INTERFERÈNCIES ENTRE ANTRIRETROVIRALS I … · Abacavirés segur a dosis més altes de...

Noé Garin EscrivàServei de Farmàcia

INTERFERÈNCIES ENTRE ANTRIRETROVIRALS I DROGUESProblema i impacte clínic

Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà

Continguts

Context: drogues - VIH

Interaccions drogues recreacionals - ARV

Interaccions drogues - drogues

Repercussió clínica al nostre entorn

Tractament antiretroviral actual

↓Mortalitat

Simplificacióteràpia

↓Efectesadversos

Condiciócrónica

Patologiaaguda


Reptes actuals

1. Medicació- adherència- simplificació- efectes adversos (a llarg plaç)- resistències

2. Maneig de la infecció crònica3. Reducció del risc de transmissió4. Cura / vacunació

Individualització segon factors personals


Drogues i VIH: històricament…

Drogues via parenteralMajor preocupació

Política harm-reductionGuies VIH específiques

“Drogues recreacionals”Menor atenció

Sense guies específiquesNecessitat d’evidència


Chemsex ≈ party and play

Ús de drogues recreacionals abans/durant relacions sexuals

CristalMefedrona

GHB

cocaïna cannabis

ketamina

altres…

Popper

Sildenafilo

Éxtasis

alcohol


Ús de drogues recreacionals: riscos

VIH - VIH +

1. ITS2. Intoxicació3. Addicció

1. ITS2. Intoxicació3. Addicció4. Transmissió VIH5. Interaccions6. Adherència TARGA


Evidència

ASTRA Study

• n= 2248 VIH+ (85% TARGA), UK. Consum: 3-mesos.• ↑ sexe sense preservatiu, ↓ adherència


• Limitada• 13 estudis a Europa que recullin consum en VIH+• Moltes limitacions (en general altres objetius)• Gran interès en relacions sexuals de risc

Garin N. Front Microb. 2015

Daskalopoulou et al., 2014

Incorporació a les guies clíniques


• Baixa incorporació de drogues recreacionals a les guies europees• Algunes guies tenen recomanacions � majoria “poc precises”

Garin N. Front Microb. 2015.

Interaccions


Substancies a l’organisme: entrada



Pas a traves de teixits (mucosa nasal, intestinal)

Torrent circulatori



Droga inhalado oral fumado EV rectal

CristalM=metanfetamina X X X X X

MDMA = èxtasis = cristal X X

Mefedrona X X X X

Cocaïna X X X X

Ketamina X X X

GHB/GLB/1,4 GD X X

Benzodiazepines X X X

Sildenafilo y similars X

Poppers X

Adaptat i ampliat de: Bracchi 2015


Substancies a l’organisme: distribució

Distribució per l’organisme a través de la sang


Substancies a l’organisme: acció

Sistema nerviós

òrgans òrgans


Substancies a l’organisme: acció

òrgans òrgans

• Excitació• Eufòria• Desinhibició• Acceleració• Sedació• “Bajón”…

vasoconstricció/vasodilatació depressió respiratòria

taquicàrdia deshidratació diüresi

sudoració hipertèrmia miosi/midriasi

Sistema nerviós


Substancies a l’organisme: eliminació

Des que una droga arriba a la sang s’està eliminant

1) Metabolisme 2) Excreció (orina, bilis, suor)

Eliminació


¿Com passen las interaccions?


¿Com passen las interaccions?

Poden donar-se a qualsevol punt:

Absorció i distribucióMetabolismeExcreció

Principalment a nivell de metabolisme hepàtic


Metabolisme hepàtic general: majoria drogues

- Oxidació- Hidròlisi- Reducció

- Reacció química- Resultat actiu o no- Citocroms p450

FASE 2

FASE 1

- Glutation- Glucurònic- Acetil, sulfat…

Necessita canviar per eliminar-se

- Conjugació - Resultat més polar- Transferases

Droga

• Ronyó• Bilis

Excreció


Enzim citocrom p450

- Oxidació- Hidròlisi- Reducció

FASE 1

CITOCROM P450 = CYP

Estructures proteiques que catalitzen (afavoreixen) reaccions químiques


Citocrom p450: pilar en les interaccions

CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 1A1 CYP 2B6

Moltes subfamilies (tipus) de CYP

Cada substància sol tenir un CYP que la metabolitza

(A vegades, CYP secundaris que metabolitzen petites quantitats)


Citocrom p450: pilar en les interaccions

Imaginem un CYP que metabolitza A

Prenem el compost B

CYPB

CYPB

A

A

↓

↑

Inducció CYP

Inhibició CYP

majoreliminació

acumulació


Problema


1. Interacció teòrica a nivell metabòlic2. Casos letals que s’han estudiat3. Pocs estudis clínics duts a terme

Informació limitada d’aquestes interacciones

?


¿Què afecta més: les drogues sobre els fàrmacs o viceversa?


¿Què afecta més: les drogues sobre els fàrmacs o viceversa?

La major part de les interaccions rellevants són dels antiretrovirals cap a les drogues

es a dir, el fàrmac ARV produeix…

- INHIBICIÓ CYP: Toxicitat de las drogues- INDUCCIÓ CYP: Disminució dels efectes de les drogues


Interaccions entre drogues i antiretrovirals


Alcohol


Alcohol

Risc d’interaccions baix amb antiretrovirals

Alcohol augmenta l’AUC d’abacavir un 40%

Abacavir és segur a dosis més altes de l’habitual

McDowell 2000, Bruce 2008, NY/NJ AETC 2014

No és perillós

Didanosina � risc de pancreatitis alcoholPoc freqüent però potencialment letal


Cocaïna


Cocaïna

Risc d’interacció baix-moderat amb ARV

Bracchi 2015, Bruce 2008, NY/NJ AETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016

Controvertit segons les referències: des de absència a interaccions greus

Cocaïna

Metabolisme cocaïna

90% per esterases de la sang

� norcocaïna � hepatotoxicitat10% al fetge

CYP 3A4


CocaïnaEfavirenz, etravirina, nevirapina �� inducció CYP3A4


Cocaïna



�� norcocaïna �� hepatotoxicitat10% al fetge

CYP 3A4

S’afavoreix la formació de norcocaïna i metabolits hepatotòxics

Rellevància clínica desconeguda


CocaïnaIPs i cobicistat�� inhibición CYP3A4 �� ↑ cocaïna

Bruce 2008, NY/NJ AETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016

Cocaína



� norcocaïna � hepatotoxicitat10% al fetge

CYP 3A4

Atazanavir, lopinavir, saquinavir, rilpivirinaCocaïna

Rellevància clínica desconeguda

Risc problemes cardíacs(↑ interval QT)


MDMA = èxtasis


MDMA = èxtasis

Metabolisme èxtasis mitjançant CYP 2D6

Bracci 2015, Bruce 2008, NY/NJAETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016

Risc d’interacció moderada amb ARV

IPscobicistat

InhibidorsCYP 2D6

AcumulacióMDMA

Important que la persona conegui els signes i símptomes d’intoxicació:Hipertèrmia, deshidratació, boca seca, cruixir de dents, contracció mandíbula

Ej: ritonavir a dosis↑ augmenta 5-10 vegades els nivells d’èxtasis


MDMA = èxtasis

NY/NJ AETC 2014

Risc de pedres al ronyóIndinavir

+ MDMA

A més…

MDMA � deshidratació � potencia el risc de litiasi d’indinavir


Metanfetamines = Cristal Met = Tina


Metanfetamines = cristal Met = tina

Metabolisme “tina” mitjançant CYP 2D6



IPscobicistat

InhibidorsCYP 2D6

Acumulació“cristal”


Metanfetamines = cristal Met = tina


Important que la persona conegui els signes i símptomes d’intoxicació:Hipertensió, paranoia, depressió, al·lucinacions, infart, diarrea, bruxisme, etc…

Casos de toxicitat descrits amb ritonavir a dosis altes (400 mg)

Similar a MDMA però hi ha dubtes:- Es desconeix la gravetat de dosis mes baixes de ritonavir- Cobicistat és similar que els IPs


Mefedrona = catinonessals de bany = nutrients per plantes = miau miau


Mefedrona

Metabolisme èxtasis mitjançant CYP 2D6

Bracci 2015, Bruce 2008, HIV Interactions Liverpool 2016


IPscobicistat

InhibidorsCYP 2D6

Acumulaciómefedrona

Important que la persona conegui els signes i símptomes d’intoxicació:Agitació, taquicàrdia, hipertensió, etc.


Èxtasis - metamfetamines “cristal Met” - mefedrona

Metabolisme CYP 2D6

Es poden acumular en prendre: IPs o cobicistat

RESUM


GHB = èxtasis líquid


GHB

Metabolisme: deshidrogenases i altres reaccions


També aplicable als precursors GLB i 1-4BD

Important que la persona conegui els signes i símptomes d’intoxicació:Mioclònies, convulsions, bradicàrdia, depressió respiratòria, pèrdua de consciencia

Teòricament no interacciona via CYP450

Descrits casos letals amb IPs potenciats amb ritonavirEs recomana no fer servir amb IPs ni cobicistat

PERÒ


Ketamina


Ketamina

Risc d’interacció alta amb antiretrovirals

McDowell 2000, Bruce 2008, NY/NJ AETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016

IPscobicistat

InhibidorsCYP 3A4

Acumulacióketamina

efavirenznevirapinaetravirina

InductorsCYP 3A4

Disminucióketamina

Toxicitat ketamina

↓ efecte ketamina �� si es para l’ARV �� risc d’intoxicació


Benzodiazepines


Benzodiazepines

2 tipus de benzodiazepines segons tipus de metabolisme

CYP450 Glucuronidació

oxazepamtemazepamlorazepam

alprazolamdiazepam

midazolamtriazolam


Benzodiazepines amb metabolisme CYP

Risc d’interacció alta amb antiretrovirals


IPscobicistat

InhibidorsCYP 3A4

Acumulacióbenzodiazepina

efavirenznevirapinaetravirina

InductorsCYP 3A4

Disminucióbenzodiazepina

Toxicitat �� sedació, depressió respiratòria

↓ efecte benzodiazepina �� si es para l’ARV �� risc d’intoxicació


Cànnabis = marihuana


Cànnabis

HIV Interactions Liverpool 2016, NY/NJAETC 2014, Boughton 2009

Risc d’interacció molt baix

↓nivells atazanavir

però

50% fumadors marihuana

Cànnabis

Nivellsinfraterapèutics

atazanavir

No eficàciaResistències

continuat

Mecanisme desconegut


Nitrit d’amil = poppers


Nitrit d’amil = Poppers

Bruce 2008, NY/NJAETC 2014,

Risc d’interacció molt baix

Es metabolitza per hidròlisiNo sofreix metabolisme CYP

Sense interaccions però risc d’efectes adversos


Sildenafilo = “viagra”


Agents per la disfunció erèctil = sildenafilo

Bracchi 2015, NY/NJAETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016,

Risc d’interacció moderat

Ej: ritonavir a dosis altes: ↑ 1000% l’AUC de sildenafilo

Aplicable a sildenafilo, tadalafilo i vardenafilo

IPscobicistat

InhibidorsCYP 3A4

Acumulaciósildenafilo

Conseqüències: Hipotensió greu, esvaniment, infart, etc.


Miscel·lània


Bracchi 2015, NY/NJAETC 2014,

IPs / cobicistat � inhibició CYP � ↑LSDEFV/ETV/NVP � inducció CYP � ↓LSD

LSD = Àcid lisèrgic

IPs / cobicistat � inhibició CYP � ↑PCPEFV/ETV/NVP � inducció CYP � ↓PCP

Fenciclidina = PCP = pols d’àngel

Diferent segons substància/fàrmac:� oxicodona, metadona, morfina

Opioides

INTERACCIONS ENTRE LES DROGUES


GHB i alcohol

=


GHB i alcohol

Interacció molt greu

Sistema nerviós centralDepressió respiratòria

Hipotensió

Thai 2006, Okun 2001

ALTRES SUBSTANCIES QUE PODRIEN AFECTAR:- Sedants: benzodiazepines, alcohol, etc.- Substancies psicoactives: amfetamines, etc.


GHB i alcoholGBL, 1,4-BD: precursors de GHB

Bracchi 2015

1,4-BD GBL

GHB

GBL i 1,4-BD es poden aconseguir com “GHB” o estar barrejatsL’Alcohol competeix amb el seu metabolisme �� toxicitat 1,4-BD


Cocaïna i alcohol

=


Cocaïna i alcohol

cocaetilè


Cocaïna i alcohol � cocaetilè

↑ Eufòria + ↑ duració + ↓ disfòria

però acumulació i toxicitat

↑ P. arterial + toxicitat cardíacaArítmies, infarts, etc.

Mort sobtada: ↑18-25 vegades

Major risc si patologia prèvia

Farooq 2009; AERC Alcohol Academy 2010; Pérez-Prior 2006.


Nitrits d’alquil (poppers) + sildenafilo (viagra)

=


Sensació agradable“calor + mareig”

Relaxació esfínter anal/vaginal

Vasodilatació

erecció

Poppers

Sildenafilo



CONTRAINDICAT: vasodilatació excessiva

Hipotensió greu � ictus, infart

Schwartz 2010; Romanelli 2004; Emmick 2002, Faley 2012, Pebody 2011

Emmick 2002: Casos d’hipotensió (P sistòlica < 85 mmHg)

Tadalafilo: 47% Placebo: 24%Sildenafilo: 46%

POPPERS – RISC EXTRA:- Molt inflamable- Danys al contacte amb la pell “cremades” (generalment boca i nas)- Altres: toxicitat si s’ingereix, metahemoglobinèmia, immunodepressió?...



Cocaïna + tabac

• Reforç de l’efecte dopaminèrgic � eufòria• Augment del risc d’addicció• Efectes CV: vasoconstricció, freqüència cardíaca, etc.

=

Gordon 2010, Gerasimov 2000


Cannabis + antidepressius tricíclics


• Cannabis: taquicàrdia � risc infart• Antidepressius tricíclics � efecte adversos cardíacs• Risc de taquicàrdia i altres problemes

=

Stockley 2007, Micromedex 2016, Dean 2006

Fàrmacs amb efecte depressor: precaució

Stockley 2007, Micromedex 2016, Dean 2006

GHB Alcohol HeroïnaMorfinaDerivats

BenzodiazepinesBarbitúrics

Antidepressius

Cànnabis

Efectes sedatius incrementatsRisc de problemes respiratoris


Fàrmacs amb efecte estimulant: precaució

Cocaïna Èxtasis Cristal Met

Efectes bruscos i ràpidsRisc:↑ freqüència cardíaca + infart


Repercussió clínicaal nostre entorn



Descripció de l’estudi

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

• Objectiu - prevalença i tipus de drogues recreacionals• Objectiu secundari - Avaluar l’impacte clínic a tres nivells:

• Interaccions• Adherència• Relacions sexuals de risc

Estudi observacional transversal en pacients VIH+ tractats


Descripció de l’estudi

n = 208

1.Invitació a participar2.Consentiment informat3.Enquesta personal4.Història clínica


Consum darrers 12 mesos

44,2% drogues

55,8% no drogues

vs


Consum darrers 12 mesos

• Cannabis (68,5%)• Cocaïna (45,5%)• Poppers (31,5%)• Sildenafil (28,3%)• Èxtasis (19,6%)• GHB (15,2%)• Amfetamines (12%)

47,8% � 2 o més drogues



Interaccions rellevants

50% dels consumidors



Anàlisi multivariant

Problemes adherència � OR: 2,70 (1,37-5,31) (p=0,004)Relacions sexual de risc � OR: 2,58 (1,30-5,14) (p=0,007)


Conclusions

• Consum de drogues té repercussions generals :• ITS• Intoxicació• Addició

• Repercussions específiques pels pacients VIH: • Interaccions• Adherència• Transmissió

• Es necessita més evidència i recomanacions a les guies


Conclusions

• Interaccions de rellevància diversa• Limitacions: falta d’assajos clínics, etc.• La majoria van de l’ARV a la droga• Algunes potencialment molt greus: GHB, ketamina, etc.

• La rellevància al nostre medi:• Elevada prevalença• Impacte en: adherència, interaccions, relacions de risc

• Necessitat d’obrir els serveis clínics a situacions personals• No jutjar, parlar-ho de forma natural• Formar-se• Evitar pensar que si “no es parla no existeix”

Gràcies


INTERFERÈNCIES ENTRE ANTRIRETROVIRALS I … · Abacavirés segur a dosis més altes de...

Documents

Transcript of INTERFERÈNCIES ENTRE ANTRIRETROVIRALS I … · Abacavirés segur a dosis més altes de...