INMUNOLOGAde Kuby

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd i00 MAQ. PRELI-KINDT.indd i 4/29/07 5:37:58 PM4/29/07 5:37:58 PM

Iconos usados en este libro

Clula estromtica de la mdula sea

Monocito MacrfagoClula dendrtica

Eritrocito

MastocitoBasfilo Eosinfilo

Plaquetas

Clula presentadora de antgeno

Clula B

MHC clase II

Clula TH

CD4

Clula B

Neutrfilo

Clula propia alterada

MHC clase I

Clula TCCD8

Pptido antignico

MHC clase I

MHC clase II

Citocina

Receptor de citocina

CD4

CD8Anticuerpo

Receptor de clula T

CD3

Clula TH Clula TC Clula T citotxica Clula asesina natural

Clula plasmtica

Timocito inmaduro

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd ii00 MAQ. PRELI-KINDT.indd ii 4/29/07 5:38:01 PM4/29/07 5:38:01 PM

INMUNOLOGAde Kuby

SEXTA EDICIN

MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOAMADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO

SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHISAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO

Thomas J. KindtNational Institutes of Health

Richard A. GoldsbyAmherst College

Barbara A. OsborneUniversity of Massachusetts at Amherst

Traduccin:Roberto Palacios Martnez

Universidad Autnoma de Baja California

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd iii00 MAQ. PRELI-KINDT.indd iii 4/29/07 5:38:14 PM4/29/07 5:38:14 PM

Editor sponsor: Javier de Len FragaCorreccin de estilo: Roberto Palacios MartnezSupervisor de edicin: Camilo Heras MartnezSupervisora de produccin: ngela Salas CaadaComposicin y formacin: Ediciones y Recursos Tecnolgicos, S.A. de C.V.Diseo de portada: Impulso Creativo Publicidad y Diseo, S.C.

INMUNOLOGA de Kuby

Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS 2007, respecto a la segunda edicin en espaol porMcGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.A subsidiary of Th e McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C. P. 01376, Mxico, D. F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. nm. 736

ISBN 13: 978-970-10-6454-2ISBN 10: 970-10-6454-2

Translated from the sixth english edition of Kuby ImmunologyCopyright 2007, 2003, 2000, 1997, 1994, 1992 by W.H. Freeman and Company.All Rights Reserved

ISBN 13: 978-1-4292-0211-4ISBN 10: 1-4292-0211-4

1234567890 09865432107

Impreso en Mxico Printed in Mexico

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requeri-rn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifi cacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra per-sona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nue-vos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd iv00 MAQ. PRELI-KINDT.indd iv 4/29/07 5:38:25 PM4/29/07 5:38:25 PM

Dra. Alicia del Toro ArreolaDoctora en Ciencias Biomdicas, Orientacin en Inmunologa,

Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

Dra. Susana del Toro ArreolaDoctora en Ciencias de la Salud, Orientacin Biomdica,

Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

Profesor Investigador Titular CCentro Universitario de Ciencias de la SaludUniversidad de Guadalajara.

Dra. Trinidad Garca IglesiasDoctora en Inmunologa

Centro Universitario en Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

Profesora de Bioqumica en el Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

Miembro de Bilogos Colegiados de Jalisco A.C.

Dra. Cecilia Magdalena Guilln VargasDoctora en Inmunologa y Profesora Investigadora Titular A

de la Universidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Departamento de Fisiologa.

Dra. Ana Molina OcaaDoctora en Ciencias BiolgicasInvestigadora y Docente en la Seccin de Inmunopatologa

Experimental e Inmunoqumica de Investigacin, Hospital Ramn y Cajal (Madrid).

Investigadora y Docente en el Department of Nutritional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Japn).

Investigadora y Docente en el rea de Inmunologa, Facultad de Biologa, Universidad de Vigo (Pontevedra).

Miembro de la Sociedad Espaola de Inmunologa (SEI).

Dr. Saturnino Muoz Martnez Doctor en Ciencias BiolgicasInvestigador y Docente en la Seccin de Inmunopatologa

Experimental e Inmunoqumica de Investigacin, Hospital Ramn y Cajal (Madrid).

Investigador y Docente en el Department of Nutritional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Japn).

Investigador y Docente en el rea de Inmunologa, Facultad de Biologa, Universidad de Vigo (Pontevedra).

Miembro de la Sociedad Espaola de Inmunologa (SEI).

Dr. Pedro Ernesto Snchez HernndezDoctor en Ciencias Biomdicas con orientacin a inmunologa Centro Universitario de Ciencias de la Salud Centro

Universitario de Ciencias Biolgicas y Agropecuarias de la Universidad de Guadalajara.

Profesor de Inmunologa del Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

Comit asesor para la revisin cientfi ca de la edicin en espaol

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd v00 MAQ. PRELI-KINDT.indd v 4/29/07 5:38:27 PM4/29/07 5:38:27 PM

Thomas J. Kindt es requerido con regularidad como consultor en temas de inmu-nologa y enfermedades infecciosas por organizaciones gubernamentales y priva-das, y ha fungido por muchos aos como director de investigacin intramuros en el National Institute of Allergy and Infectious Diseases de los National Institutes of Health, un cargo que lo mantiene en contacto diario con la vanguardia de la inmu-nologa clnica y experimental. Es profesor adjunto en el Departamento de Biologa de la University of New Mexico y pertenece a la Regional Association of Medical and Biological Organizations con sede en New Mexico.

Richard A. Goldsby ensea inmunologa a estudiantes de licenciatura y posgrado en el Amherst College. Sus intereses en la investigacin incluyen tecnologas para generar anticuerpos humanos y sometidos a ingeniera gentica en biorreactores animales. En muchas ocasiones ha sido director de curso en el Chautauqua Short Course Program de la National Science Foundation, donde presenta los avances vi-gentes en la inmunologa a profesores universitarios.

Barbara A. Osborne, de la University of Massachusetts at Amherst, es una con-tribuyente reconocida en las reas rpidamente cambiantes de muerte celular pro-gramada y desarrollo de reacciones de clulas T. Investigadora muy activa, Barbara tambin imparte cursos de inmunologa a estudiantes de licenciatura y posgrado.

Janis Kuby, quien muri en 1997, ense en la San Francisco State University y en la University of California at Berkeley. La profesora Kuby fue quien inici este libro y es autora de las primeras tres ediciones. Su enseanza experta y sus habilidades para la escritura hicieron de Inmunologa el texto ms vendido para el curso; su visin de la obra como una forma de combinar el contenido actualizado con un formato accesible y pedaggicamente rico persiste en la nueva edicin.

ACERCA DE LOS AUTORES

De izquierda a derecha: Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne y Th omas J. Kindt

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd vi00 MAQ. PRELI-KINDT.indd vi 4/29/07 5:38:28 PM4/29/07 5:38:28 PM

A nuestros muchos alumnos, compaeros y colegas que han hecho de nuestras carreras en inmunologa un tiempo de continua

emocin y alegra. Esperamos que las generaciones futuras de inmunlogos

encuentren el tema tan satisfactorio como nosotros.

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd vii00 MAQ. PRELI-KINDT.indd vii 4/29/07 5:38:30 PM4/29/07 5:38:30 PM

Prefacio

E n la segunda edicin de Inmunologa, Janis Kuby escri-bi: ...el crecimiento continuo de la inmunologa es in-evitable y desafa tanto a la comunidad mdica como a la Clulas, molculas antimicrobianas solubles y receptores unidos a membrana colaboran para montar un ataque instantneo contra los agentes infecciosos.

El sistema inmunitario acta no slo como primera lnea de defensa, sino tambin como un activador esencial para el sistema inmunitario adaptativo.

Los defectos en los componentes del sistema inmunitario innato a menudo dan por resultado reacciones dbiles o inadecuadas del sistema inmunitario adaptativo.

Hincapi en la pertinencia clnicaUna inmunorreaccin defi ciente o excesiva puede tener conse-cuencias nefastas. Es fundamental que quienes estn interesa-dos en seguir carreras mdicas comprendan el funcionamiento de este sistema. En todo el libro se cubre una amplia gama de enfermedades e infecciones nuevas, y se actualizan los ensayos Enfoque clnico y sus correspondientes Preguntas de estudio al fi nal del captulo. En esta edicin se incorporan:

Explicacin de la presentacin cruzada en lo que se refi ere a inmunidad a virus y otros agentes infecciosos (cap. 8).

acadmica para mantenerse actualizada. Nuestro objetivo con cada nueva edicin de Inmunologa es presentar el conocimiento a una nueva generacin de cientfi cos y profesionales mdicos. Debemos dar a quienes se aproximan por primera vez al tema un panorama amplio del campo de la inmunologa. Tenemos que mantenernos actualizados. Y debemos adems introducir los experimentos y modelar los sistemas sobre los cuales se ha construido nuestro conocimiento del sistema inmunitario.

Nuevo captulo 3: Inmunidad innataLos medios por los cuales se dedujeron los mecanismos del sis-tema inmunitario innato y el rpido avance en el conocimiento sobre esta rama de la inmunidad se encuentran entre los de-sarrollos ms impactantes en inmunologa desde la edicin anterior de este libro. El nuevo captulo 3, Inmunidad innata, explora el modo en que

Las actividades de efectores inmunitarios como los receptores de reconocimiento de patrn se integran en la inmunorreaccin innata.

Clula bacteriana (E. coli) Organizacin de la pared celular

Membrana externa

Membrana interna

Peptidoglucano

Lipopolisacrido (endotoxina)

FIGURA 3-9 Lipopolisacrido (LPS) en la pared celular de E. coli. El LPS es un potente estmulo de la inmunidad innata. [Micrografa de Gary Gaugler/Visuals Unlimited.]

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd viii00 MAQ. PRELI-KINDT.indd viii 4/29/07 5:38:30 PM4/29/07 5:38:30 PM

Mayor cobertura del receptor de clula T , incluida una imagen tridimensional reciente que revela diferencias en el modo en que los receptores de clula T y se unen a antgeno (caps. 9 y 10).

Nuevas tcnicasLas siguientes exposiciones de tcnicas modernas importantes han producido fascinantes conocimientos nuevos en el campo de la inmunologa:

Descripcin de la tcnica de resonancia de plasmones superfi ciales y su aplicacin a interrogantes bsicas en inmunologa (cap. 6).

Uso de tetrmeros antgeno-MHC marcados para etiquetar receptores de clula T unidos a membrana (cap. 14).

Ilustracin del poder de la microscopia bifotnica para seguir el recorrido de clulas en un ganglio linftico (caps. 11 y 22).

Organizacin actualizadaTras consultar con numerosos profesores de inmunologa, en la sexta edicin se realizaron los siguientes cambios de organiza-cin para mejorar la secuencia de exposicin y evitar redundan-cias:

Se combinaron los captulos sobre anticuerpo y antgeno (cap. 4).

El captulo acerca del complemento se adelant, para situarlo inmediatamente despus de los captulos sobre anticuerpo (cap. 7).

Se combinaron los captulos de MHC y presentacin de antgeno (cap. 8).

Herramientas pedaggicas

Figuras para visualizacin de conceptos

Varios conceptos son especialmente cruciales para que los es-tudiantes establezcan conocimientos fi rmes de inmunologa. En este libro se emplean imgenes diseadas de manera espe-cfi ca con este fi n, para ayudar a los estudiantes a dominar el material.

Los conceptos principales se ilustran en fi guras para visualizacin de conceptos. Estas fi guras resumen ideas y procesos importantes de tal manera que un texto escrito no puede lograr por s solo; a menudo se disponen como diagramas de recorrido, que incluyen leyendas ms extensas y sistemticas que ayudan a visualizar procesos clave.

Se hace uso consistente de iconos, los cuales representan diversas clulas del sistema inmunitario y molculas de membrana importantes, para ayudar a los estudiantes a visualizar relaciones complejas. Estos iconos aparecen al principio del libro en un cuadro, que constituye una gua accesible.

Una exposicin ms amplia de las citocinas y su cometido en infl amacin y enfermedad (cap. 12 en adelante).

ltimos descubrimientos sobre la diversidad de receptores de clula NK y el modo en que su variabilidad gentica infl uye en la susceptibilidad a enfermedades (cap. 14).

Nuevo ensayo Enfoque clnico sobre la infl uencia de KIR/MHC en la enfermedad (cap. 14).

Nueva cobertura de la tolerancia central y perifrica y el modo en que se relacionan con enfermedad autoinmunitaria y rechazo de aloinjertos (cap. 16).

Nuevas exposiciones sobre mtodos para aliviar el sufrimiento causado por diversos trastornos de autoinmunidad como esclerosis mltiple, lupus eritematoso y enfermedad de Crohn (cap. 16).

Cobertura del uso clnico creciente de los anticuerpos monoclonales como agentes teraputicos (caps. 4, 5, 6, 16, 17 y otros).

Mayor cobertura de enfermedades infecciosas, incluyendo descripciones de grupos de patgenos importantes y las inmunorreacciones caractersticas que provocan; material actualizado sobre gripe, incluidas las cepas aviares y las amenazas que representan para las poblaciones humanas; y por qu las enfermedades micticas han aumentado en grado signifi cativo debido a la propagacin del SIDA y al aumento de la cantidad de personas que toman medicamentos contra enfermedades autoinmunitarias (cap. 18).

Cobertura del SARS, incluidos el descubrimiento y la determinacin del modo en que salt de los animales al ser humano (caps. 18 y 19).

Nuevos datos sobre consecuencias del SIDA (cap. 20).

Informe sobre la relacin entre el virus del papiloma humano (HPV) y el cncer cervicouterino, los ensayos de vacunas para su prevencin, y un nuevo Enfoque clnico donde se examinan ms a fondo estos descubrimientos (cap. 21).

Mayor cobertura sobre sealizacinEn los ltimos pocos aos ha habido un gran avance en el co-nocimiento sobre los procesos que ocurren despus de que los receptores se unen a sus ligandos. Ahora se dedica una seccin a presentar el tema general de la transduccin de seales, donde se resume el patrn general de sealizacin y se nombran algu-nos de los componentes clave ms universales. Por ejemplo, se incluyen

Una nueva seccin donde se describe la transduccin de seales que sigue a la unin de los receptores tipo Toll con sus ligandos (cap. 3).

Mayor cobertura de las interacciones moleculares implicadas en la migracin y la extravasacin celulares (caps. 3 y 13).

Nuevos detalles sobre las vas de sealizacin que llevan a maduracin, diferenciacin y activacin de diversos tipos celulares (caps. 10 y 11).

P R E F A C I O ix

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd ix00 MAQ. PRELI-KINDT.indd ix 4/29/07 5:38:35 PM4/29/07 5:38:35 PM

FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIN DE CONCEPTOS: Temas comunes en la transduccin de seales

P

P

P

P

P

Las vas de sealizacin se inician cuando una seal se une a su receptor

La unin del ligando al receptor induce el ensamblaje de componentes de la va de sealizacin

La generacin de segundo mensajero lleva la seal al interior de la clula

Los ciclos de fosforilacin/desfosforilacin bajo control de la va de sealizacin activan/desactivan componentes adicionales de la va

Cascadas enzimticas amplifican la seal, convirtiendo molculas a sus formas activas

Recepcin de la seal

Transduccin

Seal unida a membrana

Ligando hidrosoluble

Ligando soluble en membrana1

2

3

4

5

Inactiva ActivaATP ADP

Sustrato (inactivo)

Segundo mensajero

Activacin de componentes de la va

Receptor en la superficie celular

Generacin mediada por seal del sitio de unin

La protena adaptadora se une Se unen una o ms protenas adicionales

Cinasa

Fosfatasa

Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada nivel

Efectores metablicos

Receptor intracelular

x P R E F A C I O

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd x00 MAQ. PRELI-KINDT.indd x 4/29/07 5:38:35 PM4/29/07 5:38:35 PM

Preguntas de estudio

Ideadas por Janis Kuby, las Preguntas de estudio de Inmunolo-ga han demostrado ser un valioso recurso para instructores y estudiantes por igual. En todos los captulos de la sexta edicin se presentan preguntas nuevas y revisadas, incluida una serie totalmente nueva titulada Analice los datos, donde se utilizan bibliografa moderna y datos cuantitativos, y se desafa a los es-tudiantes a extrapolar informacin con las herramientas adqui-ridas en el estudio del texto. Las preguntas se complementan con respuestas ampliadas y actualizadas como material de res-paldo al fi nal del libro.

ReconocimientosDebemos un agradecimiento especial a varios colegas que ayu-daron a realizar complejas revisiones y que realizaron lecturas detalladas, todo lo cual desemboc en grandes mejoras al tex-to. Entre estos notables contribuyentes se incluyen los doctores J. Donald Capra y Kendra White de la Oklahoma Medical Re-search Foundation, la doctora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University, el doctor Jiri Mestecky de la Universi-ty of Alabama at Birmingham, el doctor Jonathan Yewdell de NIAID, NIH, el doctor James Kindt de la Emory University, la doctora Johnna Wesley de la Brown University, y el doctor Eric Long de NIAID, NIH. Esperamos que el producto fi nal refl eje la alta calidad de lo aportado por estos expertos y por todos aque-llos que se enumeran ms adelante, que proporcionaron ideas crticas y orientacin.

Tambin deseamos expresar nuestra gratitud y aprecio a la doc-tora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University por haber escrito excelentes problemas nuevos, y al doctor Stephen K. Chapes, de la Kansas State University, por crear las preguntas de la seccin Analice los datos.

Agradecemos a los siguientes revisores sus comentarios y su-gerencias acerca del manuscrito durante la elaboracin de esta sexta edicin. Su maestra y su agudeza contribuyeron enorme-mente a este libro.

Ruth D. Allen, Indiana University-Purdue University Indianapolis

Avery August, Th e Pennsylvaia State UniversityPamela J. Baker, Bates CollegeKenneth J. Balazovich, University of MichiganCynthia L. Baldwin, University of Massachusetts AmherstScott R. Barnum, University of Alabama, BirminghamStephen H. Benedict, University of KansasEarl F. Bloch, College of Medicine Howard UniversityLisa Borghesi, University of PittsburghLauren Brossay, Brown UniversityJane Bruner, California State University, StanislausJames W. Campbell, Rice UniversityStephen Keith Chapes, Kansas State UniversityKoteswara R. Chintalacharuvu, UCLAJefrey R. Dawson, Duke University, School of MedicineJanet M. Decker, University of Arizona

P R E F A C I O xi

Michael Edidin, Th e Johns Hopkins UniversitySherry D. Fleming, Kansas State UniversityScott C. Garman, University of Massachusetts, AmherstElizabeth Godrick, Boston UniversitySandra O. Gollnick, Roswell Park Cancer InstituteHans W. Heidner, Th e University of Texas at San AntonioVincent W. Hollis, Jr., Howard UniversityW. Martin Kast, University of Southern CaliforniaDennis J. Kitz, Southern Illinois University, EdwardsvilleKatherine L. Knight, Loyola UniversityPaul M. Knopf, Brown UniversityKay K. Lee-Fruman, California State University, Long BeachAlan D. Levine, Case Western Reserve UniversityJudith Manning, University of Wisconsin School of MedicineJames A. Marsh, Cornell University College of Veterinary

MedicineJohn Martinko, Southern Illinois University CarbondaleAndrea M. Mastro, Th e Pennsylvania State University Jennifer M. Mataraza, Boston CollegeDennis W. McGee, Binghamton UniversityJoAnn Meerschaert, Saint Cloud State UniversityJiri Mestecky, University of Alabama, BirminghamMichael F. Minnick, University of MontanaTh omas W. Molitor, University of Minnesota, College of

Veterinary MedicineDavid M. Mosser, University of MarylandRita B. Moyes, Texas A&M UniversityPhilip C. Nelson, University of PennsylvaniaAlma Moon Novotny, Rice UniversityKim ONeill, Brigham Young UniversityLuke ONeill, Trinity College, Dublin, IrelandLeonard D. Pearson, Colorado State UniversityChristopher A. Pennel, University of MinnesotaWendy R. Raymond, Williams CollegeRobert C. Rickert, University of California, San DiegoKenneth H. Roux, Florida State UniversityAbhineet Sheoran, Tuft s Cummings School of Veterinary

MedicineMichail Sitkovsky, Northeastern UniversityRobert C. Sizemore, Alcorn State UniversityGary Splitter, University of Wisconsin, MadisonDouglas A. Steeber, University of Wisconsin, MilwaukeeLisa Steiner, Massachusetts Institute of TechnologyJeff rey L. Stott, University of California, Davis School of

Veterinary MedicineDenise G. Wingett, Boise State UniversityJon Yewdell, NIH-NIAIDKirk Ziegler, Emory University School of Medicine

Asimismo, deseamos dar las gracias a nuestros experimenta-dos y talentosos colegas de W. H. Freeman and Company. Nues-tro agradecimiento en especial a Kate Ahr, Georgia Lee Hadler, Karen Taschek, Vicki Tomaselli, Paul Rohloff , Susan Timmins, Ted Szczepanski, Hannah Th onet y Nick Tymoczko. La ejecu-cin de este trabajo no habra sido posible sin la frrea determi-nacin de nuestro editor de desarrollo, Morgan Ryan, quien nos ayud a ilustrar la historia de la inmunologa.

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xi00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xi 4/29/07 5:38:36 PM4/29/07 5:38:36 PM

PrefacioContenido resumido

PARTE I Introduccin 1 Panorama general del sistema inmunitario 1 2 Clulas y rganos del sistema inmunitario 23 3 Inmunidad innata 52

PARTE II Respuestas de las clulas B y T 4 Antgenos y anticuerpos 76 5 Organizacin y expresin de los genes de inmunoglobulina 111 6 Interacciones antgeno-anticuerpo: principios y aplicaciones 145 7 Sistema del complemento 168 8 Complejo mayor de histocompatibilidad y presentacin de antgeno 189 9 Receptor de clula T 223 10 Maduracin, activacin y diferenciacin de la clula T 245 11 Generacin, activacin y diferenciacin de la clula B 271

PARTE III Mecanismos inmunoefectores 12 Citocinas 302 13 Activacin y migracin de leucocitos 327 14 Reacciones citotxicas mediadas por clulas 351 15 Reacciones de hipersensibilidad 371 16 Tolerancia y autoinmunidad 401

PARTE IV El sistema inmunolgico en la salud y la enfermedad 17 Inmunologa de los trasplantes 425 18 Inmunorreaccin a las enfermedades infecciosas 447 19 Vacunas 475 20 SIDA y otras inmunodefi ciencias 493 21 Cncer y sistema inmunitario 525 22 Sistemas experimentales 546

Apndice I: Antgenos CD A-1 Apndice II: Citocinas A-27 Glosario G-1 Respuestas a las preguntas de estudio R-1 ndice alfabtico I-1

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xii00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xii 4/29/07 5:38:37 PM4/29/07 5:38:37 PM

Contenido

Prefacio viii

PARTE I Introduccin

1 Panorama general del sistema inmunitario 1

Perspectiva histrica 2

Los estudios pioneros sobre la vacunacin abrieron el campo para la inmunologa 2

La vacunacin es una tarea continua a nivel mundial 3

Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular 4

Desafos tericos 5

Infeccin e inmunidad 7

Inmunidad innata y adaptativa 8

Las clulas fagocticas constituyen una barrera contra las infecciones 9

Algunas molculas solubles contribuyen a la inmunidad innata 9

La colaboracin entre la inmunidad innata y la adaptativa incrementa la inmunorreactividad 9

La inmunidad adaptativa es altamente especfi ca 10Linfocitos y clulas presentadoras de antgeno cooperan

en la inmunidad adaptativa 12Las clulas presentadoras de antgeno interactan con

clulas T 14Las inmunorreacciones humoral y celular tienen distintas

funciones efectoras 14Los receptores de antgeno de los linfocitos B y T son diversos 14Las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad

unen pptidos antignicos 16La seleccin de antgeno por los linfocitos causa

expansin clonal 16

Disfuncin inmunitaria y sus consecuencias 18

ENFOQUE CLNICO ALERGIA Y ASMA COMO PROBLEMAS GRAVES DE SALUD PBLICA 20

2 Clulas y rganos del sistema inmunitario 23

Hematopoyesis 23

La hematopoyesis se regula a nivel gentico 24

En la hemostasia hematopoytica intervienen muchos factores 26

La muerte celular programada es un mecanismo homeosttico esencial 26

Las clulas madre hematopoyticas pueden enriquecerse 28

Clulas del sistema inmunitario 30

Clulas linfoides 30

ENFOQUE CLNICO CLULAS MADRE: USOS CLNICOS Y POTENCIAL 32

Linfocitos B (clulas B) 34Linfocitos T (clulas T) 34Las poblaciones de clulas B y T comprenden subpoblaciones

de clonas 35Clulas asesinas naturales 35Fagocitos mononucleares 36La fagocitosis es seguida de la digestin y presentacin

de antgeno 36Clulas granulocticas 37Clulas cebadas 38Clulas dendrticas 38Clulas dendrticas foliculares 40

rganos del sistema inmunitario 40

rganos linfoides primarios 40rganos linfoides secundarios 43

Clulas y rganos linfoides: comparaciones evolutivas 49

3 Inmunidad innata 52

Barreras anatmicas 53

Conexiones entre la inmunidad innata y la adaptativa 55

Infl amacin 57

La extravasacin leucocitaria es un proceso altamente regulado de mltiples pasos 59

Molculas solubles y receptores relacionados con membrana 59

Los pptidos antimicrobianos contribuyen a la defensa innata contra bacterias y hongos 59

Las protenas de la reaccin de fase aguda contribuyen a la inmunidad innata 61

La inmunidad innata utiliza diversos receptores para detectar infeccin 61

xiii

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xiii00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xiii 4/29/07 5:38:38 PM4/29/07 5:38:38 PM

xiv C O N T E N I D O

Receptores tipo Toll 62

Tipos celulares de inmunidad innata 65

Los neutrfi los se especializan en fagocitosis y matanza 65

ENFOQUE CLNICO LA PROTENA C REACTIVA ES UN MARCADOR CLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR 66

Los macrfagos despliegan varios recursos contra los patgenos 66

Las clulas NK son una importante primera lnea de defensa contra los virus y constituyen una seal de activacin clave para otras clulas 68

Las clulas dendrticas atacan patgenos e invocan inmunorreacciones adaptativas al activar clulas T 68

Vas de transduccin de seales 69

La sealizacin por TLR es tpica de las vas de transduccin de seales 69

Ubicuidad de la inmunidad innata 71

PARTE II Respuestas de las clulas B y T

4 Antgenos y anticuerpos 76

Inmunogenicidad y antigenicidad 77

Los haptenos son valiosos instrumentos de investigacin y diagnstico 77

Las propiedades del inmungeno contribuyen a la inmunogenicidad 78

El sistema biolgico contribuye a la inmunogenicidad 80

Eptopos 81

Los eptopos de clulas B tienen propiedades caractersticas 81

Estructura bsica y funcin de los anticuerpos 84

Los anticuerpos son heterodmeros 85Mtodos qumicos y enzimticos revelaron la estructura

bsica del anticuerpo 85La determinacin de las secuencias de la cadena ligera

revel regiones constantes y variables 87Existen cinco clases principales de cadenas pesadas 87Las inmunoglobulinas poseen mltiples dominios con base

en el plegamiento de la inmunoglobulina 87

Sitio de unin de anticuerpos 89

Las CDR unen antgeno 90La unin de antgeno puede inducir cambios

conformacionales 92Dominios de regin constante 93

Funciones efectoras mediadas por anticuerpo 94

El anticuerpo promueve la opsonizacin 94Los anticuerpos activan el complemento 95

La citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo (ADCC) destruye otras clulas 95

Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por transcitosis 95

Clases de anticuerpos y actividades biolgicas 95

Inmunoglobulina G (IgG) 95Inmunoglobulina M (IgM) 96

ENFOQUE CLNICO TERAPUTICA PASIVA CON ANTICUERPO 98

Inmunoglobulina A (IgA) 99Inmunoglobulina E (IgE) 100Inmunoglobulina D (IgD) 100

Determinantes antignicos en inmunoglobulinas 100

Isotipo 101Alotipo 101Idiotipo 101

Receptor de clula B 102

Los receptores Fc se enlazan con regiones Fc de anticuerpos 102

Superfamilia de las inmunoglobulinas 103

Anticuerpos monoclonales 105

Los anticuerpos monoclonales tienen usos clnicos importantes 106

Las abzimas son anticuerpos monoclonales que catalizan reacciones 106

5 Organizacin y expresin de los genes de inmunoglobulina 111

Diseo de un modelo gentico compatible con la estructura de la inmunoglobulina 112

Modelos de lnea germinal y de variacin somtica propuestos para explicar la diversidad de anticuerpos 113

Dreyer y Bennett propusieron un revolucionario modelo de dos genes-un polipptido 113

La bomba de Tonegawa: los genes de la inmunoglobulina se reordenan 114

Organizacin multignica de genes de inmunoglobulina 115

Cada familia multignica tiene caractersticas distintas 115Familia multignica de la cadena pesada 115

Reordenamientos gnicos de regin variable 116

El DNA de la cadena ligera experimenta reordenamientos VJ 117

El DNA de cadena pesada experimenta reordenamientos VDJ 118

Mecanismo de los reordenamientos de DNA de regin variable 119

Secuencias seal dirigen la recombinacin 119Los segmentos gnicos se unen mediante recombinasas 119Los reordenamientos del gen de inmunoglobulina (Ig)

pueden ser productivos o improductivos 121

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xiv00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xiv 4/29/07 5:38:39 PM4/29/07 5:38:39 PM

C O N T E N I D O xv

La exclusin allica asegura la especifi cidad antignica nica 121

Generacin de diversidad de anticuerpos 123

Existen numerosos segmentos gnicos V, D y J de la lnea germinal 123

La unin combinatoria VJ y VDJ genera diversidad 123La fl exibilidad de unin contribuye a la diversidad 123La adicin P aade diversidad a secuencias palindrmicas 125La adicin N promueve una considerable diversidad por la

agregacin de nucletidos 125La hipermutacin somtica agrega diversidad en segmentos

gnicos ya reordenados 125Un origen ltimo de la diversidad es la asociacin

combinatoria de cadenas pesada y ligera 127La diversifi cacin de los genes de inmunoglobulina difi ere

entre las especies 127

Cambio de clase entre genes de la regin constante 128

La desaminasa de citidina inducida por activacin (AID) media tanto la hipermutacin somtica como el cambio de clase 128

Expresin de genes de inmunoglobulina 130

Los transcritos primarios de cadena pesada experimentan procesamiento diferencial del RNA 130

Sntesis, ensamblaje y secrecin de inmunoglobulinas 133

Regulacin de la transcripcin de genes de inmunoglobulina 133

El reordenamiento del DNA acelera en gran medida la transcripcin 135

En las clulas T est inhibida la expresin de los genes de inmunoglobulina 135

Genes de anticuerpos e ingeniera de anticuerpos 136

Los anticuerpos monoclonales quimricos y humanizados poseen un gran potencial clnico 136

Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina humana 137

Las bibliotecas de exhibicin en fago permiten producir anticuerpos monoclonales sin necesidad de inmunizacin 137

ENFOQUE CLNICO TERAPUTICA DEL LINFOMA NO HODGKIN Y OTRAS ENFERMEDADES MEDIANTE ANTICUERPOS ELABORADOS POR INGENIERA GENTICA 140

6 Interacciones antgeno-anticuerpo: principios y aplicaciones 145

Potencia de las interacciones antgeno-anticuerpo 145

La afi nidad de anticuerpo es una medida cuantitativa de la fuerza de la unin 145

La avidez del anticuerpo incorpora la afi nidad de mltiples sitios de unin 148

Reactividad cruzada 149

Resonancia de plasmones superfi ciales 149

La SPR puede usarse para caracterizar las especifi cidades de eptopo de grupos de anticuerpos 150

Reacciones de precipitacin 151

Las reacciones de precipitacin en gel producen lneas de precipitina visibles 151

La inmunoelectroforesis combina electroforesis e inmunodifusin doble 152

Reacciones de aglutinacin 153

La hemaglutinacin se utiliza en la tipifi cacin sangunea 153La aglutinacin bacteriana se emplea para diagnosticar

infecciones 154La aglutinacin pasiva es til con antgenos solubles 154En la inhibicin de la aglutinacin, la ausencia de

aglutinacin es diagnstica de antgeno 154

Radioinmunoensayo 154

Ensayo de inmunosorbente ligado a enzima 155

Existen mltiples variantes de ELISA 155

Western blotting 158

Inmunoprecipitacin 158

Inmunofl uorescencia 160

Citometra de fl ujo y fl uorescencia 161

Alternativas a las reacciones antgeno-anticuerpo 162

ENFOQUE CLNICO CITOMETRA DE FLUJO Y TIPIFICACIN DE LEUCEMIAS 163

Microscopia inmunoelectrnica 164

7 Sistema del complemento 168

Funciones del complemento 168

Componentes del complemento 169

Activacin del complemento 169

La va clsica se inicia con la unin de antgeno y anticuerpo 170La va alterna es independiente de anticuerpo 173La va de lectina se inicia con la unin de protenas del

hospedador a superfi cies microbianas 175Las tres vas del complemento convergen en el complejo

de ataque a membrana 175

Regulacin del sistema del complemento 177

Consecuencias biolgicas de la activacin del complemento 180

El complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia gama de clulas 180

Los productos de escisin de componentes del complemento median la infl amacin 182

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xv00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xv 4/29/07 5:38:39 PM4/29/07 5:38:39 PM

xvi C O N T E N I D O

ENFOQUE CLNICO HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA NOCTURNA: UN DEFECTO DE LA REGULACIN DE LA LISIS POR COMPLEMENTO 183

La unin de C3b y C4b facilita la opsonizacin 184El sistema del complemento tambin neutraliza la

infectividad vrica 184El sistema del complemento depura inmunocomplejos

de la circulacin 185

Defi ciencias de complemento 185

8 Complejo mayor de histocompatibilidad y presentacin de antgeno 189

Organizacin general y herencia del MHC 190

El MHC codifi ca tres clases de molculas principales 190Las formas allicas de los genes MHC se heredan en

grupos unidos llamados haplotipos 191Las cepas endogmicas de ratn han sido de utilidad

en el estudio del MHC 193

Molculas y genes MHC 193

Las molculas clase I tienen una cadena pesada de glucoprotena y una cadena ligera protenica pequea 193

Las molculas clase II tienen dos cadenas glucoprotenicas distintas 195

La disposicin de exones e intrones en los genes clase I y clase II refl eja su estructura de dominio 196

Las molculas clase I y clase II muestran polimorfi smo en la regin que se une a pptidos 197

Las molculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una especie, y se presentan mltiples formas de ellas en un individuo 199

Mapa genmico detallado de los genes MHC 201

La regin de la clase I humana abarca alrededor de 2 000 kb en el extremo telomrico del complejo de antgenos de histocompatibilidad leucocticos (HLA) 202

Los genes del MHC clase II se localizan en el extremo centromrico del HLA 203

Los genes del MHC clase III del ser humano estn entre las clases I y II 203

Expresin celular de molculas MHC 203

Regulacin de la expresin del MHC 204

MHC y susceptibilidad a enfermedades 205

MHC e inmunorreactividad 206

Restriccin de clulas T a MHC propio 207

Funcin de las clulas presentadoras de antgeno 207

Es necesario que el antgeno sea procesado para que las clulas T lo reconozcan 208

La mayora de las clulas puede presentar antgeno con MHC clase I; la presentacin con MHC clase II se restringe a clulas presentadoras de antgeno (APC) 209

Pruebas de la existencia de diferentes vas de procesamiento y presentacin de antgeno 209

Antgenos endgenos: va citoslica 210

Complejos de proteasa llamados proteasomas generan los pptidos para presentacin 211

Los pptidos se transportan del citosol al retculo endoplsmico rugoso 211

Los pptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliados por carabinas moleculares 212

ENFOQUE CLNICO LA DEFICIENCIA DE TRANSPORTADORES RELACIONADOS CON LA PRESENTACIN DE ANTGENO (TAP) CAUSA UNA DIVERSA GAMA DE ENFERMEDADES 213

Antgenos exgenos: va endoctica 214

Los pptidos se generan a partir de molculas internalizadas en vesculas endocticas 214

La cadena invariante gua el transporte de molculas MHC clase II a las vesculas endocticas 214

Los pptidos se ensamblan con molculas MHC clase II por desplazamiento de CLIP 215

Presentacin cruzada de antgenos exgenos 217

Presentacin de antgenos no peptdicos 217

9 Receptor de clula T 223

Primeros estudios sobre el receptor de clula T 223

Experimentos clsicos demostraron la restriccin del receptor de clula T al MHC propio 224

El uso de anticuerpos clonotpicos permiti aislar receptores de clula T 224

El gen de la cadena del TCR se clon mediante hibridacin sustractiva 224

Receptores de clula T y : estructuras y funciones 226

Organizacin y reordenamiento de los genes del TCR 228

Los genes de la regin variable del TCR se reordenan de manera similar a los genes de anticuerpo 229

Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR 230Exclusin allica de los genes de TCR 231Los genes del TCR reordenados se ensamblan a partir

de segmentos gnicos V, D y J 232

ENFOQUE CLNICO REORDENAMIENTOS DE CLULAS T COMO MARCADORES DE CLULAS CANCEROSAS 231

La diversidad de TCR se genera en forma similar a la diversidad de anticuerpos pero sin mutacin somtica 232

Complejo receptor de clula T: TCR-CD3 235

Molculas de membrana accesorias de la clula T 236

Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de las molculas MHC clase II o I 236

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xvi00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xvi 4/29/07 5:38:40 PM4/29/07 5:38:40 PM

C O N T E N I D O xvii

La afi nidad del TCR por complejos pptido-MHC es intensifi cada por correceptores 238

Estructuras tridimensionales de complejos TCR-pptido-MHC 240

Los TCR interactan de manera diferente con molculas clase I y clase II 241

Alorreactividad de las clulas T 241

10 Maduracin, activacin y diferenciacin de la clula T 245

Timo y maduracin de la clula T 245

Seleccin tmica del repertorio de clulas T 248

La seleccin positiva asegura la restriccin en MHC 249La seleccin negativa asegura la autotolerancia 250Algunos experimentos revelaron los elementos esenciales

de las selecciones positiva y negativa 250Algunos temas centrales de la seleccin tmica an no

se resuelven 251

Activacin de la clula T 254

La unin del TCR inicia mltiples vas de sealizacin 254Cuntos complejos de TCR deben ensamblarse para

inducir la activacin de la clula T? 258Para la activacin completa de las clulas T se requieren

seales coestimuladoras 259Cuando no existe una seal coestimuladora se presenta

anergia clonal 259Los superantgenos inducen la activacin de clulas T

al unir el TCR y el MHC II de modo simultneo 260

Diferenciacin de la clula T 261

Las clulas T activadas generan clulas T efectoras y de memoria 262

Una subpoblacin CD4CD25 de clulas T regula de modo negativo las inmunorreacciones 263

Las clulas presentadoras de antgeno tienen propiedades coestimuladoras caractersticas 263

Muerte celular y poblaciones de clulas T 264

ENFOQUE CLNICO LA FALTA DE APOPTOSIS CAUSA HOMEOSTASIS DEFECTUOSA DE LINFOCITOS 266

11 Generacin, activacin y diferenciacin de la clula B 271

Maduracin de la clula B 271

Las clulas B progenitoras proliferan en la mdula sea 272El reordenamiento del gen de inmunoglobulina (Ig)

produce clulas B inmaduras 273Para el desarrollo de la clula B es esencial el receptor

de clula pre-B 274En experimentos de desactivacin gnica se identifi caron

factores de transcripcin esenciales 275

Los marcadores de superfi cie celular identifi can las etapas del desarrollo 275

Las clulas B-1 son un subconjunto de clulas B que se renuevan por s mismas 275

En la mdula sea se seleccionan negativamente clulas B autorreactivas 276

Es posible rescatar clulas B autorreactivas al editar genes de cadena ligera 278

Activacin y proliferacin de la clula B 278

Los antgenos dependientes e independientes del timo tienen diferentes requerimientos para reaccionar 278

Dos tipos de seales impulsan a las clulas B hacia el ciclo celular y a travs de l 279

La transduccin de seales activadoras incluye heterodmeros Ig-/Ig- 279

La sealizacin de clulas B es iniciada por la unin de antgeno e induce muchas vas de transduccin de seales 281

El complejo correceptor de clula B puede intensifi car las reacciones de la clula B, y el CD22 es capaz de inhibirlas 281

ENFOQUE CLNICO AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO: UNA FALLA EN LA TRANSDUCCIN DE SEALES Y EL DESARROLLO DE LA CLULA B 284

Las clulas TH tienen acciones esenciales en la mayor parte de las reacciones de la clula B 285

Es posible la seleccin negativa de clulas B autorreactivas maduras en la periferia 287

Reaccin humoral 289

Las respuestas primaria y secundaria difi eren en grado signifi cativo 289

Las clulas T colaboradoras tienen un papel crtico en la reaccin humoral a conjugados de hapteno y portador 290

Sitios in vivo para la induccin de reacciones humorales 292

Centros germinales y diferenciacin de la clula B inducida por antgeno 292

La maduracin de la afi nidad es el resultado de mutaciones y selecciones repetidas 293

Las clulas B de memoria y las clulas plasmticas se generan en centros germinales 296

Regulacin de la inmunorreaccin efectora 297

Diferentes antgenos pueden competir entre s 297La presencia de anticuerpo puede suprimir la reaccin

al antgeno 297

PARTE III Mecanismos inmunoefectores

12 Citocinas 302

Propiedades de las citocinas 302

Las citocinas pertenecen a cuatro familias estructurales 305

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xvii00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xvii 4/29/07 5:38:41 PM4/29/07 5:38:41 PM

xviii C O N T E N I D O

Las citocinas tienen mltiples funciones biolgicas 306

Receptores de citocinas 307

Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias 308Las subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen

en comn subunidades de sealizacin 309IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado de

modo ms extenso 311Los receptores de citocina inician la sealizacin 312

Antagonistas de citocinas 314

Secrecin de citocinas por los subconjuntos TH1 y TH2 314

El desarrollo de los subconjuntos TH1 y TH2 depende del ambiente de las citocinas 316

Los perfi les de citocinas son regulados de manera cruzada 317

El balance TH1/TH2 determina los resultados fi nales de una enfermedad 318

Enfermedades relacionadas con citocinas 318

El choque sptico es comn y potencialmente letal 318El choque txico bacteriano se debe a superantgenos 319La actividad de las citocinas se relaciona con los cnceres

linfoide y mieloide 319La enfermedad de Chagas es causada por un parsito 320

Tratamientos basados en citocinas 320

Citocinas en la hematopoyesis 321

ENFOQUE CLNICO TERAPUTICA CON INTERFERONES 322

13 Activacin y migracin de leucocitos 327

Molculas de adhesin celular 327

Quimiocinas 329

Los perfi les de receptores de quimiocina median la actividad de los leucocitos 331

Extravasacin de leucocitos: el paradigma de los pasos mltiples 332

Recirculacin de linfocitos 334

Extravasacin de linfocitos 334

Las vnulas con endotelios altos (endotelios venulares altos, HEV) son sitios de extravasacin de linfocitos 334

El direccionamiento (trfi co) de los linfocitos es guiado por perfi les y seales de los receptores 336

Los linfocitos vrgenes recirculan hacia tejido linfoide secundario 336

Los linfocitos efectores y de memoria adoptan patrones de trfi co distintos 337

Otros mediadores de la infl amacin 338

La lesin tisular activa el sistema de las cininas 338

El sistema de la coagulacin proporciona mediadores de la infl amacin generados por la fi brina 338

El sistema fi brinoltico proporciona mediadores de la infl amacin generados por la plasmina 338

El sistema del complemento produce anafi latoxinas 338Algunos lpidos actan como mediadores de la infl amacin 339Algunas citocinas son mediadores importantes de la

infl amacin 339

Proceso infl amatorio 340

Los neutrfi los tienen un papel temprano e importante en la infl amacin 340

Las reacciones infl amatorias pueden ser localizadas o generalizadas 340

ENFOQUE CLNICO DEFICIENCIA DE ADHESIN LEUCOCTICA (LAD) EN SERES HUMANOS Y BOVINOS 343

Se desarrolla infl amacin crnica cuando el antgeno persiste 344

Funciones de IFN- y TNF- en la infl amacin crnica 344En enfermedades infl amatorias crnicas se producen

estructuras tipo HEV 346

Agentes antiinfl amatorios 346

Los tratamientos con anticuerpos reducen la extravasacin de leucocitos 346

Los corticosteroides son frmacos antiinfl amatorios potentes 347

Los NSAID combaten el dolor y la infl amacin 347

14 Reacciones citotxicas mediadas por clulas 351

Reacciones efectoras 351

Propiedades generales de las clulas T efectoras 352

Las necesidades de activacin de las clulas T son diferentes 352Las molculas de adhesin celular facilitan las interacciones

mediadas por el receptor de clula T (TCR) 352Las clulas T efectoras expresan varias molculas efectoras 353

Clulas T citotxicas 353

Los linfocitos T citotxicos efectores se generan a partir de precursores propios 353

Los linfocitos T citotxicos CD8 pueden rastrearse con tecnologa de tetrmeros MHC 355

Los linfocitos T citotxicos (CTL) destruyen clulas de dos maneras 355

Clulas asesinas naturales 360

Las clulas asesinas naturales (NK) y las clulas T comparten algunas caractersticas 361

La destruccin (muerte) por clulas asesinas naturales es similar a la mediada por linfocitos T citotxicos 361

Las clulas asesinas naturales tienen receptores de activacin e inhibicin 362

ENFOQUE CLNICO COMBINACIONES DE GENES MHC-KIR INFLUYEN EN LA SALUD 364

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xviii00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xviii 4/29/07 5:38:42 PM4/29/07 5:38:42 PM

C O N T E N I D O xix

Clulas NKT 364

Citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo 366

Valoracin experimental de la citotoxicidad mediada por clulas 366

El cultivo concurrente de clulas T con clulas extraas estimula la reaccin de linfocitos mixtos 366

Es posible demostrar la actividad de linfocitos T citotxicos mediante linflisis mediada por clulas 367

La reaccin de injerto contra hospedador indica citotoxicidad mediada por clulas 367

15 Reacciones de hipersensibilidad 371

Clasifi cacin de Gell y Coombs 371

Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I) 372

Existen varios componentes comunes de las reacciones tipo I 373

El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulacin 377Sucesos intracelulares inducen la desgranulacin de

los leucocitos 377Diversos agentes farmacolgicos median las reacciones

tipo I 379Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas 381Las reacciones de fase tarda inducen infl amacin

localizada 383Las reacciones tipo I son reguladas por muchos factores 383

ENFOQUE CLNICO GENTICA DEL ASMA 384

Se emplean diversos mtodos para identifi car las reacciones de hipersensibilidad tipo I 386

Las hipersensibilidades tipo I pueden controlarse por medios mdicos 386

Hipersensibilidad citotxica mediada por anticuerpo (tipo II) 388

Las reacciones transfusionales son tipo II 388La enfermedad hemoltica del neonato se debe a

reacciones tipo II 389La anemia hemoltica inducida por frmacos es una

reaccin tipo II 391

Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III) 391

Las reacciones tipo III pueden ser localizadas 392Las reacciones tipo III tambin pueden ser generalizadas 392

Hipersensibilidad tipo IV o tarda (DTH) 393

Existen diversas fases de la reaccin de hipersensibilidad tarda 394

Numerosas citocinas participan en la reaccin de hipersensibilidad tarda 395

La reaccin de hipersensibilidad tarda se identifi ca con una prueba cutnea 396

La dermatitis por contacto es un tipo de reaccin de hipersensibilidad tarda 396

16 Tolerancia y autoinmunidad 401

Establecimiento y mantenimiento de la tolerancia 402

La tolerancia central limita el desarrollo de clulas T y B autorreactivas 403

La tolerancia perifrica regula las clulas autorreactivas en circulacin 404

Las clulas T reguladoras son un componente de la tolerancia perifrica 406

El secuestro de antgeno es un modo de proteger antgenos propios 407

El fallo de la tolerancia causa autoinmunidad 407

Enfermedades autoinmunitarias especfi cas de rganos 407

Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por lesin celular directa 407

Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores 409

Enfermedades autoinmunitarias sistmicas 410

El lupus eritematoso sistmico ataca muchos tejidos 410La esclerosis mltiple ataca el sistema nervioso central 411La artritis reumatoide ataca las articulaciones 411

Modelos animales de enfermedades autoinmunitarias 411

Los animales pueden desarrollar autoinmunidad de manera espontnea 412

Puede inducirse autoinmunidad de manera experimental en animales 413

Pruebas de la participacin de clulas T CD4, MHC y TCR en la autoinmunidad 413

Las clulas T CD4 y el equilibrio entre las clulas TH1 y TH2 desempean una funcin importante en la autoinmunidad de algunos modelos animales 414

La autoinmunidad puede relacionarse con MHC o con receptores de clulas T particulares 414

Mecanismos propuestos para la induccin de autoinmunidad 414

La liberacin de antgenos secuestrados puede inducirenfermedad autoinmunitaria 415

ENFOQUE CLNICO POR QU LAS MUJERES SON MS SUSCEPTIBLES QUE LOS VARONES A LA AUTOINMUNIDAD? DIFERENCIAS DE GNERO EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS 416

El mimetismo molecular puede contribuir a la enfermedad autoinmunitaria 416

Se cuenta con pruebas de imitacin entre MBP y pptidos vricos 418

La expresin inapropiada de molculas MHC clase II puede sensibilizar las clulas T autorreactivas 418

La activacin de las clulas B policlonales puede ocasionar enfermedad autoinmunitaria 419

Tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias 419

El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del ser humano plantean desafos especiales 420

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xix00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xix 4/29/07 5:38:42 PM4/29/07 5:38:42 PM

xx C O N T E N I D O

La infl amacin es un blanco del tratamiento de la autoinmunidad 420

Las clulas T activadas son un posible blanco teraputico 421Los antgenos orales pueden inducir tolerancia 421

PARTE IV El sistema inmunolgico en la salud y la enfermedad

17 Inmunologa de los trasplantes 425

Bases inmunitarias del rechazo de injertos 426

El rechazo de aloinjertos manifi esta especifi cidad y memoria 426Las clulas T desempean una funcin clave en el rechazo

de los aloinjertos 426Los perfi les antignicos similares propician la aceptacin

de los aloinjertos 428Se determinan los antgenos eritrocticos y los MHC de los

donantes y los receptores de injertos 428El rechazo de injerto mediado por clulas se produce en

dos etapas 431

Manifestaciones clnicas del rechazo de injertos 433

Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el rechazo hiperagudo 433

Reacciones de clulas T median el rechazo agudo 434El rechazo crnico ocurre meses o aos despus

del trasplante 434

Tratamiento inmunosupresor general 434

Los inhibidores de la mitosis impiden la proliferacin de las clulas T 434

ENFOQUE CLNICO TIENEN FUTURO CLNICO LOS XENOTRASPLANTES? 435

Los corticosteroides suprimen la infl amacin 436Algunos metabolitos micticos son inmunosupresores 436La radiacin linfoide total elimina los linfocitos 436

Tratamiento inmunosupresor especfi co 436

Los anticuerpos pueden suprimir las reacciones de rechazo de injerto 437

Bloquear las seales coestimuladoras puede inducir anergia 438

Inmunotolerancia a los aloinjertos 439

Los sitios privilegiados aceptan desigualdades antignicas 439La exposicin temprana a los aloantgenos puede inducir

tolerancia especfi ca 439

Trasplante clnico 440

El rgano trasplantado con ms frecuencia es el rin 441Se practican trasplantes de mdula sea para tratar

leucemias, anemias e inmunodefi ciencias 441El trasplante cardaco es una operacin desafi ante 442Los trasplantes de pulmn son cada vez ms comunes 442Los trasplantes de hgado se practican para tratar

defectos congnitos y lesiones por agentes vricos o qumicos 442

El trasplante de pncreas ofrece una curacin de la diabetes mellitus 443

Se emplean injertos cutneos para tratar a las vctimas de quemaduras 443

El xenotrasplante puede ser la solucin ante la escasez de rganos de donante humano 444

18 Inmunorreaccin a las enfermedades infecciosas 447

Infecciones vricas 448

Muchos virus son neutralizados por anticuerpos 449La inmunidad mediada por clulas es importante para

el control y la depuracin vricos 450Los virus pueden evadir los mecanismos de defensa

del hospedador 450La gripe es la causa de algunas de las peores pandemias

de la historia 451La reaccin humoral a la gripe es especfi ca de cepa 454La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia 454

Infecciones bacterianas 455

Las reacciones inmunitarias a las bacterias extracelulares e intracelulares pueden diferir 455

Las bacterias pueden evadir con efi cacia los mecanismos de defensa del hospedador 455

Las reacciones inmunitarias pueden contribuir a la patognesis bacteriana 457

La difteria (Corynebacterium diphteriae) puede controlarse mediante inmunizacin con toxoide desactivado 458

La tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) es controlada primordialmente por clulas T CD4 458

Enfermedades parasitarias 460

Las enfermedades por protozoarios afectan a millones de personas en todo el mundo 460

El paludismo (especies de Plasmodium) infecta a 600 millones de personas en todo el mundo 460

Dos especies de Trypanosoma causan la enfermedad del sueo 462

La leishmaniosis es un modelo til para demostrar las diferencias en las reacciones del hospedador 462

Diversas enfermedades son causadas por gusanos parsitos (helmintos) 462

Enfermedades micticas 465

La inmunidad innata controla la mayora de las infecciones micticas 466

La inmunidad contra patgenos micticos puede ser adquirida 466

Enfermedades infecciosas emergentes 467

Las enfermedades pueden resurgir por diversas razones 467

ENFOQUE CLNICO AMENAZA DE INFECCIN POR AGENTES POTENCIALES DE BIOTERRORISMO 468

Otras enfermedades letales han aparecido recientemente 470El brote de SARS desencaden una rpida respuesta

internacional 470

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xx00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xx 4/29/07 5:38:43 PM4/29/07 5:38:43 PM

C O N T E N I D O xxi

19 Vacunas 475

ENFOQUE CLNICO VACUNACIN: DESAFOS EN ESTADOS UNIDOS Y EN PASES EN DESARROLLO 476

Inmunizaciones activa y pasiva 477

La inmunizacin pasiva consiste en la transferencia de anticuerpos preformados 477

La inmunizacin activa confi ere proteccin prolongada 478

Diseo de vacunas para inmunizacin activa 481

Vacunas con microorganismos vivos atenuados 481

Vacunas de microorganismos desactivados o muertos 484

Vacunas subunitarias 484

Algunos toxoides se emplean como vacunas 485Se usan cpsulas bacterianas de polisacrido como vacunas 485Podran elaborarse vacunas con glucoprotenas vricas 485Por medio de tcnicas recombinantes se obtienen protenas

de agentes patgenos 485El empleo de pptidos sintticos como vacunas ha

progresado con lentitud 485

Vacunas conjugadas 486

Un polisacrido confi ere proteccin contra varios hongos 486Las vacunas subunitarias multivalentes confi eren

inmunidad celular y humoral 486

Vacunas de DNA 488

Vacunas con vectores recombinantes 488

20 SIDA y otras inmunodefi ciencias 493

Inmunodefi ciencias primarias 493

Las inmunodefi ciencias linfoides pueden incluir clulas T, clulas B o ambas 495

Las inmunodefi ciencias del linaje mieloide afectan la inmunidad innata 500

Los defectos del complemento causan inmunodefi ciencia o enfermedad por inmunocomplejos 502

Los trastornos de inmunodefi ciencia se tratan mediante restitucin del elemento defectuoso 502

Los modelos experimentales de inmunodefi ciencia incluyen animales alterados por medios genticos 503

SIDA y otras inmunodefi ciencias adquiridas o secundarias 504

La epidemia de VIH/SIDA ha cobrado millones de vidas a nivel mundial 505

El VIH-1 se propaga por contacto sexual, sangre infectada y de madre a hijo 505

ENFOQUE CLNICO PREVENCIN DE LA INFECCIN INFANTIL POR VIH MEDIANTE TRATAMIENTO ANTIRRETROVRICO 507

El retrovirus VIH-1 es el causante del sndrome de inmunodefi ciencia adquirida 508

Los estudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicacin del VIH-1 509

La infeccin por el VIH-1 propicia infecciones oportunistas 512Los agentes teraputicos inhiben la multiplicacin

de los retrovirus 515Es posible que una vacuna sea el nico medio para

detener la epidemia de VIH/SIDA 518

21 Cncer y sistema inmunitario 525

Cncer: origen y terminologa 525

Transformacin maligna de clulas 526

Oncogenes e induccin de cncer 527

Los genes relacionados con el cncer tienen muchas funciones 527

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes 529La induccin del cncer es un proceso de mltiples etapas 530

Tumores del sistema inmunitario 530

Antgenos tumorales 531

Algunos antgenos son especfi cos de tumor 532

ENFOQUE CLNICO UNA VACUNA QUE PREVIENE EL CNCER 534

Los virus pueden inducir antgenos tumorales 535Pocos antgenos tumorales son exclusivos de clulas

tumorales 536Los tumores pueden inducir reacciones inmunitarias

potentes 537Clulas asesinas naturales y macrfagos son

importantes en el reconocimiento de tumores 537

Evasin del sistema inmunitario por los tumores 538

Los anticuerpos antitumorales pueden intensifi car el crecimiento de los tumores 538

Los anticuerpos pueden modular los antgenos tumorales 538Las clulas tumorales expresan con frecuencia

concentraciones bajas de molculas MHC clase I 538Las clulas tumorales pueden emitir seales

coestimuladoras defi cientes 538

Inmunoterapia del cncer 539

La manipulacin de las seales coestimuladoras puede incrementar la inmunidad 539

El incremento de la actividad de clulas presentadoras de antgeno puede modular la inmunidad tumoral 540

El tratamiento con citocinas puede acentuar las inmunorreacciones a los tumores 540

Los anticuerpos monoclonales son efi caces para tratar ciertos tumores 542

22 Sistemas experimentales 546

Modelos animales experimentales 546

Las cepas endogmicas pueden reducir la variacin experimental 547

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xxi00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xxi 4/29/07 5:38:44 PM4/29/07 5:38:44 PM

xxii C O N T E N I D O

Los sistemas de transferencia adoptivos permiten el examen in vivo de poblaciones de clulas aisladas 547

Sistemas de cultivo celular 547

Los cultivos de clulas linfoides primarias provienen de sangre u rganos linfoides 547

Las lneas celulares linfoides clonadas son herramientas importantes en inmunologa 549

Creacin de lneas de clulas linfoides hbridas 550

Bioqumica de protenas 551

Las tcnicas de radiomarcado permiten la identifi cacin sensible de antgenos o anticuerpos 551

Las marcas de biotina facilitan la deteccin de pequeas cantidades de protenas 551

La electroforesis en gel separa las protenas por tamao y carga 551

La cristalografa de rayos X ofrece informacin estructural 553

Tecnologa de DNA recombinante 555

Las enzimas de restriccin escinden el DNA en secuencias precisas 555

Las secuencias de DNA se clonan en vectores 556Los vectores de clonacin son de utilidad para duplicar

secuencias de DNA defi nidas 556La clonacin del cDNA y el DNA genmico permite

el aislamiento de secuencias defi nidas 556Las clonas de DNA se seleccionan por hibridacin 558La prueba de Southern blotting identifi ca el DNA

de una secuencia determinada 559La prueba de Northern blotting identifi ca mRNA 559La reaccin en cadena de la polimerasa amplifi ca

cantidades pequeas de DNA 559

Anlisis de secuencias reguladoras del DNA 560

El anlisis de huellas de DNA identifi ca los sitios en que se fi jan protenas a ste 560

El anlisis de retardo en gel identifi ca complejos de DNA y protena 561

Los ensayos de luciferasa miden la actividad transcripcional 562

Transferencia de genes a clulas de mamfero 562

Los genes clonados transferidos a clulas cultivadas permiten el anlisis in vitro de la funcin gnica 562

Los genes clonados transferidos a embriones de ratn permiten el anlisis in vivo de la funcin gnica 563

En los ratones con desactivacin gnica, el gen seleccionado se daa 564

La tecnologa knock-in permite reemplazar un gen endgeno 565

La seleccin de genes inducibles por el sistema Cre/lox tiene como fi nalidad la supresin gnica 565

Microarreglos: mtodo para analizar patrones de expresin gnica 567

ENFOQUE CLNICO ANLISIS DE MICROARREGLOS COMO INSTRUMENTO DIAGNSTICO PARA LAS ENFERMEDADES HUMANAs 568

Microscopia bifotnica para visualizacin in vivo del sistema inmunitario 570

Avances en la tecnologa de fl uorescencia 571

Apndice I: Antgenos CD A-1

Apndice II: Citocinas A-27

Glosario G-1

Respuestas a las preguntas de estudio R-1

ndice alfabtico I-1

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xxii00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xxii 4/29/07 5:38:44 PM4/29/07 5:38:44 PM

1

Perspectiva histrica

Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular

Desafos tericos

Infeccin e inmunidad

Inmunidad innata y adaptativa

Disfuncin inmunitaria y sus consecuencias

Panorama general del sistema inmunitario

captulo 1

Clula presentadorade antgeno

Clula TH

Clula TH

Clula infectadacon virus

Clula TC

Clula TC

Pptido antignico

MHC clase I

MHC clase II

CD8

Receptor de clula T

CD4

Reconocimiento del complejo antgeno-MHC por el linfocito T.

El sistema inmunitario surgi por evolucin para proteger a los organismos multicelulares de los agentes patgenos. Es muy adaptable, y defi ende al organismo

extrao, pero no estn especializados para distinguir diferencias pequeas en las molculas extraas. Una segunda forma de in-munidad, conocida como inmunidad adaptativa, se establece en respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eli-minar y ms tarde recordar al patgeno invasor. La inmunidad adaptativa se desarrolla a partir de la innata y comienza pocos das despus de la infeccin inicial. Constituye una segunda l-nea de defensa amplia que elimina los patgenos que evaden las reacciones innatas o persisten a pesar de stas. Una importante consecuencia de la reaccin inmunitaria adaptativa es la memo-ria. Si el mismo agente patgeno u otro estrechamente relacio-nado infectan al organismo en una segunda ocasin, las clulas de memoria aportan los medios para que el sistema inmunitario adaptativo monte un ataque rpido y a menudo muy efi caz con-tra el invasor.

Este captulo es una introduccin al estudio de la inmuno-loga desde una perspectiva histrica. En l se esbozan sus as-pectos altamente prcticos o aplicados, poniendo de relieve el papel de la vacunacin en el desarrollo de la inmunologa como un campo cientfi co y como un importante aspecto de la salud pblica. Se presenta un panorama general de los agentes pat-genos a los que estamos expuestos, con un repaso amplio de los

contra invasores tan diversos como el virus que causa la polio y la planaria que produce la esquistosomiasis. Genera una enorme variedad de clulas y molculas capaces de reconocer y eliminar de manera especfi ca invasores extraos. Todas esas clulas y molculas actan en conjunto en una red dinmica.

La proteccin conferida por el sistema inmunitario puede di-vidirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y reaccin (o respuesta). El reconocimiento inmunitario es notable por su capacidad de distinguir entre invasores extraos y componentes propios. El sistema puede reconocer patrones moleculares que caracterizan a grupos de patgenos comunes y atacarlos de ma-nera rpida y decisiva. Incluso es capaz de detectar diferencias qumicas sutiles que distinguen a un patgeno de otro. Encima de todo, puede discriminar entre molculas extraas y clulas y protenas del cuerpo (discriminacin entre propio y extrao). Adems, est capacitado para reconocer clulas propias altera-das que pueden desembocar en cncer. Tpicamente, el reco-nocimiento de un agente patgeno por el sistema inmunitario activa una reaccin efectora, que suprime o neutraliza al in-vasor. Los mltiples componentes del sistema inmunitario son capaces de convertir el suceso de reconocimiento inicial en una variedad de reacciones (respuestas) efectoras, cada una adapta-da de manera nica para anular un tipo especfi co de patgeno. Determinadas exposiciones inducen una reaccin de memoria, caracterizada por una respuesta inmunitaria (inmunorreaccin) ms rpida e intensa en caso de ataque ulterior. Se trata de la no-table propiedad de memoria que impide contraer por segunda vez algunas enfermedades, y la memoria inmunitaria es la base de la vacunacin, la cual constituye un medio para instruir al sistema inmunitario y prepararlo para ataques posteriores.

Aunque se hace referencia al sistema inmunitario, debe se-alarse que existen dos de ellos, la inmunidad innata y la inmu-nidad adaptativa (o adquirida), que colaboran para proteger al organismo. La inmunidad innata incluye mecanismos molecu-lares y celulares que se montan antes de una infeccin y cuyo fi n es prevenirla o eliminarla. Esta primera lnea de defensa altamente efi caz impide la mayora de las infecciones desde el principio o las anula en las horas que siguen a su contacto con el sistema inmunitario innato. Los elementos de reconocimiento de este sistema distinguen de manera precisa entre lo propio y lo

01 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 101 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 1 4/29/07 8:57:35 AM4/29/07 8:57:35 AM

2 P A R T E I INTRODUCCIN

Louis Pasteur tuvo xito en el cultivo de la bacteria que al pare-cer causaba el clera de las gallinas, y confi rm la participacin de este microorganismo cuando los pollos inyectados con la bacteria cultivada murieron por el trastorno. Despus de regre-sar de unas vacaciones de verano, inyect algunos pollos con un cultivo viejo. Los animales enfermaron pero, para sorpresa suya, se recuperaron. A continuacin, Pasteur desarroll un cultivo nuevo de la bacteria con la intencin de inyectarla en algunos pollos nuevos. No obstante, segn cuenta la historia, su abas-tecimiento de pollos era limitado y, por esa razn, utiliz los pollos inyectados con anterioridad. Una vez ms, para su sor-presa, los pollos estaban del todo protegidos contra la enferme-dad. Pasteur conjetur y demostr que el envejecimiento haba debilitado la virulencia del agente patgeno y que esta cepa ate-nuada podra administrarse para conferir proteccin contra el padecimiento. Denomin a esta cepa atenuada vacuna (del latn vacca, que signifi ca vaca), en honor del trabajo de Jenner con la inoculacin de pstula vacuna.

Pasteur extendi estos descubrimientos a otras afecciones y demostr que era posible atenuar, o debilitar, un agente pat-geno y suministrar la cepa atenuada como una vacuna. En un experimento ahora clsico realizado en la pequea aldea de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur vacun por primera vez a un

procesos, clulas y molculas que componen los sistemas in-munitarios innato y adaptativo. Por ltimo, se describen las cir-cunstancias en que dichos sistemas no pueden actuar o en que se constituyen en agresores y dirigen sus impresionantes fuerzas contra el propio organismo.

Perspectiva histricaLa disciplina de la inmunologa surgi cuando se observ que los individuos recuperados de ciertos trastornos infecciosos quedaban protegidos despus contra la enfermedad. El trmino latino immunis, que signifi ca exento, es el origen de la palabra inmunidad, que se refi ere al estado de proteccin contra anoma-las infecciosas.

Tal vez la primera referencia escrita sobre los fenmenos de la inmunidad se encuentra en Tucdides, el gran historiador de las Guerras del Peloponeso. Al describir una plaga en Atenas, escribi en el ao 430 ac que slo quienes se haban recuperado de ella podan cuidar a los enfermos porque no contraeran el padecimiento una segunda vez. Aunque las primeras sociedades reconocieron el fenmeno de la inmunidad, transcurrieron casi 2 000 aos antes que el concepto se convirtiera con xito en una prctica mdica efi caz.

Los estudios pioneros sobre la vacunacin abrieron el campo para la inmunologaLos primeros intentos registrados de inducir inmunidad de ma-nera deliberada los llevaron a cabo los chinos y los turcos en el siglo XV. Pretendan prevenir la viruela, una enfermedad que es letal en alrededor de 30% de los casos y que deja a los so-brevivientes desfi gurados de por vida (fi g. 1-1). Los informes sugieren que las costras secas dejadas por las pstulas de la vi-ruela se inhalaban por las narinas o se insertaban en pequeos cortes de la piel (una tcnica que se conoce como variolacin). En 1718, lady Mary Wortley Montagu, la esposa del embaja-dor britnico en Constantinopla, observ los efectos positivos de la variolacin en la poblacin nativa y practic la tcnica en sus hijos. En 1798, el mdico ingls Edward Jenner dio un paso gigantesco en el desarrollo deliberado de inmunidad. Intrigado por el hecho de que las nieras que haban contrado la pstu-la vacuna o pstula mamaria de la vaca (una enfermedad leve) quedaban inmunes a la viruela, que es una afeccin deformante y con frecuencia letal, Jenner razon que al introducir el lquido de una pstula vacuna en una persona (es decir, el mtodo de inoculacin) podra protegrsele de la viruela. A fi n de verifi car esta idea, inocul a un nio de ocho aos de edad con lquido de una pstula vacuna y luego lo infect de manera intencional con viruela. Como lo esperaba, el nio no present la enfermedad.

La tcnica de Jenner de inoculacin con pstula vacuna para proteger contra la viruela se difundi con rapidez en toda Eu-ropa. Sin embargo, transcurrieron unos 100 aos antes que se aplicara este mtodo a otras enfermedades. Como sucede con tanta frecuencia en la ciencia, la casualidad combinada con la observacin perspicaz condujo al siguiente adelanto importante en inmunologa, la introduccin de la inmunidad al clera.

FIGURA 1-1 Nio africano con el exantema tpico de la virue-la en cara, trax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, tiene un ndice de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo quedan con cicatrices desfi gurantes. [Centers for Disease Control.]

01 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 201 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 2 4/29/07 8:57:36 AM4/29/07 8:57:36 AM

PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C A P T U L O 1 3

grupo de ovejas con el bacilo del carbunco (Bacillus anthracis) atenuado por calor; a continuacin inocul a las ovejas vacuna-das y algunas no vacunadas con un cultivo virulento del bacilo. Todas las ovejas vacunadas vivieron y las no vacunadas murie-ron. Estos experimentos marcaron los inicios de la disciplina de la inmunologa. En 1885, Pasteur administr su primera vacuna a un ser humano, un nio que haba sufrido repetidas morde-duras de un perro rabioso (fi g. 1-2). El nio, Joseph Meister, recibi preparados de virus de la rabia atenuados. Vivi y ms adelante se convirti en custodio del Instituto Pasteur.

La vacunacin es una tarea continua a nivel mundialEl surgimiento de la ciencia de la inmunologa y el descubri-miento de las vacunas estn estrechamente vinculados. El des-cubrimiento, desarrollo y uso apropiado de las vacunas sigue siendo un reto para los inmunlogos en la actualidad.

En 1977 se observ en Somalia el ltimo caso conocido de viruela contrada de manera natural. Esta temida enfermedad fue erradicada por la aplicacin universal de una vacuna que no difi ere mucho de la que us Jenner en el decenio de 1790. Una consecuencia de la erradicacin es que la vacunacin univer-

sal se hace innecesaria; ste es un tremendo benefi cio porque la vacuna de la viruela conllevaba un ligero grado de riesgo tanto para las personas vacunadas como para las expuestas a quienes recin se haban vacunado. Sin embargo, la erradicacin al fi nal de la vacunacin universal tiene un lado oscuro. Con el tiempo, el nmero de personas sin inmunidad a la viruela necesariamen-te aumentar. Y un da la enfermedad puede ser reintroducida por medios no naturales. De hecho, la viruela se considera una de las ms potentes armas del bioterrorismo. Debido a ello, en la actualidad se desarrollan nuevas y ms potentes vacunas contra esta infeccin.

Un logro de la ciencia de las vacunas comparable a la erradi-cacin de la viruela podra estar a la vuelta de la esquina. En este caso se trata de la poliomielitis paraltica, una enfermedad dis-capacitante que se espera ser erradicada en el futuro cercano. Una campaa lanzada por la Organizacin Mundial de la Salud se basa en programas de inmunizacin masiva para lograr este objetivo. El proyecto fue frenado por la resistencia en ciertas re-giones a causa de rumores en el sentido de que la inmunizacin causa esterilidad en varoncitos. El resurgimiento regional de casos de poliomielitis en determinadas zonas de Asia y frica como resultado de esta resistencia es un retroceso, pero se ha su-perado por medio de educacin y al observarse los benefi cios de la vacuna. El hecho de que la poliomielitis no sea una amenaza a nivel mundial y de que se haya eliminado de la mayora de los pases es un triunfo que no debe ser opacado por las demoras en el programa de erradicacin.

En Estados Unidos y otros pases industrializados, las vacu-nas han eliminado una multitud de enfermedades de la niez que se consideraban inseparables del proceso de crecer hace apenas 50 aos. Sarampin, paperas, tos ferina, ttanos, dift eria y poliomielitis son extremadamente raras o no ocurren debido a las prcticas actuales de vacunacin (cuadro 1-1). Es difcil esti-mar el ahorro que representa para la sociedad la prevencin de estas enfermedades. Aparte del sufrimiento y las muertes, el cos-to econmico de tratar estas enfermedades y sus secuelas (como parlisis, sordera, ceguera y retraso mental) es inmenso, y junto a l resultan insignifi cantes los costos de la inmunizacin.

Para algunas enfermedades, la inmunizacin es la mejor y ms efi caz defensa, si no la nica. Dado que en la actualidad se dispone de pocos frmacos antivricos, la principal defensa contra la gripe (infl uenza) debe ser una vacuna efi caz. Si recu-rre una epidemia de gripe, como muchos expertos predicen que ocurrir, se producir una carrera entre su dispersin y la ma-nufactura y administracin de tal vacuna. Al momento en que esto se escribe, se sigue muy de cerca el surgimiento de una cepa de gripe aviar. Se han documentado unos 200 casos de infeccin en seres humanos, de los cuales alrededor de la mitad fueron le-tales. Si este virus se adapta para propagarse de manera efi ciente en seres humanos, el resultado ser una gran pandemia. Sin una vacuna preventiva, es posible que se iguale o rebase la devasta-cin causada por la pandemia de gripe de 1918, que dej nada menos que 50 millones de muertos.

A pesar de las cifras de xito de las vacunas y de nuestra con-fi anza en ellas, quienes se oponen a los programas de vacunacin han afi rmado que las vacunas causan ms dao que benefi cio, y que la vacunacin infantil debe restringirse o incluso suspen-derse. No hay duda que las vacunas constituyen un tema espe-cial en materia de seguridad, porque se administran a personas

FIGURA 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur que ob-serva a Joseph Meister mientras recibe una vacuna para la rabia. [Tomada de Harpers Weekly 29:836; cortesa de la National Library of Medicine.]

01 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 301 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 3 4/29/07 8:57:38 AM4/29/07 8:57:38 AM

4 P A R T E I INTRODUCCIN

sanas. Adems, existe acuerdo general en que las vacunas deben regularse y las personas deben tener acceso a informacin clara y completa sobre ellas. Si bien los reclamos de los crticos deben ser evaluados, muchos de ellos pueden responderse mediante un anlisis cuidadoso y objetivo de los registros. Un ejemplo re-ciente es la afi rmacin de que el conservador a base de mercurio llamado timerosol, que se usaba en algunas vacunas, causa au-tismo y fue la causa de aumentos recientes en la incidencia del trastorno, el cual se caracteriza por intensa introspeccin e inca-pacidad de relacionarse con otros. Este trastorno suele manifes-tarse entre las edades de uno y dos aos, la ventana de tiempo en que se administran muchas vacunas (cap. 19). El gobierno dans conserva meticulosos registros de la salud de sus ciudadanos, y esa fuente de datos arroja luz reveladora sobre la supuesta co-nexin causal entre timerosol y autismo. Los registros indican que la incidencia de autismo aument signifi cativamente desde 1992 en Dinamarca. Sin embargo, tambin revelan que el uso de timerosol como conservador en vacunas ya haba cesado por completo en ese pas varios aos antes. Datos como stos hacen difcil vincular el autismo con el uso de timerosol, y sugieren la necesidad de mayor investigacin sobre las causas del incre-mento del autismo.

Quiz el mayor desafo actual en el desarrollo de vacunas es la carencia de ellas para azotes mayores como paludismo y SIDA. Se espera que los inmunlogos de la actualidad, dotados de las herramientas de la biologa molecular y celular, la genmica y la protemica, construyan caminos hacia la prevencin de estas enfermedades. Una preocupacin ms acerca de las vacunas es el hecho de que millones de nios de pases en vas de desarrollo mueren a causa de enfermedades del todo prevenibles por me-dio de vacunas seguras y accesibles. Altos costos de manufactu-ra, inestabilidad de los productos y problemas de envo impiden que estas vacunas lleguen a quienes se benefi ciaran enorme-mente de ellas. En muchos casos, este problema podra paliarse mediante el desarrollo de vacunas de nueva generacin con bajo costo, termoestables y susceptibles de administrarse por vas distintas de la inyeccin.

Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celularAunque Pasteur demostr que la vacunacin funcionaba, no com-prenda cmo. El trabajo experimental de Emil von Behring y Shi-basaburo Kitasato en 1890 proporcion la primera informacin sobre el mecanismo de la inmunidad; esto le vali a von Behring el premio Nobel de medicina en 1901 (cuadro 1-2). Von Beh-ring y Kitasato demostraron que el suero (el componente lquido, no celular, de la sangre coagulada) de animales inmunizados con anterioridad contra la dift eria poda transferir el estado de inmu-nidad a animales no inmunizados. En la investigacin del agente protector, varios cientfi cos probaron durante la dcada siguien-te que un componente activo del suero inmune poda neutralizar y precipitar toxinas y aglutinar (agrupar) bacterias. En cada caso, el agente activo recibi su nombre segn la actividad que mostra-ba: antitoxina, precipitina y aglutinina, respectivamente. Al inicio se pens que distintos componentes del suero eran los que indu-can cada actividad, pero durante la dcada de 1930, en particular con los esfuerzos de Elvin Kabat, qued claro que una fraccin de suero llamada primero globulina gamma (en la actualidad inmunoglobulina) era la que generaba todas estas actividades. Las molculas activas en la fraccin de inmunoglobulina se lla-maron anticuerpos. (Los trminos anticuerpo e inmunoglobulina pueden usarse de manera indistinta, pero el primero suele reser-varse para inmunoglobulinas con especifi cidad conocida para un antgeno.) Debido a que los anticuerpos contenidos en lquidos corporales (conocidos en esa poca como humores) mediaban la inmunidad, se acu el trmino inmunidad humoral.

La observacin de von Behring y Kitasato se aplic a la prc-tica clnica. Antes del advenimiento de la antibioticoterapia para las enfermedades infecciosas, pacientes con una variedad de afecciones reciban antisueros, a menudo obtenidos de caballos. En la actualidad existen tratamientos basados en la transferencia de inmunoglobulinas, y con el desarrollo de tecnologa de anti-cuerpos monoclonales, la terapia con anticuerpos es una empresa comercial bien establecida (vase el enfoque clnico del cap. 4). El

Enfermedad Antes Despus Reduccin (%)

Viruela 48 164 0 100

Difteria 175 885 0 100

Sarampin 503 282 37 99.99

Paperas 152 209 236 99.85

Tos ferina 147 271 18 957 87.13

Poliomielitis paraltica 16 316 0 100

Rubola 47 745 12 99.97

Ttanos 1 314 (muertes) 26 (casos) 98.02

Infl uenza por Haemophilus invasor 20 000 172 99.14

FUENTE: Adaptado de W.A. Orenstein et al., 2005, Health Affairs 24:599.

CUADRO 1-1Casos de enfermedades infecciosas seleccionadas antes y despus de la introduccin de vacunas efi caces

CASOS/AO CASOS EN 2004

01 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 401 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 4 4/29/07 8:57:39 AM4/29/07 8:57:39 AM

PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C A P T U L O 1 5

empleo de urgencia de sueros que contienen anticuerpos contra venenos de serpientes o escorpiones es una prctica comn en vctimas de ataques de estos animales. Mientras que una vacuna induce inmunidad activa en el hospedador, la transferencia de anticuerpo con determinada especifi cidad confi ere inmunidad pasiva. Los neonatos se benefi cian de la inmunizacin pasiva conferida por la presencia de anticuerpos maternos en su circu-lacin. La inmunidad pasiva puede inducirse de manera preven-tiva (profi lctica) en aquellos que se prev que estarn expuestos a una enfermedad dada o en quienes tienen baja inmunidad.

Los antisueros contra determinadas toxinas bacterianas, como las causantes de tos ferina y ttanos, pueden administrarse a individuos infectados para detener la enfermedad provocada por la toxina. Un vvido ejemplo de esta aplicacin es el caso del viaje de 674 millas (1 080 km) en trineos tirados por perros sobre los pramos helados de Alaska para llevar antitoxina dift rica desde Fairbanks hasta los nios afectados en la ciudad sitiada por el hielo de Nome durante un brote de dift eria en 1925. El fe-liz desenlace es conmemorado cada ao en la carrera de trineos tirados por perros conocida como Iditarod, y en el Central Park de Nueva York existe una estatua dedicada a Balto, uno de los perros de tiro que particip en el tramo fi nal del viaje.

En 1883, incluso antes de descubrirse que un componente srico poda transferir inmunidad, Elie Metchnikoff (nombre dado en Inglaterra a Ilia Ilich Mechnikov) demostr que las clulas tambin contribuan al estado inmunitario de un ani-mal. Observ que ciertos glbulos blancos, que denomin fago-citos, eran capaces de ingerir (fagocitar) microorganismos y otro material extrao (fi g. 1-3). Al observar que estas clulas fago-cticas eran ms activas en animales inmunizados, Metchnikoff conjetur que las clulas, en lugar de los componentes sricos, eran los principales efectores de la inmunidad. Las clulas fa-gocticas activas identifi cadas por Metchnikoff probablemente eran monocitos y neutrfi los sanguneos (cap. 2).

Desafos tericosSi bien el desarrollo de vacunas seguras y efi caces y el uso de inmunoterapia pasiva siguen siendo problemas desafi antes en la investigacin clnica (tambin llamada traduccional), el estudio de la inmunologa plante asimismo cuestiones tericas intri-gantes que ocuparon a la comunidad cientfi ca.

Ao Galardonado Pas Investigacin

1901 Emil von Behring Alemania Antitoxinas sricas

1905 Robert Koch Alemania Inmunidad celular a la tuberculosis

1908 Elie MetchnikoffPaul Ehrlich

RusiaAlemania

Funcin de la fagocitosis (Metchnikoff) y las antitoxinas (Ehrlich) en la inmunidad

1913 Charles Richet Francia Anafi laxis

1919 Jules Bordet Blgica Bacterilisis mediada por complemento

1930 Karl Landsteiner Estados Unidos Descubrimiento de los grupos sanguneos humanos

1951 Max Theiler Sudfrica Desarrollo de la vacuna para la fi ebre amarilla

1957 Daniel Bovet Suiza Antihistamnicos

1960 F. Macfarlane BurnetPeter Medawar

AustraliaGran Bretaa

Descubrimiento de la tolerancia inmunitaria adquirida

1972 Rodney R. PorterGerald M. Edelman

Gran BretaaEstados Unidos

Estructura qumica de los anticuerpos

1977 Rosalyn R. Yalow Estados Unidos Desarrollo de los radioinmunoensayos

1980 George SnellJean DaussetBaruj Benacerraf

Estados UnidosFranciaEstados Unidos

Complejo mayor de histocompatibilidad

1984 Cesar MilsteinGeorges E. KhlerNiels K. Jerne

Gran BretaaAlemaniaDinamarca

Anticuerpos monoclonales

Teoras reguladoras inmunitarias

1987 Susumu Tonegawa Japn Transposicin gnica en la produccin de anticuerpo

1991 E. Donnall ThomasJoseph Murray

Estados UnidosEstados Unidos

Inmunologa de trasplantes

1996 Peter C. DohertyRolf M. Zinkernagel

AustraliaSuiza

Funcin del complejo mayor de histocompatibilidad en el reconocimiento de antgeno por clulas T

2002 Sydney BrennerH. Robert HorvitzJ. E. Sulston

SudfricaEstados UnidosGran Bretaa

Regulacin gentica del desarrollo de rganos y la muerte celular (apoptosis)

CUADRO 1-2 Premios Nobel concedidos por investigacin en inmunologa

01 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 501 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 5 4/29/07 8:57:40 AM4/29/07 8:57:40 AM

6 P A R T E I INTRODUCCIN

Una interrogante que pronto sali a la superfi cie se refera a las funciones relativas de la inmunidad celular y la humoral. Surgi una controversia entre quienes planteaban el concepto deinmunidad humoral y quienes concordaban con el concepto de Metchnikoff de inmunidad mediada por clulas. Ahor