Apunte 3 CONCEPTOS BÁSICOS DE INMUNOLOGÍA

Ayudante Pamela Cesani, Dr. Alejandro Díaz (Marzo de 2005)

Introducción

La inmunidad o respuesta inmune es la respuesta a sustancias extrañas (antígenos), incluyendo microorganismos, como también proteínas y polisacáridos, con consecuencias fisiológicas o patológicas. El sistema inmune es un complejo formado por diferentes tipos celulares cuyo papel fundamental es la defensa contra la invasión de diferentes noxas, habitualmente microbianas. A esta función colaboran otros mecanismos de defensa inespecíficos, como la integridad de membranas, fagocitosis, etc. Además, este sistema es capaz de reconocer y eliminar a las células neoplásicas, que -en condiciones normales se forman continuamente en el organismo.Estas dos funciones quedan claramente ilustradas en los casos en que existen alteraciones inmunitarias, ya que los pacientes inmunodeficientes tienen una gran susceptibilidad para desarrollar infecciones y tumores. Un ejemplo de actualidad son los enfermos con SIDA, que se caracterizan por presentar infecciones por agentes poco usuales y tumores como el sarcoma de Kaposi.

Tipos de inmunidad

Sistema Inmune es el conjunto de células y moléculas responsables de la inmunidad, cuyo objetivo es proteger al organismo de agentes externos nocivos. Existen dos tipos de inmunidad: la innata y la específica (ver tabla 1). Ambas cooperan entre sí y actúan en conjunto (Ver figura 1). La inmunidad innata induce la inmunidad específica y, a su vez, la inmunidad específica utiliza los mismos efectores de la inmunidad innata, es decir, células polimorfonucleares, fagocitosis y el sistema del complemento. Como resultado se produce una respuesta especializada y con un sistema de memoria. Esto es importante ya que numerosos antígenos atacan al organismo más de una vez (por ejemplo, varicela).

Inmunidad innata (también llamada natural o nativa)

Se denomina Inmunidad Innata al conjunto de mecanismos que existen antes de la infección, responden rápidamente y de la misma manera frente a infecciones repetidas, formando así la primera línea de defensa de la respuesta inmune. Está constituida por:

1. Barreras físicas y químicas (piel, mucosas, productos antimicrobianos).Impiden la invasión y proliferación de patógenos (agente extraño) y se producen localmente.

2. Proteínas sanguíneas (por ejemplo, sistema del complemento).Responsables del proceso de inflamación. El complemento funciona como un mecanismo amplificador de la respuesta inmune.

3. Sistema fagocitario (neutrófilos, macrófagos). Importante sistema efector, fundamental para la respuesta contra bacterias.

4. Células natural killer (NK).Importantes en la vigilancia inmunológica.

5. Citoquinas.Regulan y coordinan actividades celulares.

Inmunidad específica (también llamada adaptativa o adquirida).

En comparación con la Inmunidad Innata, la Inmunidad Específica se desarrolla cuando el cuerpo humano está expuesto a varios antígenos; el organismo construye un mecanismo de defensa, el cuál es específico para cada antígeno, realizando una respuesta amplificada y más eficaz contra infecciones repetidas del mismo microorganismo. Puede ser estimulada tanto por agentes infecciosos como por no infecciosos.

Tabla 1: Cuadro comparativo entre Inmunidad específica e Inmunidad innata.Innata Adaptativa

CaracterísticasEspecificidad Por estructuras compartidas

por grupos de microbios relacionados entre si.

Por antígenos de microbios y no-microbios.

Diversidad Limitada; según línea germinal

Muy amplia; receptores son producidos por recombinación de segmentos genéticos

Memoria No SíAutorreactividad No SíComponentesBarreras físicas y químicas

Piel, epitelios de mucosas; quimicos antimicrobianos

Linfocitos en epitelios; anticuerpos secretados en superficies epiteliales

Proteinas Sanguíneas Complemento AnticuerposCélulas Fagocitos (macrófagos,

neutrófilos), natural killersLinfocitos en epitelios; anticuerpos secretados en superficies epiteliales

Figura 1: Interacción entre la inmunidad innata y la específica.

Componentes de la inmunidad específica

La respuesta inmune específica utiliza varios de los mecanismos efectores de inmunidad innata y aumenta la actividad antimicrobiana de éstos. Sus componentes son:

1. Linfocitos T y B (o células T y B)

Los linfocitos B son células mononucleares que maduran en la médula ósea y son los encargados de la producción de anticuerpos (esto se produce cuando el linfocito B es sensibilizado por un antígeno específico, convirtiéndose en las llamadas células plasmáticas o plasmocitos, los cuales son las encargadas de la producción y liberación de anticuerpos específicos). Los linfocitos B se renuevan periódicamente, pero siempre permanecen células de memoria que permiten repetir una respuesta inmune al producirse un nuevo contacto con el antígeno específico.Los linfocitos T también corresponden a células mononucleares, pero en este caso, maduran en el Timo. Atacan directamente a los antígenos, facilitando su destrucción. Existen varios tipos de linfocitos T, entre los cuales están: Células T Helper (CD4), Células T Citolíticas o Citotóxicas (CD8), células T reguladoras, Células Natural Killer (CD16). A su vez, los linfocitos T helper pueden dividirse según el tipo de citoquina que produzcan y su función efectora:

i. Linfocitos Th1 : (INFg, IL-2, TNFa.) Estimulados por IL-12 en respuesta a microorganismos que los infectan o activan macrófagos y células Natural Killer (NK).

ii. Linfocitos Th2 : (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) Estimulados por IL-4 en respuesta a infecciones por parásitos y en respuesta a alergenos.

Al igual que los linfocitos B, los linfocitos T también se desarrollan específicamente para un tipo de antígeno, por lo que si hay exposición a un antígeno distinto, se desarrollan linfocitos B y T específicos para tal antígeno.

2. Anticuerpos: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD.

También llamadas inmunoglobulinas (Ig), son proteínas producidas por los linfocitos B (células plasmáticas). Cada tipo de anticuerpo es único y defiende al organismo de un tipo específico de antígeno. Se adhieren a este antígeno específico y facilitan la destrucción de éste por parte de los fagocitos. Las funciones que cumplen los anticuerpos son muy distintas. Incluyen la inhibición de la adhesión de microorganismos a las superficies mucosas (IgA, IgG), facilitación de la fagocitosis u opsonización (IgG), bacteriolisis (destrucción bacteriana), activación del complemento (IgG, IgM), neutralización de toxinas (IgG), neutralización de virus (IgG, IgM, IgA), eliminación y destrucción de parásitos (IgE), etc.La estructura funcional básica de los anticuerpos incluye una porción Fc (o fragmento Fc) por donde se fijan a receptores especiales en diferentes células o a otras moléculas, y dos porciones Fb que se unen a los antígenos. La porción Fc es constante para un determinado tipo de anticuerpo. Los extremos que se unen a los antígenos, en cambio, son muy variables, lo que permite que existan anticuerpos específicos para innumerables antígenos.

Tipos de inmunidad específica

La inmunidad específica se divide en dos subtipos: la inmunidad humoral y la inmunidad celular. Éstas trabajan en conjunto, permitiendo así una respuesta coordinada. A continuación se explica brevemente cada una de ellas:

1. Inmunidad Humoral: Mediada por anticuerpos (linfocitos B), orientada al control de microorganismos extracelulares y toxinas.

2. Inmunidad Celular: Mediada por linfocitos T, los cuales al sensibilizarse producen citotoxicidad por un lado y linfoquinas por otro, induciendo a un sistema macrofágico orientado al control de microorganismos intracelulares (virus).

Características de la respuesta inmune específica

Presenta 6 características de gran importancia (ver tabla 2):

-Especificidad: Se refiere a que la respuesta es específica para distintos antígenos. Esto se logra mediante el reconocimiento de que una porción particular del antígeno (epítope) por parte de un receptor de membrana específico para dicho epítope en la superficie de un linfocito.

-Diversidad: El número total de linfocitos específicos para cada antígeno, llamado repertorio antigénico, es extremadamente enorme. Se ha estimado que un individuo puede discriminar entre 107 y 109 distintos determinantes antigénicos. Este gran número depende de la variabilidad en la estructura de los sitios de unión de los receptores de los linfocitos.

-Memoria: Respuesta a subsecuentes exposiciones del mismo antígeno (respuesta secundaria). La memoria inmunológica se produce por expansión clonal de linfocitos específicos para un antígeno determinado. Esta respuesta secundaria es más rápida, más eficiente y de mayor magnitud que la respuesta primaria.

-Especialización: Se refiere al carácter especial y diferente de la respuesta inmune para cada antígeno. Además, tanto la inmunidad humoral como la celular son inducidas por diferentes clases de microorganismos o por el mismo pero en diferentes etapas de la infección.

-Autolimitación: Después de todas las respuestas inmunes normales, el sistema vuelve a su estado de reposo basal, también llamado homeostasis. Esto se logra eliminando el antígeno, que es el principal estímulo para la activación linfocitaria. Por otro lado, se estimulan mecanismos de regulación feedback negativo (o retroalimentación negativa) que inhiben la respuesta al antígeno.

-Tolerancia: Una de las propiedades más interesantes del sistema inmune. Corresponde a la capacidad de reconocer lo “propio” de lo “ajeno”, respondiendo contra los antígenos externos y no contra el propio organismo. Así, el organismo no se ataca a sí mismo. Esto resulta gracias a la eliminación o inactivación funcional de linfocitos autorreactivos (linfocitos que expresen receptores para autoantígenos). La pérdida de auto-tolerancia conduce a las llamadas enfermedades autoinmunes.

Tabla 2: Características de la Inmunidad específica.

Característica Significado funcional

Especificidad Respuestas específicas para cada antígeno específico

Diversidad Permite al sistema inmune responder a una larga variedad de antígenos.

Memoria Permite respuestas más eficientes y amplificadas ante la exposición de antígenos ya conocidos.

Especialización Genera respuestas óptimas para la defensa contra diferentes tipos de microorganismos.

Autolimitación Regula la respuesta inmune para que el sistema pueda responder a nuevos antígenos

Tolerancia Previene lesiones al anfitrión durante la respuestas a los antígenos extraños

Fases de la respuesta inmune específica

- Reconocimiento antigénico: Cada individuo posee linfocitos de numerosas series clonales, cada una de las cuales nació de un único precursor y fue capaz de reconocer y responder a un agente antigénico; cuando un antígeno entra, éste selecciona a una serie clonal específica y preexistente y la activa. A esto se le llama la “Hipótesis de Selección Clonal”.

- Activación linfocitaria: La activación de linfocitos requiere de dos distintas señales: 1) el antígeno y 2) productos microbianos o componentes de la respuesta inmune innata. A esto se le llama “hipótesis de las dos señales” (ver figura 2).

La respuesta de los linfocitos al antígeno y a la segunda señal consiste en la síntesis de nuevas proteínas (interleuquinas, receptores etc), proliferación celular (“expansión clonal”) y diferenciación a células efectoras y de memoria.

- Fase efectora: Durante esta fase, los linfocitos que están activados específicamente por determinados antígenos funcionan como efectores en la eliminación de dicho antígeno. Los anticuerpos eliminan a los microorganismos extracelulares, mientras que los linfocitos T eliminan a los intracelulares. Estas funciones a menudo requieren de la participación de otros efectores celulares no linfoides y otros mecanismos de defensa de la inmunidad innata. Los componentes que interactúan en esta etapa son: células efectoras inmunes, células efectoras inespecíficas (ej. Macrófagos), mediadores como el complemento y linfoquinas. Los macrófagos son de gran importancia, ya que fagocitan, procesan el antígeno y presentan pequeñas porciones de éste a subpoblaciones de Linfocitos T. El resultado final de todo este proceso es la llamada “Respuesta Inmune”.

- Homeostasis: Al final de una respuesta inmune, el sistema inmune vuelve a su estado basal de reposo, en gran parte porque la mayoría de la progenie de la seria linfocítica estimulada por el antígeno muere por apoptosis. La apoptosis es una forma fisiológica y regulada de muerte celular donde el núcleo se condensa y fragmenta, la membrana plasmática se vesícula, algunas membranas

internas se pierden y las células muertas son rápidamente fagocitadas, sin que sus contenidos sean liberados. Por último, lo que permite una respuesta más rápida y eficaz ante una nueva exposición al antígeno, es la diferenciación para la formación de células de memoria.

La respuesta inmune demora 2 a 3 semanas en desarrollarse la primera vez que un antígeno se pone en contacto con el organismo. Una vez eliminada la infección, los niveles de anticuerpos disminuyen. Debido a la memoria inmune, las infecciones subsecuentes con el mismo agente infeccioso causan una respuesta mucho más rápida, que permite eliminar el agente patógeno antes que cause daño, lo que forma la base de la inmunidad adquirida y de la vacunación. Sin embargo, -no todas las infecciones son capaces de generar una respuesta inmune duradera, lo que explica que algunas, especialmente bacterianas, puedan repetirse. Por otra parte, la presencia de una respuesta inmune puede ser utilizada para hacer el diagnóstico de una infección actual o pasada, mediante la medición de anticuerpos o de reacciones celulares específicas.

Figura 2: Hipótesis de las 2 señales: se necesitan dos señales para activar a los linfocitos.