

eliminados antes de madurar

Si los receptores se generan de forma aleatoria ¿Cómo se evitan las respuestas de

los linfocitos autorreactivos?

La selección clonal es el principio fundamental de la inmunidad adaptativa

1. Cada linfocito posee un solo tipo de receptor con una única especificidad.

2. La interacción entre antígeno y receptor provoca la activación del linfocito.

3. La progenie del linfocito activado expresa el mismo receptor.

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Susumu Tonegawa: el reordenamiento de segmentos

génicos origina receptor

• ¿Cómo puede un numero finito de genes codificar un conjunto de receptores casi infinito?

• Conjuntos de segmentos génicos se reordenan durante el desarrollo de los linfocitos B en médula ósea.

• Pocos elementos generan muchas combinaciones. Una distinta en cada célula pues su repetición es muy improbable.

• Este proceso es irreversible la progenie celular hereda el receptor reordenado.

• Cada individuo posee un repertorio de unas 108 especificidades antigénicas de anticuerpos

Señales a través de receptores de antígeno guían la supervivencia y la

diferenciación de los linfocitos• Linfocitos inmaduros responden con muerte celular

programada a la estimulación de sus receptores para antígeno.

• Linfocitos maduros responden a la estimulación de sus receptores con activación, proliferación y diferenciación en células efectoras (secretoras) y memoria.

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La activación de APCs es el primer paso en la inducción de inmunidad adaptativa por

linfocitos T• Células dendríticas inmaduras (CDI) residentes en el tejido

o derivadas de monocitos activados– Recogen antígeno con receptores TLR o por macropinocitosis– Pueden ser eliminadas por células antiinflamatorias (NK)– maduran y migran a los ganglios linfáticos, transportando

antígenos que presentarán a los linfocitos.– Inducción de respuesta

• Si la DC no esta activada induce tolerancia a los antígenos que presenta• Si esta activada produce señales coestimuladoras que provocan respuesta

inmune contra el antígeno y condicionan su tipo.

Reconocimientode antígeno

APC Linfocito T

´DIFERENCIACIÓN TH2(AUTOCRINA)

IL-4

DIFRENCIACIÓN TH1(PARACRINA)

IL-12Expansión clonal(AUTOCRINA)

Receptor IL-2

IL-2

Crecimiento y diferenciación T en respuesta al antígeno

NKTIL-4

El linfocito que reconoce antígeno en OLS prolifera y su progenie se diferencia en células efectoras y memoria

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Control y regulación negativa

• Las células estimuladas se vuelven dependientes de estimulación por el antígeno o por citocinas

• La eliminación del patógeno reduce cantidad antígeno e inflamación.

• Al desaparecer el patógeno los linfocitos antígeno específicos mueren por falta de estimulación y finaliza respuesta inmune.

• Sobreviven células memoria de diversos tipos (TH1,TH2, TH3) que incluyen células reguladoras negativas (Treg).

Respuesta secundaria o de recuerdo• Más rápida y eficiente• Memoria de células B hay células plasmáticas específicas hay

células B memoria de alta afinidad e isotipo cambiado– Mayores concentraciones de anticuerpos específicos– Anticuerpos con mayor afinidad por el antígeno.

• Memoria de células T– Mayores concentraciones de células T ag específicas– Con capacidad de respuesta inmediata y especializada con moléculas de

adhesión para territorios extralinfoides.– Distribuidas por los tejidos en los que entró el ag. Pueden ser activadas por

APC in situ• La memoria inmunológica

– Previene la reinfección– Es la base del éxito de las vacunaciones

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Respuestas adaptativas (específicas):

1. Se desarrollan tras una exposición previa al agente infeccioso2. Son respuestas de una gran intensidad defensiva3. Son lentas: requieren expansión clonal4. Tienen Memoria Antigénica: Capacidad de reconocimiento y

respuesta mantenidas tras la exposición5. Son específicas: Diferencian distintos microorganismos y

macromoléculas

Respuestaadaptativaprimaria

Respuesta adaptativasecundaria

Respuesta innata

Primera infección

Segundainfección

Tiempo

Linfocitosmaduros

Linfocitosefectores

Linfocitosmemoria

Antígeno

Linfocitosefectores 2ºs

Reexposiciónal antígeno

La revolución científica que originó la inmunología modernaLa teoría de formación de anticuerpos por selección clonal II

Exposiciónal antígeno

Agotamientodel antígeno

Linfocitosmemoria

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Integración de información por Coestimulación: Ag y segundas señales desde otras células son necesarias.

• APC Complemento activado, citocinas, PAMP FcR• Linfocito T necesita segunda señal de APC

– CD80CD86 IL-12

• Linfocito B necesita segunda señal de célula T efectora activada– CD40L IL-4, TGFβ, IFNγ

• Linfocito CD8 necesita CD40L y CD137L• Algunas de estas señales son moléculas de membrana

aportadas por APCs y linfocitos T y otras son moléculas solubles que también son aportadas por estas mismas células

Linfocitos T y BGranulocitos y macrófagos

CélulasSiNoMemoria

Imperfecto (distintos grados de perfección)

Perfecto un receptor para un ligando

Reconocimientomolecular

Se originan por reordenamientoLínea germinalCodificación de receptores

clonalNo clonalDistribución de receptores

ampliolimitadoRepertoriopatógeno específicasinvariantesmoléculas dianaLenta (la primera vez)Rápidavelocidad

AdaptativaInnataRespuestaRespuesta Innata vs Adaptativa

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Familia estructural Citoquinas que incluye

Citoquinas de tipo 1Receptores HeteroMultiméricos

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15; y varios factores de crecimiento hematopoyético.

Citoquinas de tipo 2 Interferones IFN (α, β, γ) e IL-10.

Familia del TNFReceptores homo Triméricos

TNF y LT algunos miembros de esta familia son moléculas de membrana

Miembros de la superfamilía de inmunoglobulinas

IL-1 y Quimioquinas.Campeones del proyecto genoma

Familias estructurales de citoquinas

ANTÍGENO INESPECÍFICAS

RECONOCIMIENTODIRECTO

RECONOCIMIENTOINDIRECTO

RECEPTORESPOLIVALENTES

RECEPTORESANTICUERPOS

RECEPTORESCOMPLEMENTO

(ESTRUCTURAS MOLECULARES)

RESPUESTASFAGOCITOSIS

NeutrófilosMonocitos DESTRUCCIÓN

Ej: CD14-LPS Bact.TLR- Mananos

EXOCITOSISMastocitos, Basófilos

Eosinófilos, NK

Ej: Receptores de IgGReceptores de C3b

Productos Tóxicos: No, Ros, Gramcidinas,Perorinas, Lisozimas...M. Proinflamatorios

LB

AC

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ANTÍGENO ESPECÍFICAS

LINFOCITOS T LINFOCITOS B

EFECTORAS

Tc Th

Ag-APC Ag libre-Ac Cel B

PLASMÁTICAS

ANTICUERPOS

Secreción Citocinas

Macrófagos

MediadoresPro-Inflamatorios

SustanciasAntimicrobianas

Lisozima ,NO ,ROS

InmunocomplejosReconocimiento:-Molecular-Celular

Eliminación

Un solo Isotipo:Ig A,M,D,E, G1,2,3,4

Especializados:-Función-Localización

IgG IgE

CélulasReceptores IGE

Ag

ActivaciónInmediata

PLASMÁTICAS

ANTICUERPOS

LINFOCITOS B

Ag L-Ac Cel B

Ig M: Espacio Vascular Activa el complementoIg G: Espacio vascular o extravascular Inmunocomplejos, C3bIg E: Libera proinflamatorios en tj Activa basofilos,mastocitos...Ig A: Liberado en la mucosa Neutraliza en la mucosa

Especializados:-Función-Localización

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Fin

FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE

Reconocimiento molecular: antígenos

¿Qué características tiene que tener el sistema inmune?

- Universo antigénico

- Muchos epítopos (o determinantes antigénicos,

parte del antígeno que es reconocido)

- Reconocen distintos tamaños de péptidos

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Ante esto:

1. Desarrollo ontogénico de un gran número de células

diferentes (expansión clonal)

2. Una gran variabilidad en receptores de

reconocimiento

Así:

- Tenemos un billón de linfocitos T y B con receptores

antigénicos diferentes.

- Un clon (100 céls) X 10000 veces = 1 millón de

células antígeno específicas con un solo tipo de receptor.

Propio - Extraño

ToleranciaReconocer y recordar los antígenos propios mediante procesos selectivos y

educativos de las células antigeno-específicas:

A. Eliminación de células autoreactivas (en órganos linfoides primarios: Timo (T) y médula Ósea (B)

B. Dirigir la diferenciación celular hacia células supresoras: Respuestas supresoras ante autoantígenos que desencadenarían respuestas inmunitarias.

C. Anergía

Respuesta InmuneMecanismos por los cuales nos defendemos ante los

diferentes agentes patogénicos

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Respuestas innatas

Respuestas adaptativas

Respuestas Innatas:

- Mecanismos existentes antes de que se desarrolle una infección

- Son respuestas muy rápidas- Reaccionan siempre de la misma manera ante

diferentes agentes infecciosos- No diferencian las sustancias extrañas ( No existe

especificidad antigénica)

- Se encargan de estás defensas innatas:1. Las barreras físicas y químicas (epitelios y sustancias

anti-microbianas)2. Células fagocíticas y NK3. Vía del complemento4. Citoquinas

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Respuestas Adaptativas:

- Respuestas proporcionales y secundarias a la experiencia antigénica

- Son mecanismos que se desarrollan tras la exposición a los diferentes agentes infecciosos

- Son respuestas de una gran intensidad defensiva- Son lentas: Necesitan Innatas + Memoria Antigénica- Memoria Antigénica: Reiterada exposición antigénica

genera memoria- Son específicas: Diferencian distintos microorganismos

y macromoléculas