inmunoendocrino

75Plasticidad y Restauración Neurológica

Concepción Torres Rodríguez y col. Relación anatómica, clínica y neurofisiológica entre los sistemas nervioso, endocrino e inmune

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Plast & Rest Neurol2006;5 (1): 75-84

NUEVOS HORIZONTESVol. 5 Núm. 1 Enero-Junio 2006

Plasticidad y Restauración Neurológica

Relación anatómica, clínica y neurofisiológica entre los sistemasnervioso, endocrino e inmune

Concepción Torres Rodríguez,* Francisco Aguilar Rebolledo**

* Presidente del Consejo deEducadores en Diabetes.Federación Mexicana deDiabetes, México, D.F.

** Director Centro Integral deMedicina Avanzada A.C.Xalapa, Veracruz, México.

Solicitud de sobretiros:Dra. Concepción TorresRodríguezCentro Integral de MedicinaAvanzadaDomingo Alvarado Núm. 18Col Unidad Veracruzana 91030Xalapa, Veracruz, México.Tel: 01(228) 817 76 68 E-mail:[email protected][email protected]

RESUMEN

La enfermedad es el resultado de la interacción de múltiples factores, externos (virus,bacterias, sustancias químicas tóxicas, etc.), otros intrínsecos al ser humano (desdegenéticos hasta emocionales) y factores psicosociales; el estrés es un problema de saludpública en el mundo actual y al igual que otros interactúan entre sí con el sistemaendocrino y el aparato inmunológico mediante una fuerte gama de condiciones titula-res que se movilizan en ambos sentidos desde la corteza cerebral, el sistema límbico, eltallo cerebral y el eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal, el sistema nervioso autónomo yfinalmente los órganos linfáticos, el bazo, los linfocitos y los macrófagos.Este artículo analiza los sistemas implicados, su ubicación desde la corteza cerebral; losnúcleos subcorticales y del tallo cerebral y los mediadores químicos que intervienen enla modulación de la respuesta de los diferentes tejidos, secreción de hormonas, secre-ciones paracrinas como el polipéptido vasoactivo intestinal (VIP), producción de media-dores proteicos como las interleuquinas o finalmente la activación de segundos mensa-jeros de la membrana celular.

PALABRAS CLAVE: Respuesta neuroendocrina, inmunología, eje hipófisis–suprarre-nal, factores psicosociales, estrés.

ABSTRACT

Disease is the result from the interaction by several factors, external (viruses, bacteria, toxinsand chemicals), others natural or pertaining human natural (from genetic to emotional) andother psycho-social factors. Stress is a major health issue in the modern world. Interactionprimarily occurs throughout the central nervous system, the endocrine system and the immuno-logic apparatus. Interaction works through conditioned responses traveling in both directionsfrom and to the limbic system, the hypothalamus-hypophysis suprarenal axis, beside of anatom-ic relationship between cerebral cortex, amygdale, brain stem, the autonomous nervous systemand finally, the lymphatic organs, the spleen and ganglia, lymphocytes and macrophages.This paper analyses the implicated neural systems located in the cortex, sub-cortical nuclei andthe brain stem. In addition, analysis is given about the chemical mediators that intervene inmodulating the response of various tissues, hormone secretion, paracrine secretions such as thevasoactive polypeptide, production of proteic mediators such as the interleukins and finally, theactivation of secondary messengers beneath the cell membrane.

KEY WORDS: Neuroendocrine response, hypophysis adrenal axis, immunology, psychosocialfactor, Stress.

INTRODUCCIÓN

La psiconeuroinmunología, o más propiamente, la psico-neuro-endocrino-inmunología, es una rama de la cienciaque estudia las complejas interrelaciones entre el sistema

nervioso central (que controla procesos biológicos y psí-quicos -el cerebro-) y el sistema inmunológico.

La psiconeuroinmunología estudia y analiza los mecanis-mos de interacción y comunicación de las funciones menta-les con los tres sistemas responsables de mantener la ho-

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76 Volumen 5, Núm. 1, enero-junio 2006

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SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C

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ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM

meostasis del organismo: el sistema nervioso, el endocrino yel inmune. Esta comunicación utiliza un lenguaje bioquími-co mediante sustancias producidas por los propios siste-mas, tales como hormonas, neurotransmisores y citoqui-nas(1,2) (Figura 1).

Las situaciones estresantes procesadas por el sistema in-terpretativo de creencias, propio de cada individuo, puedengenerar sentimientos negativos de miedo, cólera, rabia, de-presión, indefensión y desesperanza. Estas actitudes y emo-ciones activan mecanismos bioquímicos, a nivel del hipotála-mo, hipófisis y glándulas suprarrenales, que tienden a deprimiry/o suprimir la respuesta inmune, lo que hace posible el de-sarrollo de procesos patológicos diversos, entre ellos el dolorde cabeza, las situaciones ansioso-depresivas y el cáncer.

Tanto por los conocimientos aportados experimental-mente como por observaciones clínicas (enfermedades in-munes asociadas a enfermedades mentales, mayor inciden-cia de las mismas en personas que padecen estrés ydepresiones, etc.), se puede afirmar que las enfermedadesson el resultado de la interacción entre múltiples factores,que dependen tanto del agente agresor (bacterias, virus,agentes carcinógenos), del organismo agredido (caracte-rísticas genéticas, endocrinas, nerviosas, inmunológicas,emocionales, cognoscitivas y de comportamiento; edad,género, experiencias de vida y del ambiente, enrolado éste,dentro de factores psicosociales, como el apoyo personaly la percepción del individuo en su inserción dentro de lasociedad.(1,3)

Todos estos datos abren nuevos caminos en medicinaclínica, al ofrecer la posibilidad de poder usar el tratamien-to psicológico como apoyo al tratamiento farmacológico, oincluso como preventivo de diversas enfermedades. Es poresta razón que las intervenciones hechas por los grupos deapoyo, las terapias de relajación y de meditación, la musico-terapia, el ejercicio, el apoyo nutricional y el aprendizaje delmanejo del estrés, tienen un lugar dentro del arsenal tera-péutico de la medicina moderna con buenos resultados.(1)

La psiconeuroinmunología data de más tiempo del queparece. En los años veinte los investigadores soviéticos Me-talnikov y Chorine trabajaron en el condicionamiento derespuestas inmunológicas.(4,5) Sin embargo esta ciencia co-menzó a ser conocida hasta los trabajos de Ader y Co-hen,(6) en la década de los setenta, y la publicación de unamonografía sobre el tema por parte de Ader en 1981, titu-lada “Psychoneuroimmunology”.(7)

Antecedentes históricos

Walter B. Cannon(8) puede ser considerado como uno delos padres de la teoría del estrés; él enfocó su trabajo en elaspecto adaptativo de la respuesta al estrés para hacer frentea las emergencias. En 1915 Cannon propuso su “reacciónde alarma” para explicar el incremento en la secreción deadrenalina después de la exposición del organismo a cual-quier estresor; demostró así que esto se lleva a cabo comoforma de adaptación a la situación de estrés.

Durante los años treinta, Cannon estudió la respuestade activación neurovegetativa y de la médula suprarrenalante la presentación de estímulos que amenazan la homeos-tasis; él denominó a esta reacción inespecífica y generaliza-da, respuesta de “pelear o huir” y demostró que con talactivación el organismo hacía frente a la emergencia y recu-peraba el estado de equilibrio para el funcionamiento ópti-mo. Cannon encontró que en la reacción de pelear o huirparticipaban dos componentes, el sistema nervioso simpáti-co y la médula suprarrenal, los cuales actúan juntos, el pri-mero secretando noradrenalina y el segundo adrenalina,que producen efecto difuso y extendido a lo largo de todoel cuerpo para de esta manera hacer frente a los estresores,sean externos o internos. Demostró también la influenciadecisiva de la médula suprarrenal sobre la respuesta al es-trés, ya que cuando se practicaba adrenalectomía a los ani-males de experimentación, no reaccionaban apropiadamenteal estrés debido a la incapacidad para restablecer los meca-nismos homeostásicos.

A Hans Selye,(9-11) uno de los principales exponentes enla teoría del estrés, también se le considera como uno delos padres de dicha teoría. Selye describió las consecuen-cias patológicas del estrés crónico, así como las caracterís-ticas generales de la respuesta al estrés; definió al “síndro-me general de adaptación” (o estrés) como la respuesta delorganismo a algo perdido, un desequilibrio al que se debehacer frente.

Selye(10) estudió también la reacción del segundo sistemaendocrino involucrado en la respuesta de estrés, los gluco-corticoides y descubrió la inespecificidad de este sistema,ya que los glucocorticoides responden virtualmente a cual-quier estresor. Él descubrió el síndrome general de adapta-ción mientras intentaba investigar y caracterizar los efectosde una nueva hormona ovárica; encontró que inyeccionesdiarias de la hormona a un grupo y de solución salina algrupo control, producían en los animales de ambos gruposúlceras pépticas, hipertrofia corticosuprarrenal e involuciónde los órganos inmunes fundamentales (p. ej. el timo y elbazo). Interpretó dicha respuesta como inespecífica y debi-da a lo displacentero del procedimiento (por lo que inicial-mente denominó a los estresores como agentes nocivos).

El síndrome general de adaptación (respuesta al estrés)descrito por Hans Selye(9-11) consistía en tres etapas:

Fase de alarma: etapa en que el organismo se percata delagente nocivo (estresor), activa su sistema nervioso simpáti-co y la corteza y médula de las glándulas suprarrenales(que secretan glucocorticoides y adrenalina, respectivamente)para movilizar los recursos energéticos necesarios que ha-rán frente a la situación.

Fase de resistencia o adaptación: en la segunda etapa elorganismo hace frente al estresor; para ello utiliza los recur-sos energéticos disponibles y, al mismo tiempo, los sistemasy órganos innecesarios para sobrevivir a la emergencia dis-minuyen sus funciones, por ejemplo, los sistemas digestivo yreproductivo mientras que otros, como el inmune incre-mentan su actividad.



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Fase de desgaste: es la última etapa del síndrome; se ca-racteriza por imposibilidad del organismo para hacer frenteal agente estresor debido al enorme requerimiento y des-gaste energético. Por lo tanto, si el estresor continúa activo,el organismo desarrolla múltiples patologías e incluso pue-de llegar a la muerte.

Circuitos neurales implicados en las interaccionesneuroinmunes

Factores psicosociales como el duelo, el divorcio, la depre-sión y el estrés académico se acompañan de alteraciones enlos parámetros de reactividad inmune;(3) los factores estre-santes activan al sistema nervioso central (SNC), y con él, aleje hipotalámico-hipofisiario-adrenal (HHA) y al sistemanervioso autónomo (SNA),(1) los cuales a su vez ejerceninfluencia sobre el sistema inmune; lo anterior indica unaclara relación entre los estresores y el sistema inmune; ypor lo tanto, la participación de los circuitos neurales en lamodulación de la reactividad inmune.(12)

Por otro lado, los trabajos sobre el condicionamientosugieren que el sistema nervioso, específicamente el sistemalímbico, el eje HHA y el SNA, están involucrados en la mo-

dulación de la respuesta inmune;(1) además, el SNC tambiénes capaz de detectar alteraciones en la reactividad inmune,mediante un sistema sensorial molecular y, después de ladetección, es capaz de iniciar un cambio en la respuestainmune en presencia de los estímulos condicionados.(13)

La participación de los circuitos del SNC en la modula-ción de las respuestas inmunes se ha comprobado experi-mentalmente al estudiar los efectos que tienen las lesionesde ciertos centros nerviosos sobre los parámetros de reac-tividad inmune. Así, pequeñas lesiones en áreas hipotalámi-cas, especialmente en las regiones preóptica y anterior, enestructuras límbicas del prosencéfalo, como la amígdala, elhipocampo y el septum; en las regiones autónomas o reti-culares del tallo cerebral, incluidos los núcleos del rafe, di-versas áreas de la formación reticular y el núcleo parabra-quial y por último en la corteza cerebral, provocanalteraciones, ya sea aumento o disminución de respuestasinmunes específicas. Estas variaciones en la respuesta inmu-ne pueden ser transitorias o crónicas, según el sitio y exten-sión de la lesión.(10) Por lo tanto, se puede afirmar que exis-te un circuito nervioso, integrado por la corteza límbica, lasregiones límbicas del prosencéfalo, el hipotálamo y los nú-cleos autónomos del tallo cerebral, que regula el flujo autó-

Figura 1. Conceptos anatómicosy su relación con el comporta-miento psicológico e inmunoló-gico del organismo humano.

ENFERMEDAD CRÓNICA

Ansiedad Miedo Depresión

Núcleosautónomos deltallo cerebral

Áreas asociadascorticales

Sistemalímbico

Neurotransmisores

Hipotálamo SNA

Péptidos

Citoquinas

EpinefrinaNeurotransmisoresGABA

ACTH

Hipófisis

Hormonas

Glándulassuprarrenales



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nomo y neuroendocrino y que, con ello, contribuye a mo-dular al sistema inmune.(12)

Los órganos del sistema inmune son también órganos ter-minales de la inervación autónoma directa,(8,14) especialmen-te del sistema nervioso simpático, el cual mantiene una iner-vación noradrenérgica de la vasculatura y parénquima de lamédula ósea, el timo, el bazo y los ganglios linfáticos;(1) lasfibras simpáticas arborizan dentro de compartimientos espe-cíficos de los órganos linfáticos (por ejemplo en la vaina pe-riarteriolar linfática, en el seno marginal de la pulpa esplénicablanca, y en los cordones medulares y la corteza y paracorte-za de los ganglios linfáticos), o bien terminan en la proximi-dad (alrededor de 6 nm) de una gran variedad de célulasblanco del sistema inmune,(1) incluyendo los macrófagos, loslinfocitos T (CD4+ y CD8+), los granulocitos y las célulasasesinas naturales. La denervación simpática de los órganosinmunes trae como consecuencia un incremento en la sus-ceptibilidad a las enfermedades infecciosas e inflamatorias.(14)

Las neuronas preganglionares ubicadas en los núcleosautónomos de la médula espinal y del tallo cerebral recibenproyecciones directas de otros núcleos del tallo cerebral,como son el nervio del tracto solitario, los del rafe, y eltegmental noradrenérgico; del núcleo paraventricular hipo-talámico, del hipotálamo lateral, posterior y dorsal; de lasestructuras límbicas del prosencéfalo, específicamente delnervio central de la amígdala; y de algunas regiones de lacorteza cerebral, especialmente de las áreas corticales fron-tal, singular e insular.(13)

La regulación del SNC sobre el sistema inmune tambiénse realiza de forma indirecta a través del hipotálamo, puesahí llegan fibras provenientes del núcleo parabraquial, lasustancia gris periacueductal, la formación reticular del ta-llo cerebral, numerosos núcleos hipotalámicos, las áreas lím-bicas del prosencéfalo, así como de la formación hipocám-pica,(2) el septum y las áreas asociativas corticales; y delhipotálamo emergen fibras que hacen sinapsis con neuro-nas preganglionares.(12)

Hay que recordar que esas regiones tienen funcionessimilares; algunas de ellas son áreas implicadas en la regula-ción visceral, autónoma, neuroendocrina; otras, como lasáreas corticales y del sistema límbico del prosencéfalo, me-dian los procesos afectivos y cognoscitivos y, por consi-guiente, pueden estar involucrados en la respuesta a losestresores, en los estados y desórdenes afectivos,(3) y en elcondicionamiento aversivo.(8) Las lesiones provocadas a es-tos sitios del SNC provocan alteraciones en las respuestasde las células del sistema inmune. Además, esas regionestambién responden a estímulos del sistema inmune, p. ej. ala inmunización o a las citoquinas, con modificaciones en laactividad neural y en el metabolismo y secreción(15) de mo-noaminas.(16)

Por lo antes dicho, se puede concluir que la comunica-ción entre los sistemas nervioso e inmune es bidireccional, yse realiza a través de mediadores, como las hormonas, losneurotransmisores, los neuropéptidos (ej. la sustancia P, y elpolipéptido vasoactivo intestinal),(12) las quimioquinas, los fac-

tores de crecimiento y las citoquinas, los cuales interactúancon receptores ubicados en las células de ambos sistemas.(1,8,17)

Características fisiológicas del estrés

La respuesta al estrés está determinada total y completa-mente por el sistema nervioso central y la coordinaciónque éste ejerce sobre los tres sistemas corporales encarga-dos de mantener la homeostasis: el sistema nervioso autó-nomo, endocrino e inmune. Dicha respuesta al estrés inclu-ye neurotransmisores centrales y periféricos, como lanoradrenalina por parte de la división simpática, así comoliberación de hormonas, por las glándulas suprarrenales,que secretan adrenalina en su parte medular y glucocorti-coides en su parte cortical.

Participan también en la respuesta endocrina al estrés lashormonas “prolactina”, que inhibe la función del sistema re-productivo; el “glucagón”, encargada del catabolismo del glu-cógeno; la “arginina vasopresina”, que incrementa la presiónarterial para un mayor flujo sanguíneo y energético de losmúsculos, regula el balance del fluido y electrólitos corpora-les, potencia los efectos del factor liberador de corticotrofinaen la liberación de ACTH y reduce la inhibición del ACTHdada por el sistema de retroalimentación de los glucocorti-coides;(16) la “somatostatina”, que inhibe la hormona de cre-cimiento; las “endorfinas y encefalinas”, responsables de lasupresión de la percepción del dolor;(17) la oxitocina, incre-menta los efectos de CRH sobre la síntesis liberación de ACTHla “colecistoquinina”, la “galanina”, el “péptido vasoactivointestinal”, la “angiotensina” II y la neurotensina, que facilitanla liberación de ACTH(18,19) (Figura 2).

Para hacer frente a la cuerpo genera una serie de fisio-lógicas y conductuales, situación de estrés el reaccionesadaptativas, que generalmente son desplegadas de maneraespecífica al estresor, pero cuando éste incrementa su po-tencial aversivo, se convierten en inespecíficas. La respuestainmediata al estrés incluye varios componentes fisiológi-cos: aumento en la disponibilidad inmediata de energía,mediante la transformación del glucógeno hepático en glu-cosa y salida de proteínas y lípidos de los adipocitos; in-cremento en la entrada de oxígeno mediante aumento enlas tasas respiratoria y cardiaca; incremento en la tempe-ratura corporal, por la acción de la corticotrofina sobre elnúcleo anterior hipotalámico y el área preóptica; inhibi-ción de los sistemas corporales que no participan activa-mente en la respuesta al estresor, como el digestivo, elreproductivo y el inmune, además de la supresión del cre-cimiento (vía la inhibición de la liberación y efecto de lahormona de crecimiento) (Figura 3).(20) Los componentesconductuales de la respuesta al estrés incluyen incremen-to inicial, seguido de decremento a medida que se prolon-ga el estresor, en las funciones de memoria y senso-per-ceptuales. Así mismo, se mantienen el alertamiento, lavigilancia y la atención selectiva, se presenta euforia o dis-foria, disminución de la percepción del dolor (analgesia),conductas insalubres como el consumo de diversos tipos



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de drogas psicoactivas, alcohol y tabaco, así como con-ductas obsesivas compulsivas.

Efectos de las lesiones del SNC sobre el sistemainmune

Hipotálamo. Las áreas hipotalámicas que han sido másestudiadas son las regiones preóptica y anterior. La lesióndel hipotálamo anterior produce decremento en el númerode timocitos, en las respuestas proliferativas de las células Tal mitogénico Concavalina A, en la actividad de las célulasasesinas naturales y en la producción de anticuerpos. Se haobservado que algunos de estos efectos son reversibles conla hipofisectomía, lo cual sugiere que están mediados pormecanismos neuroendocrinos.(12)

Estructuras límbicas del prosencéfalo. Entre éstas se en-cuentra el hipocampo, que por su efecto inhibidor sobre eleje HHA,(21) puede ser considerado como una importanteárea cerebral dedicada a la integración de la respuesta cog-noscitiva, neurohormonal y neuroquímica a la emoción y elestrés.(22) Lo anterior fue demostrado claramente en loshallazgos obtenidos por Yehuda(23) y Starkman.(24) Yehuda(23)

y sus cols. demostraron que los altos niveles de glucocorti-coides que se observan durante los períodos prolongadosde estrés provocan cambios en la plasticidad del hipocam-po; y Starkman y cols(25) encontraron que ocurre reduccióndel volumen del hipocampo del lado izquierdo después deun período de estrés severo.

Las lesiones en las estructuras límbicas del prosencéfalotambién afectan las funciones inmunes. Las lesiones del hi-pocampo dorsal o del complejo nuclear de la amígdala pro-vocan incremento transitorio de los esplenocitos y timoci-tos, y de las respuestas proliferativas de las células T almitogénico Concavalina A. Por otro lado, al lesionar el áreaseptal y sus conexiones con el hipocampo ocurren altera-ciones crónicas en las respuestas de las células T.(26)

Núcleos autónomos del tallo cerebral. Lesiones en regio-nes específicas del tallo cerebral también provocan altera-

ciones de las respuestas inmunes; por ejemplo, las lesionesen la formación reticular del bulbo y en la parte caudal delpuente provocan una inhibición de las respuestas inmunese involución tímica.(27)

Las lesiones de los núcleos autónomos del tallo cerebraldañan sistemas monoaminérgicos importantes, como el no-radrenérgico que se origina en la formación reticular cau-dal y cuyos axones proyectan al hipotálamo y a otras es-tructuras límbicas; y el serotoninérgico, ubicado en el núcleorostral del rafe y cuyas fibras también terminan en el hipo-tálamo y sistema límbico; con estas lesiones se alteran nu-merosos eventos viscerales, neuroendocrinos y los proce-sos afectivos y cognoscitivos.(28)

Figura 3. Estructura anatómica en respuesta al estrés.

Núcleoparaventricularhipotalámico

Fascículo longitudinaldorsal de Shutz

Formación reticular

AI SNS y ASTA ventralde la médula espinal

Núcleo dorsalde vago

Cortisol

Sustancia grisperiacueductal

del mesencéfalo

Núcleo dorsal de rafe

Factorliberador de lacorticotrofina

Adrenocorticotrofina

Corteza deglándulas

suprarrenales

Figura 2. Función de la glándulaadrenal en términos de produc-ción de cortisol. El eje hipotalá-mico-hipofisario-suprarrenalpuede estar alterado en pacien-tes con depresión crónica o re-sistente, con niveles elevados decortisol e hipertrofia de la glán-dula suprarrenal.

Hipotálamo

CRF

Glándulapituitariaanterior

Estrés

ACTH

Glándulaadrenal

Flujo sanguíneo

Cambios adaptativos en apoyode las respuestas de

“lucha o huída”Cortisol



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Efectores de la respuesta al estrés

El eje hipotálamo-hipófisis (pituitaria)-glándulas suprarre-nales (eHPA) es el principal elector de la respuesta de es-trés; su único componente nervioso es la subdivisión me-dial parvicelular del NPVH, que secreta el factor liberadorde la corticotrofina (CRE o CRH) y arginina-vasopresina,llevadas a través de los capilares del sistema circulatorioportahipofisiario al órgano blanco, las células corticotrófi-cas de la adenohipófisis. Ambas neurohormonas, en situa-ciones de no-estrés, se secretan de manera circádica en lacapa externa de la eminencia media, con picos máximos deliberación durante la mañana.

Las células corticotróficas en la adenohipófisis liberan, asu vez, adrenocorticotrofina (ACTH), que pasa al torrentesanguíneo y alcanza su órgano blanco en la corteza de lasglándulas suprarrenales, cuyas partes fasciculada y reticularsecretan glucocorticoides, principalmente cortisol (ser hu-mano) o corticosterona (rata) en respuesta a la estimula-ción del ACTH. Los glucocorticoides son los efectores fina-les del eje HPA y los principales reguladores del mismo, alinteractuar con sus receptores ubicados en la hipófisis, elhipotálamo y regiones extrahipotalámicas como el locuscoeruleus, algunos núcleos de los nervios craneales, la re-gión ventral y subicular del hipocampo, el núcleo central dela amígdala, la corteza prelrontal, el septum lateral, y losnúcleos del rafe.(29)

Los otros electores de la respuesta al estrés, neurovege-tativo y neurosomático, dependen parcialmente de la acti-vación de las neuronas de la región lateral y medial delNPVH, las cuales, mediante el haz longitudinal dorsal deSchütz, proyectan a neuronas motoras parasimpáticas pre-ganglionares a nivel del tallo cerebral, en el núcleo motordorsal del vago (para las modificaciones cardiovascularesinducidas por estrés), al núcleo dorsal de la calota (tegmen-tal dorsal) en la sustancia gris periacueductal y a neuronasde la formación reticular del bulbo y, por medio de ésta, aneuronas simpáticas preganglionares en el núcleo interme-diolateral en los segmentos medulares torácicos y lumbares(sistema simpático); también contribuyen de manera indi-recta a la activación de las motoneuronas alfa ubicadas enel asta ventral de la médula espinal, que generan las res-puestas conductuales de pelear o huir(28,29) (Figura 4).

El CRH (o CRF) se genera también en otras regionesencefálicas extrahipotalámicas, en las que es utilizado comoneuromodulador; tales estructuras incluyen algunas áreasde la corteza cerebral, el tálamo, el complejo amigdalino, lacama nuclear de la estría terminal, la sustancia gris penacue-ductal, el locus coeruleus, el núcleo parabraquial, el núcleodorsal del vago y la oliva inferior;(30) y posee receptores enel hipocampo, en donde ejerce efectos activadores ante si-tuaciones de estrés. De esta manera la CRH (o CRF) sehalla neuroanatómicamente bien localizada para mediar lasrespuestas límbicas, corticales y autónomas al estrés, así comopara influir sobre los sistemas de transmisión monoaminér-gicos que conforman la respuesta al estrés.

La amígdala se activa durante el estrés comoconsecuencia

Lesiones pequeñas de los núcleos parabraquiales ventral ymedial (una parte de las conexiones sistema autónomo-hi-potálamo-sistema límbico) provocan decremento de las res-puestas proliferativas de los timocitos.(21)

Corteza cerebral. La corteza cerebral medula las respues-tas inmunes de forma lateralizada; así, las lesiones en el he-misferio cerebral izquierdo del ratón producen decrementoen el número de células T, y de la actividad de las célulasasesinas naturales; por el contrario, las lesiones del hemisfe-rio cerebral derecho, generan respuestas opuestas, o sea,inmunofacilitación.(22)

Respuestas del SNC a la inmunización

Se ha demostrado que algunas citoquinas son capaces decomunicarse con sitios específicos del hipotálamo, sistemalímbico y con los núcleos autónomos del tallo cerebral enforma directa e indirecta; inducen así cambios específicos

Figura 4. Esquema del sistema nervioso autonómico y sus dos gran-des subdivisiones: simpático y parasimpático. Se aprecian diferen-cias fundamentales, el sistema nervioso simpático se origina en lasregiones torácica y lumbar, mientras que el parasimpático provie-ne del tallo cerebral y de la región sacra. La distribución anatómicade los ganglios autonómicos también es diferente: los ganglios sim-páticos del tórax y abdomen se encuentran cerca de la médulaespinal, y los ganglios parasimpáticos se encuentran directamenteen estructuras del tallo cerebral y de la región sacra.

Simpático Parasimpático



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en el metabolismo central y secreción de las monoami-nas(8,11) y en la actividad eléctrica de las neuronas.(12-14)

Esta influencia de las citoquinas sobre algunas regionesdel SNC constituye la base para la afirmación de la exis-tencia de comunicación bidireccional entre el cerebro y elsistema inmune.(13)

Mediadores de la comunicación inmune neural

Pépticos y neurotransmisores

Neurotransmisores: son mediadores que se sintetizan y se-cretan en las terminales axónicas de células nerviosas, aun-que, según Bergquist y cols,(20) es posible que también ten-gan fuentes no neurales, como los linfocitos. Losneurotransmisores actúan directamente sobre los recepto-res ubicados en la membrana de otras neuronas o sobrediversos tipos de células blanco (ej. las células T),(14) y pro-ducen en ellas cambios en la permeabilidad de la membra-na y la acción de segundos mensajeros.(1)

Entre los neurotransmisores que influyen sobre las célu-las del sistema inmune se encuentran cuatro neuropépti-dos, que estimulan la secreción de citoquinas por parte dediferentes tipos de células T;(14,23) estos neuropéptidos sonel péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP),la somatostatina (SOM), la sustancia P, y el neuropéptido Y(NPY);(12) y una monoamina, la epinefrina, que tiene un pa-pel muy importante en la regulación de la función del siste-ma neuroinmunoendocrino. Los neuropéptidos modulan lasecreción de las citoquinas de distintos tipos de poblacio-nes de células T helpers (Th), específicamente Thl y Th2;(14)

esto lo hacen in vitro, y se considera que también puedenafectar las funciones de la célula in vivo bajo condicionesnormales y patológicas.(12-15)

La estimulación directa de las células T por parte de losneuropéptidos CGRP, SOM y NPY, y por la dopamina, pro-voca también que se active la bi integrina y con ello ocu-rra la adhesión de estas células inmunes a la fibronectina(el mayor componente glicoproteico del fluido extracelu-lar);(14) los neuropéptidos desempeñan en esta función unpapel muy importante porque sólo cuando las integrinasestán activadas es posible la migración de las células Thacia todos los tejidos del organismo.(12-14)

Los neurotransmisores son capaces de producir tanto signospositivos (proadhesivos) como negativos (anti-adhesivos), y deesta forma, regular la activación de las integrinas y la adhesión, ypor tanto la comunicación de las células T con otras células.

Por otro lado, la epinefrina liberada periféricamente porlas terminaciones axónicas de células del SNA o por lamédula de las glándulas suprarrenales, tiene un efecto mo-dulador sobre la función del sistema inmune y del eje HHA.(13)

Neuromoduladores y neurohormonas

Neuromoduladores: son mediadores secretados por las ter-minales nerviosas, y actúan solamente como moduladores

de las respuestas de células efectoras adyacentes o de otrosneurotransmisores o mediadores.(1)

Neurohormonas: son mediadores secretados por neu-ronas hipotalámicas, por células de la neurohipófisis opor ciertas glándulas endocrinas, dentro de la circula-ción general. Las neurohormonas están reguladas por elSNC(1) y son capaces de actuar a distancia; entre estegrupo de mediadores se encuentran también las molécu-las producidas por los leucocitos al ser expuestos al li-popolisacárido bacterial del virus de la enfermedad deNewcastle; estos productos leucocíticos son muy simila-res, tanto antigénica como estructural y funcionalmente,a las beta, alfa y gammaendorfinas.(10) Además estos leu-cocitos producen ARNm para la síntesis de propiomela-nocortina, la hormona precursora de la adrenocortico-tropina (ACTH). El ACTH derivado de leucocitos es capazde generar respuestas de corticoesteroides en animaleshipofisectomizados inyectados con el virus.

Secreciones paracrinas: este tipo de mediadores los sin-tetizan células específicas, como los macrófagos o los linfo-citos, y los liberan dentro de microambientes locales. Lassecreciones paracrinas actúan sobre receptores de célulasblanco cercanas a las células secretoras. Este tipo de media-dores pueden actuar como neurotransmisores en un sitio ycomo secreciones paracrinas en otro, ejemplos de ellos sonel polipéptido vasoactivo intestinal y el factor liberador dela corticotropina.(1)

Citoquinas: son mediadores proteicos secretados porcélulas del sistema inmune, por células vasculares endote-liales, por astrocitos y microglia del SNC e incluso por algu-nas neuronas.(1,30) Las citoquinas a veces actúan localmentecomo secreciones paracrinas (ej. la interleuquina-2), en otrasocasiones actúan a distancia, como hormonas (ej. la inter-leuquina 1b), y en otras, se desempeñan como neuromodu-ladores centrales.(2) Sus funciones son regular la respuestainmune a una lesión o una infección,(19-21) y generar señalespara el crecimiento, diferenciación, activación y muerte ce-lular dentro del sistema inmune.(20)

Las citoquinas establecen contacto con el cerebro me-diante el sistema vascular, debido a que pueden cruzar labarrera hematoencefálica y penetrar al SNC por las estructu-ras circunventriculares,(2,12-15) estructuras nerviosas que másrápidamente se activan con la presencia de las citoquinasson los paraganglios y el núcleo del tracto solitario.(14) Elprincipal mecanismo que utilizan las citoquinas para comuni-carse con el cerebro es la activación de segundos mensajerosy sus respectivas enzimas, entre ellos el óxido nítrico y susintasa, y la prostaglandina y su enzima, la ciclooxigenasa.(12,13)

Los principales efectos de las citoquinas sobre el SNC seejercen a nivel neuroquímico, pues provocan aumento enlos metabolitos de la serotonina y de la norepinefrina. Me-diante los cambios neuronales, las citoquinas son capacesde generar cambios conductuales importantes, dirigidosespecíficamente a la adaptación y al mantenimiento de lahomeostasis, como el aumento del sueño, la fatiga, la dismi-nución del apetito y del deseo sexual.(26)



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Las citoquinas también parecen desempeñar un papeldeterminante en los trastornos psiquiátricos, particularmenteen la esquizofrenia y en la enfermedad de Alzheimer;(30-33)

en esta última se ha observado un aumento en la concen-tración de interleuquina-1 (IL-1) e interleuquina-6 (IL-1), lascuales se han correlacionado con incrementos en la síntesisde las proteínas amiloides; por lo que se les puede conside-rar como uno de los factores determinantes de esta enfer-medad.(34)

Anatomía clínica

Las citoquinas pueden provocar aumentos en los nivelessanguíneos de glucocorticoides, al mismo tiempo que seincrementa el pico de la respuesta inmune de muchos antí-genos; este incremento es atribuido al aumento del factorliberador de glucocorticoides derivado de los linfocitos yde la lL-1.(34,35)

La respuesta al estrés es muy variada dependiendo delas estructuras de mayor afectación. Las alteraciones en lamodalidad sensorial por conductas estresantes participanestructuras cerebrales, corticales, subcorticales y del tallocerebral.

Las manifestaciones clínicas pueden referirse hacia elcráneo con dolor de cabeza hacia el corazón con taquicar-dia, a la piel con neurodermatitis, vitiligo y prurito, al siste-

Figura 5. Síntomas físicos rela-cionados con el estrés.

Alteraciones del apetito(generalmente anorexia con

pérdida de peso)

Fatigaalteraciones del patrón

del sueño

Molestias gastrointestinalesbajas

(estreñimiento, diarrea,dolores cólicos)

Molestias y dolores(por ejemplo dolores de

cabeza, dolor musculoesquelético,opresión en el pecho y la

garganta)

Sexual(Disminución libido,

aumento libido,indiferencia)

Disminución de la respuestainmunológica y aumento de la

incidencia de infecciones,como resfriados

y dolor de garganta

PielNeurodermatitis

Cansancio

Molestias gastrointestinales altas(náuseas, vómitos, indigestión)

ma gastrointestinal con estreñimiento, diarrea, colon irrita-ble, al sistema genitourinario con trastornos en la funciónsexual etc., (Figura 5).

La IL-2 (interleuquina-2), una citoquina producida porlas células Th, parece ejercer efectos sobre las células neu-roendocrinas y las neuronas; estimula la producción deACTH por parte de las células de la adenohipófisis y suadministración a seres humanos, en pruebas clínicas provo-ca aumento en la ACTH y el cortisol plasmático, lo cualindica que puede afectar el HHA in vivo.(16-18) Otro tipo decitoquínas son los interferones, los cuales interactúan conreceptores específicos de numerosas células. Este tipo demoléculas inmunes, especialmente los interferones alfa y beta,pueden inducir la producción de corticosteroides en lascélulas de la glándula suprarrenal y, además, el interferónalfa puede inhibir la producción de testosterona de las cé-lulas intersticiales de Leydig.(18) Los interferones tambiénactúan como neuromoduladores, por ejemplo, el interferónalfa aumenta la excitabilidad de neuronas en cultivo y alte-ra la actividad eléctrica de neuronas en muchas regiones(corteza cerebral, hipocampo dorsal, hipotálamo ventrome-dial y núcleos parafasciculares talámicos).(12)

Quimioquinas: son mediadores secretados por diver-sos tipos de células del sistema inmune; actúan como qui-mioatrayentes para regular el tránsito de células inflamato-rias y de otras células inmunológicamente relacionadas. Uno



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de estos mediadores es la timosina, que es un péptido tími-co que tiene la capacidad de alterar la actividad de varioscircuitos neuroendocrinos; por ejemplo, la fracción 5 de latimosina incrementa la secreción de ACTH, beta-endorfina,corticosterona; hormona de crecimiento y de prolactina.(34)

Factores de crecimiento: son mediadores secreta-dos por una gran variedad de células, incluidas poblacionescelulares nerviosas, hormonales e inmunes. Los factores decrecimiento estimulan la supervivencia, proliferación, creci-miento y regeneración de células específicas.(35-38)

Factores estimuladores de la colonia: son media-dores secretados por las células de sostén, los cuales pro-mueven el crecimiento y la proliferación de determinadassubpoblaciones de células embrionarias, que se diferen-ciarán en ciertas líneas celulares maduras, por ejemplo losgranulocitos y los eritrocitos.(1) Los receptores específicospara cada uno de estos mediadores en las células efecto-ras y la habilidad de estas células para responder a losmediadores que se encuentran presentes en su medio cir-cundante, determinan la habilidad final de dichas célulaspara responder individualmente a los signos provenientesdel cuerpo y del cerebro. Esa respuesta integrativa influyeen la manera como finalmente la colectividad celular res-ponde a la enfermedad.(39)

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