Inotrópicos y vasoactivos

Inotrópicos

• Aspectos fisiológicos• Definición

Factores que afectan la contractilidadmiocárdica y vascular

• La contractilidad miocárdica y vascular está influenciada por diferentes sistemas, como el adrenérgico, el sistema renina angiotensina-aldosterona, endotelina, la inhibición de la fosfodiesterasa III, la sensibilización de las proteínas del acople contráctil al calcio, la modulación de canales de potasio, el óxido nítrico, etc.

El sistema nervioso autónomo (SNA) a través de los receptores adrenérgicos mantiene la homeostasis hemodinámica del organismo.

Pero cabe recalcar que en los últimos años se está buscando la salida del esquema adrenérgico para el manejo del soporte hemodinámico y del estado de choque.

• Los receptores adrenérgicos no sólo se encuentran en las células miocárdicas y en los músculos lisos vasculares y bronquiales, sino que también se han descubierto en las células endoteliales, en los macrófagos, en los linfocitos, en los atrocitos, en las células hepáticas, pancreáticas y otras células de origen endocrino.

• Hay tres tipos de receptores: alfa , beta y dopa con diferentes subtipos cada uno, colocados en la membrana celular de estos tipos de células.

• El sistema adrenérgico a nivel cardiovascular modula la frecuencia cardíaca, la contractilidad, la precarga y la poscarga.

• CORAZON: En el corazón hay receptores ALFA 1 Y BETA 1 La activación BETA 1 produce cronotropismo con aumento de la frecuencia cardíaca e inotropismo con aumento de la contractilidad.

• La activación de receptores ALFA 1en el corazón produce un aumento en la contractilidad lento, progresivo y sostenido sin afectar la frecuencia ventricular.

• VASCULAR: En los vasos sanguíneos arteriales y venosos hay receptores ALFA 1 y BETA 2.

• Los receptores ALFA 2 son por lo general presinápticos y su activación inhibe la liberación de noradrenalina del botón sináptico, produciendo vasodilatación.

• Los receptores D1 son postsinápticos y se encuentran en los lechos esplácnicos, renal, coronario, femoral y cerebral, y en todos produce vasodilatación. Los receptores D2 son presinápticos y se encuentran en las arteriolas precapilares, y también producen vaso dilatación ,a través de la Inhibición de la liberación de noradrenalina.

• En estados avanzados de cualquier tipo de choque y especialmente el choque séptico, se ha observado un proceso parecido al Down regulation de la falla cardiaca, con "secuestro" o internalización de receptores A1.

• En un primer momento es reversible. Luego se convierte en irreversible.

• Lecho renal • Lecho esplanico• Lecho cerebral • Lecho pulmonar• Efectos inmunomoduladores.

DEFINICION

• Los inotrópicos son medicamentos que aumentan la contractibilidad miocardica, generando un aumento en el gasto cardiaco a expensas del volumen sistolico.

CLASIFICACIÒN Se clasifican según su mecanismo de acción así (78):• Clase 1: Aumento del flujo del calcio transmembrana a. Agonistas alfa 1: dobutamina, dopamina b. Inhibición de fosfodiesterasa III: milrinone, enoximone pimobendan,

vesnarinone, levosimendan. c. Estimulación directa de adenilciclasa: forskolín. d. Aumento directo Gel flujo del calcio dependiente de voltaje.• Clase II: Aumento de la actividad del sodio intracelular. a. Inhibición de la Na/K ATPasa: glicósidos cardíacos. b. Aumento del flujo transmembrana de sodio: DPI201-106.• Clase III: Sensibilizadores al calcio: pimobendan, levosimendan.• Clase IV: Alargamiento de la despolarización cardiaca: vesnarinone, DP 201-

106

DOPAMINA

• Endógenamente precursor de la NE y Epi.• Actúa sobre receptores A1 A2 y B1• Sus acciones son dosis dependientes.• A dosis bajas <3 ug/kg/min) se producen

efectos dopa de vasodilatación esplácnica, renal, coronaria y cerebral.

• A dosis intermedias se producen efectos beta de inotropismo y cronotropismo 3 -10

ug/kg/min

• Dosis altas 10-20 ug/kg/min, efectos sobre receptores alfa 1. Vasoconstricción, taquicardia, aumento de la tensión arterial,

hipertensión pulmonar.• Al administrar esta droga la dosis se debe

titular según respuesta y no según dosis numérica.

LECHO PULMONAR: • En ausencia de hipertensión pulmonar previa,

produce una disminución sobre la resistencia vascular pulmonar abriendo más lechos pulmonares en áreas pobremente ventiladas, aumentando el corto circuito intrapulmonares.

• La dopamina aumenta más la presión arterial pulmonar media en pacientes con hipertensión

pulmonar previa.

• Aumenta la presión pulmonar en cuña, por aumentar el tono de las venas pulmonares, lo que no refleja el estado volemico del paciente.

LECHO RENAL• A dosis bajas produce aumento en el flujo

sanguíneo renal y en la tasa de filtración glomerular, efecto que cuando se desliga

del aumento del gasto cardíaco no ha podido demostrar proteger al riñón de una falla renal aguda.

• Efecto diurético.

• Podría potencialmente empeorar la lesión renal ya que aumenta la cantidad de solutos que se presentan a la medula externa generando una mayor carga metabólica a esta zona, ya de por si muy sensible a la isquemia, y porque afecta la retroalimentación túbulo glomerular

LECHO CEREBRAL• A dosis bajas produce vasodilatación de los

vasos cerebrales.• A dosis más altas el efecto es debido al

aumento del gasto cardíaco y/o sobre la presión arterial.

EFECTOS INMUNOMODULATORIOS• Aunque no hay estudios definitivos que se

detengan en demostrar este punto, el efecto dopaminérgico aumenta el estado inflamatorio en pacientes que reciban la dopamina en dosis bajas.

EFECTOS ADVERSOS• Náuseas y vómito. La dopamina inhibe la

liberación de TSH y de prolactina (59). A través de receptores dopa en la corteza adren al inhibe la liberación de aldosterona, que es causa también de nutriereis.

• ARRITMOGENICOS.

• Si se extravasa puede producir necrosis local por la vasoconstricción severa que produce al liberar noradrenalina local. Este efecto no tiene que ver entonces con la dosis sino a la concentración del preparado, pues se ha visto a infusiones tan bajas como 1,5 ug/kg/min, y puede llevar a amputaciones.

APLICACIONES CLINICAS• Reanimación en shock. • Hay que tener en cuenta también que la dopamina con el

tiempo desarrolla taquifilaxia, que parece ser debida a su propiedad de liberar noradrenalina de los terminales nerviosos adrenérgicos.

• Por esta razón es mejor, que ya hecho el diagnóstico• del perfil hemodinámico del paciente, se cambie a otra droga,• o combinación de drogas, que repliquen los efectos deseables• logrados sin los efectos adversos de la dopamina.

PRESENTACION• La dopamina viene en ampollas por 200 mg

(Intropín®,Cardiopal®), o en bolsas ya preparadas de 250 cc de dopamina (Dopamina ABBOTT®) a concentración de 0,8 mg/cc (200 mg/250 cc). Se puede diluir en D5%AD, D5%SS, SSN o Hartmann.

• Si se va a tratar un choque en fases iniciales se empieza con dosis entre 4 y 5 ug/kg/min, y se busca el objetivo de presión arterial aumentando la dosis 1 /-ug/kg/min cada 5

minutos.• Si se pasa de 20 ug/kg/min es hora de pensar

en otra droga.

• En caso de extravasación se debe usar inmediatamente un a-bloqueador como la fentoJamina (Regitine®). Se preparan 5 a 10 mg en 15 cc de SSN y se infiltra localmente con una aguja hipodérmica fina.

DOBUTAMINA• Es una amina sintética, conformada por la mezcla

racémica de sus enantiómeros (+) y (-). El enantiómero (+) sólo tiene actividad BETA 1 y BETA 2 Y el enantiómero (-) sólo actividad ALFA 1.

• Dobutamina inicialmente produce un aumento del gasto cardíaco más a expensas de frecuencia cardíaca que de contractilidad, para luego ser más a expensas de contractilidad.

• La dobutamina es un inotrópico, dosis a dosis, mejor que dopamina, y sólo a muy altas dosis su efecto cronotrópico se hace intolerable.

• No tiene acciones dopaminergicas.

LECHO PULMONAR• Aumenta el corto circuito pulmonar y puede

producir hipoxemia relativa, aunque en menor grado que la dopamina.

• A diferencia de ésta, no tiene efecto sobre el tono venoso y por lo tanto no eleva la presión en cuña. Si el gasto cardíaco es aumentado se puede observar una disminución de la presión en cuña

LECHO RENAL• Aumenta perfusión renal por aumento en el

gasto cardiaco.LECHO CEREBRAL• El efecto sobre la PPC se debe a su efecto

sobre el gasto cardíaco.• Pacientes con hemorragia subaracnoidea.

EFECTOS ADVERSOS• Aumenta el consumo de oxígeno miocárdico, efecto

que se contrarresta con el aumento del gasto cardíaco en pacientes con disfunción ventricular con o sin enfermedad coronaria.

• En pacientes con enfermedad coronaria sin falla cardíaca puede desarrollarse isquemia, pues no alcanza a balancearse la demanda con la oferta; este efecto deletéreo empeora con el aumento de la frecuencia cardíaca.

• Arritmogenicos.

APLICACIÓN CLINICA• Indicado como medicamento de manejo inicial

en el paciente en shock cardiogenico.• Se puede utilizar en shock séptico cuando a

pesar en una adecuada administración de líquidos y de soporte vasoactivo, no se logre una adecuada perfusión es decir aumento de la TA, y halla un aumento de la PVC.

PRESENTACION• La dobutamina viene en ampollas por 250 mg

(Dobutrex®) que se puede diluir en D5%AD, D5%SS, SSN o Hartmann. Se inicia con dosis de 5 mg/kg/min y se va subiendo hasta lograr el objetivo deseado, o se generen efectos indeseables como taquicardia, arritmias e hipotensión.

• La dosis tope la da la aparición de estos efectos adversos. En algunos estudios se ha usado dosis hasta de 200 mg/kg/min con buena respuesta inotrópica y poca o tolerable taquicardia.

• Al combinarse con inodilatadores del grupo de los inhibidores de la FDE III produce un efecto aditivo en la contractilidad miocárdica.

MILRRINONE y AMRINONE• Son inodilatadores que no actúan sobre

receptores adrenérgicos. Su efecto inOtrópico y vasodilatador resulta de la inhibición de la enzima encargada de metabolizar el AMPc, la

fosfodiesterasa III (FDE III), produciendo un aumento tónico del AMPc.

• Sus efectos también se deben a un aumento de la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio, a un aumento del influjo de calcio mediado por el mecanismo intercambiador NalCa, y a un antagonismo de la adenosina.

• Clínicamente se observa un aumento del gasto cardíaco a expensas de contractilidad, una caída de la resistencia vascular sistémica y de la presión en cuña, sin afectarse la frecuencia cardíaca.

• A diferencia de otros inotrópicos no aumentan el consumo de oxígeno miocárdico y aun pueden disminuirlo en un 50% o más.

• Al ser vasodilatadores sistémicos, pueden producir hipotensión, sobre todo en pacientes depletados de volumen, o en aquellos en quienes no hay el aumento de gasto cardíaco esperado a la dosis dada.

• El milrinone es 15 a 20 veces más potente que amrinone y con menos probabilidad de producir trombocitopenia.

• Relación inotropismo-vasodilatación del milrinone es más alta lo que la hace más favorable que el amrinone.

Efectos sobre el lecho pulmonar Son vasodilatadores directos del lecho

pulmonar. Pueden inducir hipoxemia mediada por el aumento en el reclutamiento vascular pulmonar asociado al aumento del gasto cardíaco y la disminución de la presión de la arteria pulmonar

Efectos sobre el lecho renal Aumenta ligeramente el flujo plasmático

renal, pero este efecto no se puede traducir en una mejoría de la tasa de filtración glomerular ya que la vasodilatación puede interferir con la autorregulación glomerular. La mejoría de la función renal, si la hay, debería atribuirse a la mejoría del gasto cardiaco.

EFECTOS ADVERSOS• Producen trombocitopenia < 100.000

plaquetas; con amrinone intravenoso en menos del 3%, y con milrinone hasta del

0,4%. Destrucción periférica de plaquetas• Conteo regresa a lo normal después del retiro

de la droga en el término de pocos días.

• Pueden producir o aumentar el número de arritmias ventriculares, más en pacientes con falla cardíaca congestiva.

APLICACIÓN CLINICA• Sus escenarios son similares a los de la

dobutamina, con la ventaja de no inducir taquicardia a dosis terapéuticas y disminuir

el consumo de oxígeno miocárdico.• Por su efecto vasodilatador pulmonar es la

elección en pacientes con falla ventricular derecha asociada a hipertensión pulmonar

• Además son útiles en el síndrome de choque que no responde a catecolaminas como primera salida del esquema adrenérgico.

• Para iniciar la terapia con inodilatadores es importante que el paciente no esté hipovolémico.

PRESENTACION CLINICA• El amrinone viene en ampollas de 20 cc con 100 mg

(Inocor®), no se puede diluir en soluciones dextrosadas por que se precipita y se usa con dosis de carga entre 0,75 y 1,5 mg/kg y se continúa con infusión de 5 a 10 I-ug/kg/min.

• El milrinone viene en ampollas de 10 mg (Corotrope®), se puede diluir en D5%AD, D5%SS, SSN y Hartmann" y la dosis de carga es de 50 I-ug/kg Y la infusión de 0,375 a 0,75 I-lg/ kg/min.

• El efecto vasodilatador hace que en un buen porcentaje de los pacientes se haga necesario adicionar una droga vasoconstrictora como la

noradrenalina, la fenilefrina o en caso de contraindicarse una catecolamina, la vasopresina.

LEVOSIMENDAN• Es inodilatador. El mecanismo de acción

inotrópico es diferente al vaso dilatador. El mecanismo inotrópico involucra un sistema por fuera del adrenérgico consistente principalmente en sensibilizar las proteínas contráctiles al calcio, aumentando su afinidad por la troponina C.

• Actúa a través de una interacción con troponina C dependiente de calcio,que estabiliza el cambio conformacional de la troponina C inducido por el calcio. La estabilización de este cambio permite una

interacción más adecuada de los puentes actina-miosina optimizando la contracción.

• Este inotrópico no actúa aumentando el calcio citosólico sino mejorando la afinidad del calcio sobre la troponina C.

• Esta propiedad le proporcionaría ventajas antiarritmicas sobre otros inotrópicos que si aumentan el calcio citosólico como los adrenérgicos (dobutamina, dopamina, adrenalina) y los inodilatadores del grupo de los inhibidores de la fosfodiesterasa III (milrinone, amrinone), lo que está pendiente de demostrar en estudios clínicos.

• Clínicamente se ha observado un efecto inotrópico más potente en el levosimendan que en la dobutamina. También es más potente para disminuir la presión en cuña, Y la presión de la aurícula derecha. Disminuye la resistencia vascular sistémica. Es lusitrópico positivo

• Su efecto sobre la frecuencia cardíaca se debe a activación de reflejos inducidos por la vasodilatación y es dosis dependiente, pero rara vez su aumento es mayor del 10% de la frecuencia cardíaca de base (154), la persistencia de la taquicardia después de finalizada la infusión puede deberse al efecto de su metabolito OR-1896

LECHO PULMONAR Por sus efectos vasodilatadores baja la presión de la

arteria pulmonar y la resistencia vascular pulmonar, y lo hace con más potencia que la dobutamina.

LECHO CORONARIO Produce vasodilatación coronaria y disminuye la

resistencia vascular y la presión de perfusión coronaria. Este último punto es importante para tenerlo en cuenta pues no debe tolerarse hipotensión en el manejo de pacientes con levosimendan por el riesgo de inducir isquemia miocárdica.

APLICACIÓN CLINICA• Hoy por hoyes el inotrópico más estudiado. Hay

varios escenarios en donde el levosimendan tiene utilidad. En el caso de la falla cardíaca crónica el uso de inotrópicos está circunscrito a estados de hipoperfusión periférica (hipotensión, disfunción renal, encefalopatía), con o sin congestión pulmonar, o en edema pulmonar que no responda a diuréticos y vasodilatadores.

• El levosimendan tiene recomendación IIa con nivel de evidencia B para este tipo de pacientes siempre· y cuando no estén hipotensos (TA sistólica> 85mmHg).

• Los estudios preliminares como el LIDO y el CASINO mostraron una respuesta hemodinámica más consistente y duradera, y con una sobrevida

mayor, con levosimendan que con dobutamina.

• Los reportes preliminares del REVIVE-2 (160) mostraron una rápida recuperación de los síntomas de falla, pero la hipotensión y las arritmias afectaron el resultado final.

• En el SURVIVE , no hubo diferencias en mortalidad ni al mes, ni a los seis meses, entre

dobutamina y levosimendan, pero nuevamente la hipotensión y las arritmias afectaron el resultado final

• Por estas razones, en la actualidad, en el manejo con levosimendan se debe evitar la hipotensión, por lo cual se recomienda no usar en estos casos el bolo inicial, usar la dosis más baja recomendada e ir titulando rápidamente hasta lograr la mejor dosis efectiva, sin pasar de 0,2 ug/kg/min, y si es necesario utilizar drogas vasoactivas como noradrenalina para mantener una TA adecuada.

• En el escenario de infarto agudo de miocardio que requiere el uso de inotrópicos se ha comparado con dobutamina y ha demostrado no promover fenómenos de isquemia repercusión. Comparado con placebo no aumenta arritmias siempre y cuando se usen las dosis aprobadas.

• En casos de choque cardiogenico su uso ha sido menos estudiado pero las series de casos muestran buenos resultados.

PRESENTACION• El levosimendan viene en ampollas por 12,5

mg (Daxim®). Se debe preparar en una solución con D50/0AD, o Hartmann, o SSN diluyendo la ampolla en 500 cc, para obtener una concentración de 25 ug/cc.

• Siempre se debe asegurar de antemano una buena volemia pues el efecto vasodilatador deesta droga puede llevar al paciente a hipotensión profunda.

• El bolo inicial se debe dar siempre y cuando la presión arterial sistólica sea mayor de 100 mmHg; la dosis de este bolo está entre 6 y 24 ~g/kg/min. Luego se debe continuar una infusión entre 0,05 y 0,2 ~g/kg/min durante 24 horas. Si es necesario se debe usar un vaso activo para mantener la TA sistólica minimo

en 100 mmHg.