UNIVESIDAD NACIONAL DE SAN CRISTOBAL DE HUAMANGA E.F. P. FARMACIA Y BIOQUIMICA

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE FARMACOS ANTIULCEROSOS Y LAXANTES

Danny R. Córdova1a, Deisy Baños1a

RESUMEN

Las interacciones de los fármacos antiulcerosos, son muy comunes; es entonces que fármacos usados para tratar un determinado tipo de ulceras, llegan a agravar el estado del paciente; esto por una interacción con estos tipos de fármacos; estas interacciones ocurren por diferentes vías; una de ellas; por alteración de la absorción intestinal, implicados en fármacos como el sucralfato y los antiácidos; otro tipo común de interacción y una de las más importantes, es por interacción a través del citocromo P-450 (CYP), hay fármacos que inhiben el metabolismo de otros uniéndose de forma competitiva a la CYP encargada del metabolismo de ambos, de manera que pueden aumentar los niveles de uno de ellos hasta valores tóxicos. Otros tipos de interacciones que se dan pero con menos frecuencia, son por alteración en el aclaramiento renal, también se encuentran interacciones de determinado grupo de fármacos, como es el caso de los anti H2 que inhiben el metabolismo del alcohol, ocurriendo esto por la inhibición de la enzima alcohol deshidrogenasa, otro grupo de fármacos ampliamente usados vienen hacer los laxantes, usados en cuadros de estreñimiento, agudos y crónicos; este grupo de fármacos presenta interacciones poco significativas pero presentes ante el consumo de muchos fármacos. Palabras Claves: Citocromo o – 450, absorción intestinal, aclaramiento renal, anti H2, interacciones

DRUG INTERACTIONS OF LAXATIVES AND ANTI-ULCER DRUGS

ABSTRACT

The interactions of anti-ulcer drugs, are very common; It is then that drugs used to treat a certain type of ulcers, they come to worsen the condition of the patient; This interaction with these types of drugs; These interactions occur in different ways; one of them; by alteration of intestinal absorption, involved in drugs such as sucralfate and antacids; Another common type of interaction and one of the most important, interaction is through cytochrome P-450 (CYP), there are drugs that inhibit the metabolism of others joining the responsible for the metabolism of both, CYP competitively so they can increase the levels of one of them to toxic values. Other types of interactions that occur, but less frequently, are alterations in the renal clearance, are also specific group of drug interactions, as in the case of the H2 anti that inhibit the metabolism of alcohol, this happening by the inhibition of the enzyme alcohol dehydrogenase, another group of widely used drugs come to make laxativesused in constipation, acute and chronic pictures; This group of drugs presents significant but little present interactions before taking many medications Keywords: Cytochrome o - 450, intestinal absorption, renal clearance, anti H2, interactions

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INTRODUCCIÓN

La interacción es la alteración en el efecto de un fármaco producida por la administración de otro fármaco. La interacción puede ser farmacoci-nética cuando se modifica la disponibilidad del fármaco en el órgano diana, o farmacodinámica cuando se modifica la respuesta del órgano diana a dicho fármaco. La probabilidad de que ocurran interacciones clínicamente significativas es mayor en pacientes que toman varios fármacos, problema muy frecuente en la práctica médica actual, especialmente en pacientes ancianos. Muchas recomendaciones sobre interacciones medicamentosas están ba-sadas en datos obtenidos in vitro, sin confirmación clínica. El abuso de fármacos que no necesitan receta médica supone un factor importante que aumenta el riesgo de intera-cciones medicamentosas, así como la ausencia a menudo de un médico que coordine eficazmente los tratamientos pautados por distintos especialistas en pacientes con varias afecciones. Los fármacos antiulcerosos son utilizados con muchísima frecuencia como tratamiento empírico de la dispepsia, profilaxis de la gastropatía por antiinflamatorios no este-roideos (AINEs), tratamiento del reflujo gastro- esofágico y como tratamiento de la úlcera péptica. Las interacciones de los antiulcerosos con otros fármacos pueden ocurrir por diversas vías.

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Es así que otro grupo de fármacos los cuales son los laxantes, tratados para el estreñimiento, tan bien presentan un grupo de reacciones, ya que lo peculiar en esta patología es la utilización de diversos fármacos, los cuales son un factor importante para que exista un tipo de interacción, el cual es objeto de estudio.

(2)

La enfermedad acidopéptica es una de las causas más frecuentes de consulta en la medicina de primer contacto. Como su nombre lo indica, se desarrolla a partir de la acción del ácido clorhídrico (HCI) y la enzima llamada pepsina. La enfermedad acidopéptica incluye a la enfermedad por reflujo gastroesofágica, gastritis, úlcera gástrica y úlcera duodenal, así como al síndrome de Zollinger- Elli son. El punto de vista tradicional de los clínicos es que la enfermedad acidopéptica se desarrolla como resultado de un desequilibrio entre los factores agresores y protectores de la mucosa gastro-intestinal. Los factores agresores se dividen en dos grupos: endógenos (que incluyen HCI, pepsina y bilis) y exógenos (estrés, tabaco, alcohol, antiinflamatorios no esteroideos [AINE] y Helicobacter pylori).Los factores protectores de la mucosa son prostaglandinas, la secreción de moco y bicarbonato, la regeneración epitelial y la microcirculación.

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Concentraciones elevadas de ácido pueden, por sí mismas, producir una lesión aguda en la mucosa digestiva, mientras que niveles de pH más bajos tienen un papel permisivo en el desarrollo de las erosiones o ulceraciones inducidas por otras causas Esta última circunstancia es probablemente la más habitual. 3

Objetivo general:

Identificar las interacciones más comunes con medicamentos antiulcerosos y medicamentos laxantes.

Objetivos específicos:

Identificar el tipo de fármacos más usa-dos en la ulcera péptica.

Identificar el tipo de medicamentos más usado en el estreñimiento

Conocer los diferentes mecanismos de acción de los diferentes grupos de fármacos más usados en la ulcera.

Identificar las diferentes interacciones de fármacos laxantes

CLASIFICACION DE ANTIULCEROSOS El tratamiento de las lesiones mucosas está centrado en la inhibición de la producción del ácido clorhídrico con los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Por su inferior capacidad inhibitoria, las indicaciones de los antagonistas H2 son ahora muy limitadas, los protectores de la mucosa tienen un papel secundario. En función de los mecanismos.

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El reconocimiento de un agente infeccioso. Helicobacter Pylori, como factor fundamental en

la patogénesis de las enfermedades acido – pépticas estimulo nuevos procedimientos en la prevención y tratamiento.

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La acción farmacológica se clasifica de la siguiente manera:

Tabla Nº 1 Clasificación – antiulcerosos

Inhibidores de la secreción ácida

IBP. Antihistamínicos H2.

Neutralizantes de la secreción ácida: Antiácidos.

Antiácidos.

Protectores de la mucosa

- Sales de bismuto coloidal. - Sucralfato. - Análogos de las prostaglandinas. - Acexamato de cinc.

Tratamiento erradicador de H. pylori

Triple tratamiento

INTERACCIONES DE ANTIULCEROSOS

Las interacciones de los antiulcerosos con otros fármacos pueden ocurrir por diversas vías: I. Alteración de la absorción intestinal. Los antiácidos y el sucralfato se unen en la luz intestinal a diversos fármacos, disminuyendo su absorción, por lo que es conveniente separar su toma al menos una hora. Es probable que los preparados de bismuto tengan similares efectos pero no hay muchos datos al respecto. Los

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fármacos antisecretores pueden alterar la absorción de otros fármacos por el aumento que producen en el pH intraluminal (ej. ketoconazol). Por ese mecanismo también pueden disminuir la absorción de vitamina B-12 de la dieta, de hierro y de calcio.

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II. Interacciones a través de la citocromo P 450 (CYP). Hay fármacos que inhiben el metabolismo de otros uniéndose de forma competitiva a la CYP encargada del metabolismo de ambos, de manera que pueden aumentar los niveles de uno de ellos hasta valores tóxicos. Otros fármacos pueden aumentar la actividad de la CYP, disminuyendo así los niveles y la eficacia del fármaco afectado. Los antagonistas de los receptores H2 de la histamina (anti H2) y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) pueden inhibir o potenciar la actividad de las enzimas de la superfamilia citocromo P 450 alterando así el metabolismo de diversos fármacos.

(10) Aspectos

a tener en cuenta sobre el metabolismo a través de esta vía son: a) Los efectos dependen de la dosis y del tiempo, de manera que se necesitan de 3 a 5 días para alcanzar la inhibición máxima del metabolismo del fármaco.

b) Las interacciones son muy variables entre distintos individuos, especialmente ancianos y pacientes que toman más de tres fármacos.

c) La superfamilia de la CYP está formada por tres familias (CYP 1-3), varias subfamilias, y numerosas isoenzimas en cada subfamilia. Un fármaco puede interaccionar con varias isoenzimas sobre las que actúa a su vez otro fármaco. La repercusión clínica de estas interacciones depende de que existan vías alternativas para el metabolismo del fármaco afectado.

d) Hay pruebas in vitro que sirven para predecir posibles interacciones del fármaco con la CYP.

Las interacciones con mayor repercusión clínica ocurren con fármacos que tienen un margen terapéutico estrecho. La cimetidina inhibe el metabolismo de los anticoagulantes orales, teofilina, fenitoína y nifedipino. La ranitidina en raras ocasiones puede producir intoxicación por teofilina y aumento de los niveles de fenitoína. No hay datos que sugieran que la famotidina y la nizatidina a dosis terapéuticas induzcan reacciones farmacológicas mediadas por la CYP. El omeprazol actúa a través de la CYP2C9, que metaboliza los anticoagulantes orales y la fenitoína, pudiendo alterar sus niveles séricos aunque con dudoso significado clínico. Todos los IBP son metabolizados en alguna medida por la CYP3A43,10-12 con la que interactúan el omeprazol, la claritromicina y la cisaprida, por lo que esta última no debe ser utilizada con los dos primeros por el riesgo de que aparezcan arritmias cardíacas. No hay datos concluyentes sobre el lansoprazol y el pantoprazol en esta vía, aunque es prudente no asociarlos con la cisaprida. Otros fármacos que interaccionan con esta vía son: ketoconazol, macrólidos, algunos antitumorales y diversos psicotropos. El omeprazol y la cimetidina pueden interaccionar con el diazepam a través de la CYP2C19, aunque no suele haber repercusión clínica excepto en los metabolizadores lentos.

III. Alteración en el aclaramiento renal. Los anti H2 interfieren con la excreción renal de fármacos catiónicos (ej. la cimetidina aumenta los niveles de lidocaína por este mecanismo). Compitiendo por la secreción tubular renal la cimetidina y la ranitidina en menor medida disminuyen el aclaramiento de la procainamida, N-acetilprocainamida y teofilina.

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IV. Los anti H2 interfieren el metabolismo del alcohol inhibiendo la alcohol deshidrogenasa, aunque el significado clínico de esto es dudoso.

FIGURA Nº 1: Principales sitios de acción de los fármacos antiulcerosos

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A) INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTO-NES

Los supresores más potentes de la secreción gástrica. De ácido son los inhibidores de la H

+,

K+ - ATPasa gástrica (Bomba protónica), se

dispone para uso clínico de cinco inhibidores: omeprazolm, esomeprazol, lansoprasolm rabe-prazol, pantoprazol.

Los IBP son profármacos

que requieren activarse en un ambiente acido. 7

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS IBP.

Las isoenzimas específicas de la CYP que intervienen en el metabolismo de los IBP y su implicación en las interacciones medicamen-tosas de estos fármacos son variables.

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El omeprazol, se metaboliza fundamentalmente a través de la CYP2C19, y es el que más interacciones tiene de todo el grupo. La actividad de esta enzima está influida en cierta manera genéticamente y es variable en distintas razas.

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Tabla Nº 2: Interacciones de los IBP

FARMACO OBJETO

FARMACO PRECIPITANTE

MX INTERACCION

Ciclosporina

omeprazol omeprazol disminuirá el nivel o el efecto de la ciclosporina, al afectar el metabolismo de la enzima CYP1A2 hepática

Fenitoina omeprazol omeprazol aumentará el nivel o el efecto de la fenitoína al afectar el metabolismo CYP2C9/10 enzima hepática.

Diazepam omeprazol omeprazol aumentará el nivel o el efecto de diazepam al afectar el metabolismo CYP2C19 enzima hepática.

Anticoagulantes

omeprazol Aumenta toxicidad

Digoxina omeprazol Omeprazol incrementará efecto de la digoxina al aumentar el pH gástrico. Se aplica de forma sólo a oral de ambos agentes. Graves - uso alternativa.

claritrominica

omeprazol La claritromicina duplica las concentraciones séricas, parece inhibir el metabolismo del omeprazol atraves de la isoenzima CYP3A4

Sucralfato omeprazol Disminuye la absorción del omeprazol

Ketoconazol

omeprazol omeprazol disminuirá el nivel o el efecto de ketoconazol al aumentar el pH gástrico. Se aplica sólo a la forma oral de ambos agentes.Grave

Fluvoxamina

IBP Inhibe en forma considerable el metabolismo de los IBP, la fluvoxamina inhibe la isoenzima CYP2C19 del citocromo p450

B) ANTIHISTAMÍNICOS H2

En la práctica clínica este grupo de medicamentos se encuentran actualmente sustituidos cada vez más por los IBP, Vienen hacer los antagonistas del receptor H2, inhiben la producción de ácido por competencia reversible de la unión de la histamina a los receptores H2 en la membrana basolateral de las células parietales, se disponen de 4 antagonistas del receptor H2; que varian principalmente en su propensión a interacciones: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidiina, estos medicamentos son menos potentes que los Inhibidores de la bomba de protones; Los antagonistas del receptor H2 inhiben de manera predominante la secreción basal de ácido, los que explica su eficacia en la supresión de la secreción nocturna de ácido.

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INTERACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS ANTIHISTAMINICOS H2

TABLA Nº 3 Interacciones de los antihistamínicos H2.

FARMACO OBJETO

FARMACO PRECIPITANT

E

MX INTERACCION

Antagonistas de los

receptores H2

Antiácidos (hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio)

La absorción de ant h2, puede verse reducida, hasta cierto punto por los antiácidos, el mecanismo no

FIGURA Nº 2: Mecanismo de acción de los inhibidores de la bomba de protones (IBP

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se conoce plenamente, uno posible es el cambio de ph gástrico producidos por los antiácidos y produce una menor motilidad gástrica. (reduce la absorción )

Ranitidina Teofilina Warfarina Antidepresivos tricíclicos

Inhibición de la actividad del citocromo P-450, interfiere en la eliminación hepática de fármacos que utilización esta via para su metabolizacion

Raniditina Ketocoazol Itraconazol Procainamida Sulfato ferroso

El Incremento del ph intraluminal (reduce la absorción de los fármacos)

Ranitidina Peniclina ranitidina disminuirá el nivel o el efecto de la ampicilina, al aumentar el pH gástrico. Se aplica de forma sólo a oral de ambos agentes.

Cimetidina Tetraciclinas Indometacina Sales de hierro fluconazol

Disminuye la absorcion

Todos los antagonistas H2 compiten con compuestos de carácter catiónico en el sistema de secreción tubular renal, reduciendo el aclaramiento de creatinina y aumentando sus niveles plasmáticos.

C) ANTIACIDOS

Esta clásica familia farmacológica incluye un amplio grupo de compuestos inorgánicos cuya característica común, y base de su acción terapéutica, es neutralizar al ácido clorhídrico tras reaccionar con él en la luz gástrica. Su acción requiere la presencia permanente del compuesto en el estómago, de ahí que el efecto de una sola dosis sea pasajero y dependiente de la velocidad del vaciado gástrico.

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TABLA Nº 4 Interacciones medicamentosas de los antiácidos.

FARMACO OBJETO

FARMACO PRECIPITANTE

MX INTERACCION

Antiácidos

(hidróxidos magnesio,

hidróxido de aluminio)

alimentos

Tanto los antiácidos que contienen aluminio como los que contienen calcio pueden unirse al fosfato de los alimentos impidiendo su absorción, pudiendo provocar

hipofosfatemias

Antiácidos

(hidróxidos magnesio,

hidróxido de aluminio)

Tetraciclinas quinolonas,

hierro, ketoconazol,

anticoagulantes

Pueden alterar la velocidad o el porcentaje de absorción de muchos fármacos uniéndose a ellos o aumentando el pH gástrico

Hidroxido de alumini –

hidróxido de magnesio

Doxiciclina Ciprofloxacino Levofloxacina Tetraciclina

hidróxido de aluminio disminuye los niveles de ciprofloxacina por inhibición de la absorción GI

FIGURA Nº3 : Principales interacciones

farmacológicas de los antiácidos.

D) PROTECTORES DE LA MUCOSA

Estos fármacos se muestran inferiores a los modernos IBP, tanto en términos de eficacia como en el control de la sintomatología dolorosa que acompaña los procesos ulcerativos digestivos, por lo que son poco empleados.

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Sales de bismuto coloidal Existen distintos compuestos de utilización clínica: subsalicilato de bismuto, subcarbonato, subnitrato, etc. De escaso poder antiácido, es soluble en agua pero sus moléculas forman una disolución coloidal. En presencia de un medio ácido se quela a los aminoácidos y glucoproteínas del nicho ulceroso, por los que tiene gran afinidad. Forma un coágulo blanquecino insoluble que se une tenazmente a la superficie ulcerada (una propiedad no compartida por todas las sales de bismuto), de la cual no puede ser eliminada al mezclarse con el contenido gástrico, o por el peristaltismo, y evita la actuación de los distintos agentes agresivos.

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SUCRALFATO

Disminuye la absorción de diversos fármacos como quinolonas, ketoconazol, lansoprazol, etc. Su uso concomitante con antiácidos que contienen aluminio puede provocar una intoxicación por aluminio, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Todos los fármacos concomitantes deben ser tomados dos horas antes del sucralfato.

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BISMUTO

Disminuye el efecto de las tetraciclinas y los uricosúricos. Puede favorecer la toxicidad de aspirina, anticoagulantes orales e hipogluce-miantes.

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FIGURA Nº 4 Fármacos cuya absorción disminuye por los antiácidos y el sucralfato

LAXANTES Fármacos que facilitan el tránsito de las heces desde el colon al recto, fomentando la defecación.

Sus efectos no dependen de los niveles

Administración: No más de 1 semana. El efecto laxante consiste en el aumento del número de deposiciones de matéria fecal con disminución de su consistencia. Cuando las heces se hacen líquidas, se habla de efecto purgante o catártico. La diferencia entre ambos efectos es casi siempre cuestión de dosis, por lo que se ha dejado de lado la clasificación de los fármacos en laxantes y purgantes. Por su mecanismo de acción, los laxantes se pueden clasificar em 5 grupos.

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TABLA Nº 5 Clasificación de los laxantes

Formadores de masa

Salvado

Metil celulosa

Ispangula

Goma karaya

Emolientes o lubricantes

Docusato de Na

Parafina

Aceite Mineral

Osmóticos

Hidróxido de Mg

Tartrato Na K

Lacticol

Lactulosa

Glicerol

Estimulantes

Sen

Aloe

Frángula

Cascara sagrada

Ruibarbo

Bisacodilo (DULCO LAXO®)

Picosulfato Na

Fenoftaleina

TABLA Nº 6: Mecanismo de acción de los laxantes

Formadores de masa

Fármaco Mecanismo de Acción

Emolientes o lubricantes

Salvado Absorben agua, incrementan el bolo

Figura Nº 5: Mecanismo de acción de los laxantes

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intestinal y estimulan el peristaltismo

Efecto: 1-3 días

Osmóticos Aceite Mineral

Cubren las heces con una capa hidrofóbica, que impideque el agua del bolo fecal sea absorbida y mantiene las heces blandas

Efecto: 1-3 días

Estimulantes Lactulosa

osmótica en la luz intestinal y atraen agua al interior deésta, diluyen las heces e incrementan el volumen fecal y el peristaltismo Efecto: lactitol-lactulosa:

1-2 días

Formadores de masa

Bisacodilo (DULCO LAXO®)

La glicerina es un laxante tipo mixto: estimulante yosmótico.

Efecto: 15 min-1 h

A. Interacciones medicamentosas de los estimulantes

Tabla Nº 7 Interacciones medicamentosas del Bisacodilo (dulcolax)

Fármaco interactuante

Mecanismo

sulfato de sodio / potasio / magnesio / polietilenglicol

grave

bisacodilo, glicol de sulfato de sulfato de sulfato de sodio / potasio / magnesio / polietileno. O bien aumenta toxcity de la otra por otro (ver comentario). Grave - Uso alternativo. Comentario: Los laxantes estimulantes pueden aumentar el riesgo de ulceración de la mucosa o colitis isquémica cuando se coadministra con preparaciones intestinales.

sulfato de sodio / potasio / magnesio

grave

bisacodilo, sulfato de sulfato de sulfato de sodio / potasio / magnesio. O bien aumenta toxcity de la otra por otro (ver comentario). Grave - Uso alternativo.Comentario: Los laxantes estimulantes pueden aumentar el riesgo de ulceración de la mucosa o colitis isquémica cuando se coadministra con preparaciones intestinales.

B. Interacciones medicamentosas de los laxantes osmóticos

Tabla Nº 8: Interacciones medicamentosa de la lactulosa

Fármaco interactuante

Mecanismo

hidróxido de aluminio

Hidróxido de aluminio disminuye efectos de lactulosa por antagonismo farmacodinámico. Significativo - Vigilar de cerca.

Carbonato de calcio

Carbonato de calcio disminuye los efectos de lactulosa por antagonismo farmacodinámico. Significativo - Vigilar de cerca.

Bicarbonato de sodio

Bicarbonato de sodio disminuye los efectos de lactulosa por antagonismo farmacodinámico. Significativo - Vigilar de cerca.

C. Interacciones medicamentosas de los laxantes emolientes o lubricantes

Aceite de ricino: Mecanismo de acción:

Actúa irritando la mucosa del intestino delgado con lo que provoca reflejamente una estimulación (exageración) del peristaltismo, presentando una acción laxante a dosis bajas.

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TABLA Nº 9: Interacciones del aceite de ricino

FARMACO OBJETO

FARMACO PRECIPITANTE

MX INTERACCION

Ácido acetil salicílico

Aceite de ricino

El aceite de resino puede de provocar una reducción moderada, pero probablemente sin importancia clínica, en la absorción de ácido acetilsalicílico

isoniazida

Aceite de ricino

El aceite de ricino (fármaco precipitante) puede provocar una reducción discreta y probablemente sin importancia clínica, de la absorción Del isoniazida (fármaco objeto)

SALVADO DE TRIGO

El salvado de trigo es la cubierta exterior del grano de trigo y es una de las fuentes más ricas en fibra insoluble por lo que ayuda a combatir el estreñimiento y las hemorroides, La fibra insoluble aumenta la velocidad de tránsito intestinal, yaqué en contacto con el agua no

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forma geles viscosos, como la celulosa, la hemicelulosa o la lignina.

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Mecanismo de acción:

Al presentar fibras insolubles puede retener más agua y tienen un efecto más intenso en el aumento del volumen y del peso de las heces, además mejora su tránsito atabes del intestino.

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TABLA Nº 10: Interacciones medicamentosas del salvado de trigo

FARMACO OBJETO

FARMACO PRECIPITANTE

MX INTERACCION

Lovastatina

Salvado de trigo

El salvado de trigo puede reducir los efectos hipocolesterolemiantes de la lovastatina

Ácido ascórbico

Salvado de trigo

Ácido ascórbico disminuye efectos del salvado de trigo, por mecanismo desconocido. Se recomienda separar por 2 h. el salvado de trigo

Salvado de trigo

Tamoxifen

El salñvado de trigo aumenta los efectos menores de tamoxifen por sinergismo farmacodinamico.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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