Débora E. Aldana Salguero MD, PhD

Inmunología y Microbiología

INMUNOLOGÍA DEL CÁNCER

PARA EL SISTEMA INMUNE ES MÁS DIFÍCIL REACCIONAR

FRENTE A UNA CÉLULA TUMORAL QUE FRENTE A UNA CÉLULA

XENOGÉNICA O A UN PATÓGENO……..

• Hay menos diferencias genéticas

• No hay diferencias en CMH

• No hay PAMP

• No existe el contexto de destrucción celular que produce un

agente infeccioso.

Conflicto de intereses:

control de tumores

versus

enfermedades autoinmunes

“Ignorancia inmune” Hiperreactividad

Evolutivamente

indeseable

¿ES POSIBLE ALTERAR ESE EQUILIBRIO EN EL PACIENTE?

• La deleción de poblaciones T supresoras induce inmunidad antitumoral pero también enfermedades autoinmunes.

EL DESARROLLO DE TUMORES SE PRODUCE POR FALLOS

ENCADENADOS

1. Alteración de genes reguladores

del envejecimiento y apoptosis.

(Supresores de tumor)

2. Acumulación de alteraciones en

genes reguladores del crecimiento.

Escape a los controles de diferenciación y suicidio celular.

Acumulación progresiva de alteraciones

Aumento de su

Capacidad proliferativa

Procesos implicados Consecuencias

3. Reconocimiento como entidad

extraña. La respuesta inmune destruye células tumorales.

4. Perdida de los mecanismos de dependencia de factores de crecimiento y

adquisición de la posibilidad de migrar a

diversos tejidos.

Aumento de su

capacidad proliferativa

Malignización, metástasis

Selección de variantes no

inmunogénicas o resistentes a la

respuesta inmune

CÉLULAS TUMORALES - ORGANISMO

1. Necesitan nutrientes y señales de crecimiento para sobrevivir

2. Producen mediadores que favorecen la angiogénesis e interfieren con la

respuesta inmune

3. Su alteración genética se traduce en la producción de proteínas de

secuencia o cantidad anómala:

• La aparición de nuevos antígenos

• La respuesta inmune actúa como una presión selectiva

PROPIEDADES CÉLULAS TUMORALES

• Incapacidad para responder a señales reguladoras del crecimiento y

de reparación tisular

• Crecimiento autónomo

Crecimiento invasor a través

de los limites del tejido normal

Diferencia en apariencia y en el despliegue antigénico en células del mismo origen No transformadas

• Sus funciones esenciales están relacionadas con el crecimiento y

desarrollo de las células

• Su expresión o mantenimiento anormal pueden originar

transformación

• Mutación

• Traslocación

• Inserción promotor activo

ONCOGENES

ONCOGENES

CODIFICAN PARA

• Receptores de membrana

• Mensajeros de señalización

• Factores de crecimiento autocrino

• Inhibidores de apoptosis

• Reguladores de ciclo celular y

expresión de gen

MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE ANTÍGENOS

• Muchos tumores expresan antígenos que pueden inducir una

respuesta inmune

Antígenos Tumorales únicos:

• Solo se detectan en células tumorales

• Se basan en el reconocimiento peptídico a través del CMH y los

linfocitos T

• Antígenos virales

• Formas mutantes de antígenos propios (p53 mutada)

Antígenos Asociados a tumores:

• Se relacionan a tumores, pero pueden expresarse en células normales

• La expresión cuantitativa o compuesta con otros marcadores es útil en

la identificación de neoplasias

• Antígeno carcinoembrionario: intestino fetal y cáncer de

colón.

• α- fetoproteína: hígado fetal y células saco vitelino, se

encuentra en tumores hepáticos y de células germinales.

Tipos de Antígenos tumorales:

• Productos de oncogenes y genes supresores de tumor mutados

• Productos de otros genes mutados

• Proteínas celulares con expresión anómala

• Antígenos tumorales codificados por virus oncogénicos

• Antígenos onco-fetales (embrionarios)

• Antígenos de diferenciación específicos de tejidos

MECANISMOS INMUNITARIOS CONTRA CÉLULAS

TUMORALES

Linfocitos T Linfocitos B

Macrófagos Linfocitos

NK

Tumor

LINFOCITOS T

• La más importante de las respuestas inmunológicas frente a tumores

• Provoca la muerte de células tumorales y amplifican la respuesta

inmune

• Estos linfocitos infiltran el tumor y eliminan células tumorales.

LINFOCITO T CD4

APC

LTCD4

IL-2R

Autoactivación

Proliferación Activación

Liberación de citoquinas y de

otros factores de crecimiento y

diferenciación.

• Producen IFNγ al reconocer antígenos tumorales.

• El endotelio aumenta la expresión de CMH, atrae células efectoras que infiltran el nódulo tumoral y amplifican la reacción inflamatoria.

LINFOCITO TCD8

Autoactivación

MHC I

TCR MHC I

Ag IL-2R

LTCD8 LTCD4

IL-2R

TCR

(ya activado)

Toxinas

• Reconocen antígenos presentados por CMH clase I expresadas por células tumorales y las matan

• El tejido tumoral se inflama y atrae más leucocitos

¿POR QUÉ LA RESPUESTA DE LINFOCITOS T ES DIFÍCIL EN EL

RECONOCIMIENTO Y ATAQUE DE CÉLULAS TUMORALES?

• La mayor parte de las células tumorales expresan CMH I

• Los TH no pueden reconocer directamente a estas células.

• Los LTC reconocen y matan células tumorales blanco

• La respuesta de LTC es dependiente de LTH

LINFOCITOS B

• La generación de Anticuerpos contra Antígenos de superficie,

puede tener actividad antitumoral directa

• La generación de Anticuerpos contra proteínas intracelulares

facilita la respuesta de T

• Los Anticuerpos fijadores de complemento promueven su activación

• La Citotoxicidad por células dependientes de Ac (ADCC)

LINFOCITO B

Proliferación Progenie

Célula B

Célula B

Célula B

de memoria

Anticuerpos

Célula B Célula TH

La opsonización de los tumores

Activación de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC)

Activación del complemento

CÉLULAS NK

• Matan a una amplia variedad de células in vitro. Reconocen y

destruyen células tumorales .

• Su potencial citotóxico es contenido por señales restrictivas

enviadas por receptores inhibidores que se unen a MHC I en

célula blanco

• Muchas células tumorales liberan señales inhibitorias

CÉLULAS NK

• Su actividad puede aumentar con la presencia de IL-2 o IFN-y por la

activación del receptor Fc (ADCC)

• La producción de IFN-y favorece la Activación de macrófagos.

• Su presencia se incrementa en órganos viscerales

• Pueden reclutar células T y B para complementar la respuesta

MACRÓFAGOS

• Son importantes como APC y efectoras potenciales

• Son citolíticos si los activa MAF

• Los LT secretan con frecuencia MAF luego de una estimulación

especifica por Antígeno. (IFN-γ, TNF, IL4)

• Los macrófagos activados producen factores citotóxicos (arginasa

y metabolitos reactivos del oxígeno, TNF)

MECANISMOS DE ESCAPE A LA RESPUESTA INMUNE

• Inmunoselección de células variantes, heterogeneidad en su

morfología y fenotipo.

• Modulación antigénica, una respuesta contra el antígeno tumoral

provoca el crecimiento de células negativas al antígeno.

• Células tumorales con mecanismos procesadores de Antígeno

defectuosos (no cargan peptidos en MHCI)

ESCAPE TUMORAL DE LA INMUNOVIGILANCIA

• Procesos implicados:

1. La incapacidad defensiva frente al crecimiento de la neoplasia

puede ser:

1. primaria

2. secundaria

2. Selección de los clones con menor o nula inmunogenicidad

MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL

1. Presentación/co-estimulación:

a. Mutación o eliminación de genes que codifican antígenos

b. Reducción en la expresión de moléculas de CMH

c. Fallo en células presentadoras de antígenos.

d. Falta de moléculas co-estimuladoras

2. Alteraciones en las células reguladoras y efectoras del sistema inmune

1. Productos tumorales inmunosupresores.

3. Una tasa de crecimiento que supera a la de destrucción

FALLO EN LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS

PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS

1. Falta de moléculas co-estimuladoras.

2. La expresión de las moléculas co-estimuladoras B7-1 (CD80) y

B7-2 (CD86) por las células tumorales limita la activación de

los linfocitos.

• La molécula B7 expresada en células tumorales puede

inducir la apoptosis de células T. Su ligando es la molécula

PD-1, un receptor inhibidor de la respuesta de linfocitos T.

ALTERACIONES EN LAS CÉLULAS REGULADORAS Y

EFECTORAS DEL SISTEMA INMUNE

• En diferentes tumores sólidos y leucemias se observaron aumentos de población T supresora CD4/CD25.

• No se conoce la relación temporal y causal entre la inmunodeficiencia observada y la aparición o progresión de la neoplasia.

• Producen IL-10, TGF-β. Inhiben la producción de IL-2 por otras células T.

DIFERENCIACIÓN A CÉLULAS T REGULADORAS

NEGATIVAS

• El reconocimiento de antígeno en APC que expresan la molécula CTL-4 o secretan mediadores inmunosupresores, induce en el linfocito T su diferenciación hacia la producción de TGF beta e IL-10.

• Estas citocinas suprimen las respuestas de otros linfocitos T que reconocen antígenos presentados por la misma APC.

FACTORES ESTRUCTURALES DEL CRECIMIENTO

TUMORAL.

1. “Paso furtivo”. Cuando el tumor es reconocido, ha crecido más

allá de un tamaño reducible, esto es resultado de antígenos

poco inmunogénicos

2. Un tumor puede estimular una respuesta inmunitaria de forma

inmediata, pero insuficiente.

Rápido índice

de crecimiento

Relativa

inaccesibilidad

Desequilibrio entre

crecimiento y

destrucción

AVANCES EN DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

• Estas aplicaciones no solo se han dirigido hacia los aspectos

etiológicos y patogénicos de las neoplasias sino también a su

diagnóstico y tratamiento.

Avances en los procedimientos diagnósticos

• Proteómica: identificación de proteínas especificas de tumor

• Inmunodetección de antígenos tumorales (PSA)

• Combinación de anticuerpos con resonancia magnética

• Detección de metástasis por PET (tomografía por emisión de positrones)

1. Identificación del tejido de origen.

2. Diferenciación entre células primarias del tumor y metastásicas .

3. Desarrollo de una clasificación molecular de tumores:

a. Permite la personalización del tratamiento y pronóstico.

b. Definición de nuevos marcadores específicos de tumor.

c. Reformulación de clasificaciones diagnósticas:

1. Subtipos de leucemia linfoblástica aguda

2. Diferenciación entre linfoblástica aguda y mieloide aguda

AVANCES EN TERAPIA

INMUNOLOGÍA ANTITUMORAL

El cáncer ha hecho mucho más por la inmunología que la inmunología contra el cáncer

Un inmunólogo cínico

• La célula tumoral para producir enfermedad tumoral debe sobrevivir a los mecanismos de respuesta del Sistema inmune

• La manipulación de estos mecanismos tiene un gran potencial terapéutico antitumoral

INMUNOTERAPIA

• Busca manipular y amplificar el sistema inmunitario a fin de favorecer

la erradicación del tumor.

• Inmunización con antígenos tumorales

• Inmunoterapia con células T adoptivas

• Administración de anticuerpos monoclonales

INMUNIZACIÓN CON ANTÍGENOS TUMORALES

• Exposición de precursores de células dendríticas a citocinas y

antígenos tumorales.

• Suministrar Antígenos celulares in vivo presentándose directamente a

células dendríticas

• Administración de Anticuerpos bloqueadores contra CTLA-4 con

vacunas tumorales, evitando “ahogamiento” del linfocito a través

de señalización CTLA-4.

INMUNOTERAPIA CÉLULAS T ADOPTIVAS

• Utilización de células T sensibilizadas contra el tumor

expandiéndolas in vitro con dosis elevadas de IL- 2

• Este método puede utilizarse para incrementar la respuesta

inducida por vacunas

Immunological Reviews, Vol 220, 2014

ANTICUERPOS MONOCLONALES

• Mejorar la actividad de ADCC (más importante que lisis mediada por

complemento u opsonización)

• Moléculas de señalización en los tumores, detienen ciclo celular y

promueven apoptosis.

• Adhesión de moléculas citotóxicas: toxinas

• Combinación con tratamientos convencionales

Inmunoterapia

Anticuerpo

Célula cancerosa de mama

Factor de crecimiento

Herceptina bloquea al receptor

El crecimiento disminuye

Radioisótopo

Antígeno

Célula de linfoma

Célula de linfoma destruida

Herceptina

Células Dendríticas que Atacan al Cáncer

El complejo se une al precursor de la célula dendrítica

Las células T atacan a la célula cancerosa

La célula dendrítica despliega al antígeno de tumor y activa las células T

Célula cancerosa

Célula T

Antígeno de tumor

El antígeno del tumor se une a una citoquina

La célula dendrítica madura y es infundida de regreso en el paciente

El complejo es tomado por el precursor de la célula dendrítica