8.4. Intoxicacin por frmacos hipnoticosedantes8.4.1. BenzodiacepinasLas benzodiacepinas son un extenso grupo de frmacos con un ncleo qumico comn, el anillo benzodiacepnico. Y que, dependiendo de pequeas modificaciones en algunos de sus radicales, se obtienen sustancias con distinto espectro farmacolgico y diferente duracin de sus efectos. Su uso actual tiene una enrome difusin, ya que entre sus indicaciones se establece su empleo como sedantes, hipnticos, tranquilizantes, ansiolticos, anticonvulsivantes y relajantes musculares. Ello hace que sean los psicofrmacos, que bien solos o acompaados, se encuentran implicados con mayor frecuencia en las IAP.Las Benzodiacepinas se absorben muy bien por va oral, y esa absorcin se incrementa por el alcohol, muestran una unin a protenas por encima del 90%, con un amplio volumen de distribucin. La vida media es variable, dependiendo de la liposolubilidad de cada compuesto. Atraviesan la placenta y pueden segregarse por la leche materna.La accin de las Benzodiacepinas la ejercen a nivel de SNC sobre el cido gamma-amino-butrico (GABA), neurotransmisor de carcter inhibitorio que tiene a su vez diferentes subtipos. El subtipo omega 1 se encuentra distribuido fundamentalmente en la corteza cerebral sensorial y motora, y las Benzodiacepinas que actan a eses nivel incrementan su accin inhibidora provocando efectos hipntico-sedante y adinmicos. Por otra parte, el subtipo omega 2 se encuentra de forma prioritaria, en las estructuras lmbicas y su estimulacin por Benzodiacepinas incrementara los efectos ansiolticos y anticonvulsivantes.El metabolismo de las Benzodiacepinas es heptico y se divide en dos fases. Una primera oxidativa, donde intervienen el sistema enzimtico citocromo P-450, dando lugar a la formacin de una serie de metabolitos activos. Otra segunda, de conjugacin, donde se forman compuestos inactivos que se eliminan por la orina. No todas las Benzodiacepinas se metabolizan por igual. As, por ejemplo, el diacepn, clordiacepxido, fluracepn, midazolam o clonacepn son Benzodiacepinas que pasan por ambas fases, y otras como lorazepn, oxacepn o temazepn lo hacen solamente por la segunda. Esto tiene su importancia debido a que la actividad de la primera fase (oxidativa) puede verse disminuida por la edad, enfermedades hepticas o la administracin simultanea de estrgenos, isoniazidas, cimetidina, fenitoina y alcohol, mientras que la segunda (de conjugacin) es mas estable y no se afecta por las circunstancias anteriores. Ello habr que tenerlo en cuenta en las intoxicaciones por Benzodiacepinas que formen metabolitos activos, y que a su vez tengan lugar en ancianos, hepatpatas o que acontezcan con la forma simultaneas de las sustancias descritas.La intoxicacin por Benzodiacepinas ingeridas de forma aislada tiene un amplio margen de seguridad. Las complicaciones surgen por los frmacos que habitualmente las acompaan o por la combinacin con drogas o alcohol.Clnicamente, se provoca depresin del SNC, que oscila desde sedacin somnolencia, disartria, ataxia, diplopa, hiporreflexia, estupor o coma, para ello se necesita, por regla general, superar de diez a veinte veces la dosis teraputica si la dosis son mayores, pueden provocar depresin respiratoria con hipo ventilacin, hipoxemia o respiracin ineficaz y de la misma alteraciones. La mayora de las alteracin cardiorrespiratorias acontecen en intoxicaciones con frmacos asociados sobre todo barbitricos, antidepresivos tricclicos o alcohol.En general las intoxicaciones por Benzodiacepinas son poco graves y evolucionan favorablemente dentro de las primeras 24-48 horas. Rara vez amenazan la vida. En un estudio de Finkle sobre 1.239 casos de muertes asociadas a diazepn, tan solo en dos de ellos pudo atribuirse de forma aisladas a esa sustancia. En nuestra serie de ms de 500 pacientes con intoxicaciones medicamentosas ingresadas en una UCI, no ha habido ningn fallecimiento por intoxicacin aislada con Benzodiacepinas. Dentro de las consideraciones clnicas, habr que prestar mayor atencin a los pacientes con hepatopata previa o edad avanzada. Tambin agravan el pronstico las atelectasias o bronco aspiraciones que se pudieran provocar por la alteracin del nivel de conciencia. Cuando las Benzodiacepinas a dosis altas se combinan con cantidades importantes de alcohol, un 38% de los pacientes requieren ventilacin mecnica, y si lo hacen con barbitricos, la cifra se eleva al 50%La determinacin de las tasas plasmticas de Benzodiacepinas no tienen ms utilidad que el hecho de poder confirmar o descartar el diagnostico, pero su presencia o cuanta no influye en la actitud a seguir, ya que no existe una buena correlacin clnica. La tolerancia farmacolgica, la posible asociacin con otros txicos, la diversa acumulacin en los tejidos y la eventual presencia de metabolitos activos, restan utilidad prctica a dicha determinacin.El tratamiento de la intoxicacin por Benzodiacepinas es el de apoyo, como corresponde a todo paciente con alteracin de la conciencia. Se vigilara estrictamente. Con el oportuno monitoreo, la funcin respiratoria, evolucin neurolgica y estado cardiovascular y se trataran las complicaciones que puedan surgir en esas vertientes. Resulta bsico el manejo de la va area, siempre que el propio paciente no la pueda preservar. Se recurrir al vaciamiento gstrico mediante lavado, vomito, carbn activado y catrticos. Dando el amplio volumen de distribucin de las Benzodiacepinas, la presencia de metabolitos activos y su fuerte unin a las protenas, ni la diuresis forzada ni las tcnicas de depuracin extrarrenal (hemodilisis y/o hemoperfusin) estn indicadas.El flumazenil (Anexate) es un antdoto especfico que carece de efectos sobre otros frmacos. Se trata de una imidazodiacepina que tiene un antagonismo competitivo por los receptores de Benzodiacepinas y revierte los efectos sedantes sin provocar depresin respiratoria. Se utiliza con el objetivo de observar mejora en el nivel de conciencia y tiene utilidad tanto diagnostica como teraputica. Se administran 0.2 mg (2ml) por va intravenosa durante 30 minutos, se continua con 0.3 mg al minuto y 0.5 mg en los dos minutos siguientes. Con esa dosis total de 1 mg, se suele obtener respuesta, aunque sea parcial. La ausencia de respuestas al flumazenil debe hacer reconsiderar el diagnostico de intoxicacin por Benzodiacepinas, o el hecho de que predominen otras sustancias en la intoxicacin.De existir respuesta favorable, dado que la vida media del flumazenil es ms corta que la de las benzodiacepinas, o bien se puede seguir administrando bolos de 0.5 mg cada uno con intervalos de dos minutos hasta completar 3 5 mg, o bien instaurar una perfusin continua de 0.1 0.5 mg/h hasta revertir los sntomas.Con la utilizacin de flumazenil se han descrito complicaciones como fasciculaciones, eritema o aumentos de la presin intracraneal. Pero el mayor riesgo son los cuadros convulsivos que pueden aparecer de forma prioritaria en aquellos pacientes con tolerancia o consumo crnico de benzodiacepinas, acompaado as un sndrome de abstinencia agudo. Tambin son pacientes de riesgo los epilpticos previos o lo que han combinado en la intoxicacin otras sustancias como isoniazidas, cocana o sobre todo, antidepresivos tricclicos. En este ltimo caso la utilizacin de flumasenil se har siempre con suma cautela. 8.4.2. BarbitricosDurante los ltimos 15 aos la intoxicacin por barbitricos ha perdido protagonismo dentro de la toxicologa asistencial, tanto por la retirada del mercado farmacutico de algunos productos como por el descenso en el nmero de prescripciones mdicas. Todos los barbitricos son sustancias qumicamente derivadas del cido barbitrico, que con diferentes cambios moleculares, modulan la duracin de sus acciones. Asi, de forma clsica, se clasifican en barbitricos de accin ultracorta como el tiopental, de accin corta (pentobarbital, secobarbital) de accin intermedia (burabarbital, amobarbital) o de accin prolongada (barbital, fenobarbital). Todos ellos actan bsicamente sobre el SNC ejerciendo una fuerte accin depresora al incrementar los efectos inhibitorios postsinpticos del GABA. La rapidez de accin va paralela al grado de liposolubilidad, debido a la mayor facilidad para distribuirse a nivel cerebral.Los barbitricos de accin corta o ultracorta se utilizan en anestesia y como tratamiento de los estados de mal epilpticos refractarios a otras teraputicas, mientras que los de accin media y prolongada se utilizan principalmente como anticonvulsivantes y en menor proporcin como hipntico-sedantes.Se absorben bien por va oral, alcanzando su efecto mximo a las 4 horas de la ingesta. La fijacin a protenas plasmticas es variable para los de accin corta, y es muy baja, alrededor de 5% para los de accin prolongada. Los de accin corta, mas liposolubles, sufren una metabolizacin heptica dando lugar a metabolitos cada vez ms inactivos. Los de accin prolongada menos liposolubles, son excretados por la orina, en proporcin considerable, sin grandes modificaciones.El fenmeno de tolerancia de los barbitricos hace que, en ocasiones ante dosis toxicas, no se presenten alteracin depresoras del SNC. A pesar de ello, se consideran dosis letales las ingestas superiores a 3 g para el butabarbital y superiores a 5 g para el fenobarbital.