Inmunodeficiencias secundarias

Inmunodeficiencias secundarias

Dra. Dulce María Rivero Arias Residente 2° Año Asesora: Dra. med. Ma. Del Carmen Zárate Hernández

Javier Chinen, and William T. Shearer. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S195-203.

Dra. Rivero CRAIC Mty

Inmunodeficiencias secundarias

Resultan de una variedad de factores que

pueden afectar a un huésped con un sistema inmune intrínsecamente

normal:

Agentes infecciosos

Fármacos

Enf.ermedades metabólicas

Condiciones ambientales



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4.


Manifestaciones

• Aumento en la frecuencia o complicaciones inusuales de infecciones comunes y ocasionalmente por la aparición de infecciones oportunistas.

Se manifiesta clínicamente por:

• Depende de la magnitud del agente externo ofensor y de la susceptibilidad del huésped.

Amplio espectro de presentación:



Eventos y etapas vitales normales la vida

• Aumenta la susceptibilidad a infecciones comunes y oportunistas

• Disminuye el numero de células B en la zona marginal en tejido linfoide

• Expresión disminuida de CD21 en células B: • Limita su capacidad de desarrollar respuestas específicas

Peri

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Edad

Infeccio

nes


El período neonatal

Inmunidad de memoria ausente

Bajos niveles de IgG

materna

Reserva de neutrófilos

Función de neutrófilos

Actividad de NK

Transmisión de señales de los

receptores tipo Toll

Producción de citocinas

Componentes del

complemento



Adultos mayores

• > Riesgo de infecciones y malignidad.

• Defectos de función inmune: • Inmunidad celular Ag-específico.

• Oligoclonalidad de células T.

• Repertorio de Cel B restringido.

• Disminución de la capacidad de secretar factores de crecimiento hematopoyéticos ---- neutrófilos

Inmunidad innata Enfermedades

crónicas



Infecciones más frecuentes en los pacientes de la 3a edad

Neumonía

Influenza

Infecciones urinarias

Sepsis

Infecciones de piel y tejidos blandos

Infecciones intraabdominales

Colecistitis, coledocolitiasis

Diverticulitis

Herpes zóster



Eventos y etapas vitales normales Embarazo

• Afectación de inmunidad celular: hepatitis A, hepatitis B, herpesvirus, Chlamydia, Listeria, Campylobacter, tuberculosis, infecciones helmínticas, por protozoarios y fúngicas

• Depresión de inmunidad celular: “ventaja de supervivencia”

• Progesterona inhibe la proliferación de células T in vitro

Estrés

• Periodo de duelo, exámenes escuela de medicina: aumento de IVRS, reactivación de infección herpes, aumento incidencia de Ca

• Profesiones con estrés sicológico extremo ocupacional (vuelo espacial)

• Individuos estresados: disminución de las NK, disminución de la respuesta a mitógenos de los linfocitos

• Psiconeuroinmunología: mecanismos neurales de regulación del sistema inmunitario.

• Aumento de factor liberador de corticotropinas, actividad autonómica simpática

Bonilla F. en UpToDate. Secondary immunodeficiency due to underlying disease states, environmental exposures and miscellaneous causes. Richard Stiehm editor. Actualizado a diciembre de 2014.


Desnutrición

• Causa más frecuente de inmunodeficiencia secundaria en el mundo: desnutrición calórico - proteica

• La OMS calcula que el 50% de las muertes infantiles son secundarias a la desnutrición • Aumento 10 y 30 veces de la mortalidad causada por neumonía y GEA,

respectivamente

Acceso limitado a

comida

Enfermedad crónica

Caquexia



Desnutrición

Deficiencia de micronutrientes

Zinc

Acido ascórbico

Vitamina D

Actividad de macrófagos

para patógenos intracelulares

Mycobacterium tuberculosis

Disminuye la respuesta celular

Debilita las barreras mucosas


Otros micronutrientes: -Selenio -Vitaminas B1, B6 y B12 -Vitamina E - Vitamina A


Desnutrición

• América Latina: desnutrición factor contribuyente en 60% de las muertes relacionadas con infección.

• Anormalidades del sistema inmunitario: • Disminución en la cantidad de células T circulantes • Incapacidad en la respuesta de anticuerpos específicos (Ig séricas normales o

aumentadas) • Folículos linfoides escasos, órganos linfoides primarios y secundarios vaciamiento

de células

• Principales signos en la desnutrición • Atrofia linfoide • Peso y talla baja • Edema • Marcada disminución del timo en niños pequeños denominado “timectomía

nutricional”

• Tratamiento: corrección de la desnutrición



Diagnostico de desnutrición

• Alteraciones electrolíticas ES

• Proteínas séricas <3 gr/dl

• Hiperbilirrubinemia / aumento transaminasas

• Hipoglucemia

Perfil bioquímico /

PFH

• Anemia BHC



• Pérdida de proteínas por riñón, tracto GI, sistema linfático, piel

• Hipogamaglobulinemia • IgG, IgA disminuidas, IgM normal

• Dosis de 1 – 2 g/ kg medir vida media con cuantificación diaria, menos de 15 días indica pérdida de proteínas.

• Considerar: • Dermatitis grave

• Bronquitis plástica • Relación con asma y enfermedades alérgicas en un 31% de pacientes serie reportada

por Brogan

• (Brogan TV. Plastic bronchitis in children: case series and review of medical literatura. Pediatr Pulmonl 2002.

Trastornos por pérdida de proteínas

Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA. Immunodeficiency disorderes: General considerations. In: Inmunologic disorders in infants and children, 5ª ed. Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA (Editores), Elsevier/Saunders, Filadelfia 2005. p. 315


Trastornos por pérdida de proteínas Síndrome Nefrótico

• Hipogamaglobulinemia, disminución de inmunidad celular (pérdida de vitamina D y otros factores séricos)

• Inmunosupresión con glucocorticoides

• Sepsis por encapsulados como S. pneumoniae

Diálisis peritoneal

• Hipogamaglobulinemia

Enteropatías perdedoras de proteínas

• Hipogamaglobulinemia por pérdida de proteínas

• Enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal

• Pérdida de proteínas cuantificable por depuración de alfa 1-antitripsina en las heces

Linfangiectasia intestinal

• Dilatación anormal de los canales linfáticos de la mucosa intestinal que lleva a la pérdida de inmunglobulinas y linfocitos hacia la luz intestinal

• Congénito o desarrollarse a raíz de procesos que obstruyen el drenaje linfático o por aumento de la PVC.

• Cirugía por cardiopatía congénita (Fontan).

• Tratamiento controversial

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Diabetes mellitus • DISFUNCIÓN NEUTROFÍLICA (infecciones fúngicas)

• Disminuye la linfoproliferación inducida por mitógenos (hiperglicemia)

• Fagocitosis defectuosa (in vitro)

• Disminución de la quimiotaxis

• Anergia de células T • Candidiasis diseminada

• Zigomicosis rinopulmonar (mucormicosis)

• Otitis maligna por P. aeuroginosa

Alt. metabolismo

de glucosa

Pobre irrigación sanguínea

Denervación susceptibili-

dad a infecciones



Diálisis y uremia


• Disminuye función de células T (anergia cutánea)

• Disminución de la producción de anticuerpos

• Compromiso de la función de neutrófilos y células dendríticas

• Baja función y expresión de receptores Fc para IgG

Hemodiálisis

• No defectos del sistema inmunitario

• Depresión de función de neutrófilos peritoneales

• Remoción de factores para la opsonización con el dialisado (inmunoglogulinas y complemento)

• Presencia de cuerpo extraño en forma crónica

Diálisis peritoneal


Cirrosis hepática

• Reducción del metabolismo hepático: niveles altos de glucocorticoides endógenos

• El corto-circuito de la sangre portal reduce la capacidad de las células de Kupffer para depurar partículas opsonizadas

• Hipocomplementemia reduce la actividad opsónica sérica • Sepsis

• Peritonitis bacteriana


Células de Kupffer centro-lobulares hepatopatía congestiva en resolución, células fagocíticas del hígado parte del sistema retículo - endotelial


Enfermedades genéticas


Trisomía 21

• Aumento en la incidencia de infecciones leves: abcesos cutáneos, periodontitis, IVRS

• Disfunción fagocítica (DSCR1)

Síndrome de Turner

• Aumento en la frecuencia de infecciones respiratorias

• Hipogamaglobulinemia como hallazgo inconsistente

Fibrosis Quística

• Trastorno de la inmunidad innata: sinusitis neumonía

• Pseudomonas


Terapia inmunosupresora / inmunomoduladora / antiinflamatoria

Moléculas de actividad inmunosupresora: corticoesteroides, inhibidores de calcineurina,

agentes citotóxicos

Deficiencia en la respuesta celular

Predisposición a infecciones virales y fúngicas



Glu

coco

rtic

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es

• Reducción del número de células circulantes y de la producción de IL-2 (más importante).

Células T

• Disminución del número de eosinófilos y basófilos, aumento del número de neutrófilos circulantes.

Granulocitos

• Reducción de la permeabilidad de los vasos y la expresión de las moléculas de adhesión; además, disminuye la producción de IL-1 y prostaglandinas.

Células endoteliales

• Disminución de la producción de fibronectina y prostaglandinas

Fibroblastos


Medicamentos citotóxicos y otros

• Actúa por alquilación covalente y es citotóxica

Ciclofosfamida

• Inhibidor de síntesis de las purinas que bloquea la proliferación de linfocitos. Afectan, en mayor o menor medida, tanto las funciones de los linfocitos T como linfocitos B.

Micofenolato

• Bloquea la síntesis del ADN dependiente del ácido fólico, afecta fundamentalmente la síntesis de inmunoglobulinas

Metrotexato

• Ejercen acción sobre la transmisión de señales a las células T (inhibición de calcineurina) afectando especialmente al linfocito T en su respuesta frente a IL-2 (activación y proliferación)

Tacrolimus, y rapamicina



Trauma y cirugía

CIRUGÍA TRAUMA

•Pérdida de la barrera epitelial

•Vasodilatación •Aumento de la

permeabilidad vascular •Liberación de citocinas

•Incrementa la entrada de patógenos

•Hipotensión •Incremento de as

células inflamatorias •Daño tisular por

inflamación •Liberación IL-10, TGB-

b y prostaglandinas

Mecanismos de inflamación

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica Síndrome de distrés respiratorio del adulto



IDS: Enfermedades infecciosas.

TRAUMA

• Proporcional a la extensión de la lesión tisular

• Liberación masiva de citocinas pro-inflamatorias (IL-1, FNT) secundario a activación diseminada de monocitos y macrófagos a consecuencia de la necrosis celular

QUEMADURAS

• Mayor grado de inmunosupresión que el trauma mecánico (¿?)

• Interrupción de un área amplia de defensa no-específica (piel)



Exposiciones ambientales

Radiación ionizante

• Radiografías, rayos gamma. Daño del ADN por roturas y cambios de bases de nucleótidos. Mutaciones somáticas y fallas de la división celular

• Inducción de apoptosis en poblaciones susceptibles de linfocitos

• Mutaciones somáticas fracaso de proteínas celulares regulan división celular (p53)

• Disminución rápida (horas) de linfocitos circulantes. Células B más radio-sensibles

• Daño a las barreras locales: tracto GI, piel Radiación UV

• Factor de riesgo más fuerte para ca de piel

• Supresión de la función del sistema inmunitario a nivel de la piel + mutagénesis e interrupción del ciclo celular en células epiteliales cutáneas

• Exposición crónica disminuye la función de todas las células residentes de la piel: linfocitos, mastocitos, mononucleaes (macrógagos y CD)



Químicos tóxicos

•Numerosos: inmunotoxicología

•Hallazgos sugestivos sin una patofisiología descrita a nivel molecular

•Supresión de médula ósea, anormalidades in vivo e in vitro de células T, activación policlonal de células B.

•Hidrocarburos aromáticos policíclicos (benzeno, benzopireno); xenobióticos estrogénicos (DDT, dietilestilbestrol); pesticidas (órganofosforados, organoclorinados), órganometales; metales pesados (asbestos), contaminantes aéreos (ozono, SCO2, NiCO2), toxinas de hongos.

Transfusión alogénica

•Aumento 30% riesgo de infección PO donadores no relacionados por CMH

•Efecto dosis respuesta, mecanismo no especificado.

•Dzik S et al. Current research on the immunomodulatory efecto of allogenice blood transfusión 1996.

Esplenectomía o hipoesplenismo

•Procesamiento de organismos no opsonizados, bacterias encapsuladas: síntesis de anticuerpos opsonizantes

•Contiene aprox 50% de linfocitos B productores de inmunoglobulina

•Ausencia aumento riesgo de sepsis, especialmente en niños

•Asplenia congénita, infarto, enfermedades colágeno vascular, transplante alogénico hematopoyético, hemoglobinopatía, procesos hemolíticos

•Indicaciones de esplenectomía: anemia hemolítica, trombocitopenia, neoplasia (leucemia de células peludas), hiperesplenismo, trauma esplénico, complicación de cx intraabdominal

Exposiciones ambientales Dra. Rivero CRAIC Mty

Infecciones (distintas del VIH)

Infecciones secundarias

Acceso a otros microorganismos

Daño o reacción inflamatoria

Destrucción de tejido por patogénos



Infecciones

Epstein-Barr

• Presentación subclínica

• Afecta células B a través de la zona antigénica CD21 y la altera generando infección crónica

• Las células T destruyen cel B

• Esplenomegalia y enfermedad linfoproliferativa

Citomegalovirus

• Mononucleosis infecciosa

• CMV infecta al monocito disminuyendo la capacidad para presentar antígenos

• Codifica la producción de IL-10 e inhibe la activación de los linfocitos



Herpesvirus

• Depresión transitoria de la inmunidad celular

• Disminución de la proliferación a mitógenos in vitro, disminución de la producción de interferón gamma durante la fase aguda

• Dichos rasgos se observan también y por mas tiempo con CMV

Sarampión

• Morbilivirus, inmunosupresión global (VIH) superinfección

• Países subdesarrolo, desnutrición, infección superinfección letal

• Neumonía, GEA, otitis media, gingivoestomatitis, laringotraqueobronquitis.

• Virus y bacterias adquridos en la comunidad

• Linfopenia de células T, vaciamiento de áreas dependientes de cel T ganglios y bazo, anergia cutánea, disminución de respuesta proliferativa a mitógenos, disminución producción Ab

• Tropismo directo del virus por las células Ty CD



Bacterias • Superantígenos

• Unión simultánea a antígenos de clase II CMH, regiones variables del TCR, estimulación 20% gran cantidad de citosinas pro-inflamatorias SCT estafilocócico

• Células T aumento inicial, disminución

• Superantígenos capacidades biológicas particulares.

Micobacterias • Infección crónica y

replicación en el interior de fagocitos (monocitos y macrófagos)

• Productos de superficie y secretados por micobacterias inhiben la capacidad celular de la célula infectada para destruir al invasor

• Evitan la cooperación normal con otras células en la coordinación de la respuesta inmunitaria

• Aumento riesgo de infección secundaria

Parásitos

•Protozoarios

•Dismunición de presentación de antígenos y actividad microbicida de macrófagos en malaria, tripanosomiasis, leishmaniasis

•Malaria

•Supresión de la inmunidad celular

•Susceptibilidad a infecciones por otros organimos, aumento de incidencia de neoplasias

•Alteración de la función de macrófagos, inducción de células T supresoras, producción de factores inmunsupresores por el parásito

•Trichinella, esquistosomas, Trypanosoma brucei



VIH/SIDA • IDS más estudiada.

• Conoce desde 1980: actualmente, más de 30 millones de personas infectadas por HIV a nivel mundial

• Sin Tx evoluciona a SIDA: linfopenia profunda y susceptibilidad a infecciones por organismos oportunistas

• Transmisión sexual, parenteral y vertical

• Nuevas problemáticas: • Virus multirresistentes

• Complicaciones del uso crónico de anti-retrovirales

Retrovirus RNA de doble

cadena Tropismo por

CD4 + HIV-1 y HIV-2


Maartens G, Celum C, Lewin SR. HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment and prevention. Lancet 2014; 384: 258 – 271.


HIV México

• Concentración en áreas urbanas

• Aumento en la transmisión en mujeres

• Co-infección frecuente con tuberculosis


Unión de la proteína gp120 del virus a CD4 y receptor CCR5

Células infectadas migran a los ganglios linfáticos

Replicación e infección de células T CD4

Linfopenia de células T

↓ de la respuesta celular inmune y la anergia

Respuesta antígeno-anticuerpo específica defectuosa

Infecciones oportunistas


VIH

Activación SI

Disfunción SI


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VIH

Fase aguda

• La fase aguda de la infección por VIH se produce de 1 a 6 semanas después infección, con síntomas inespecíficos, como fiebre, fatiga, mialgia, y dolores de cabeza.

Periodo de latencia clínica

• Ausencia casi total de signos o síntomas

• La enfermedad sintomática puede presentarse hasta 10 años después

• Los niveles de varias citocinas se ↑ y contribuyen a determinar el grado de control de la viremia del VIH

• Carga viral inicial alta se asocia con latencia clínica más corta

Chinen J. Shearer W. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S195-203


Timeline of CD4 T-cell and viral-load changes over time in untreated human immunodeficiency virus (HIV) infection. Pantaleo et al (1993). Recuperado en línea de: http://emedicine.medscape.com/article/211316-clinical 10/08/2015


http://emedicine.medscape.com/article/211316-clinical




Manifestaciones

Enfermedad clínica: fracaso de mecanismos del sistema inmunitario

Fiebre

Pérdida de peso

Diarrea

Linfadenopatía

Infecciones micóticas y virales en piel

Estado pro-inflamatorio:manifestaciones

cardiovasculares



Manifestaciones clínicas

• Respuesta de células T CD 4 y CD 8 específicas

• Anticuerpos neutralizantes

• Eventual falla: estrategias de escape

• CD 4 < 200: infección definen SIDA • Neumonía por Pneumocistis jiroveci • Histoplasmosis • Toxoplasmosis • Coccidioidomicosis

• No progresadores a largo plazo

• Controladores élite



DIAGNÓSTICO

• ELISA: detección de anticuerpos anti p24

• Western Blot: anticuerpos contra otras proteínas del HIV o identificación de secuencias de DNA de HIV por PCR • Lactantes de hasta 18 meses de madres HIV+ deben ser evaluados con PCR

para DNA de HIV: inmunidad pasiva, aún en ausencia de infección.

• Prueba diagnóstica rápida

• Genotipificar: mutaciones confieren resistencia

• Fenotipificar: ensayo de susceptibilidad de la cepa de HIV



TRATAMIENTO

•Adultos: • CD4 <350 cel/mm3 • Carga viral > 100 mil copias/mL

•Resistencia

•Efectos adversos • Alergia • Metabólicos

•Niños • Todo lactante menor infectado por HIV recibe tratamiento:

rápida progresión • Mayores de 12 meses: enfermedad definitoria de SIDA,

cuenta de células T menos de 15% de PBMC’s, carga viral mayor de 100,000 copias / ml Chinen J. Shearer W. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S195-203


MEDICAMENTOS

• Inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa

• Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa

• Inhibidores de proteasas

• Inhibidores de fusión celular

•Forma más reciente: • Inhibidores de CCR5 • Inhibidores de integrasa



• Terapia HAART

• Combinación de 3 medicamentos acción sinergística de dos distintas clases

• Reducción de mortalidad y mortalidad: no erradican el VIH, de por vida.

• Importante: detección de infecciones oportunistas ANTES del HAART: IRIS

• IL-7 e IL-2 • Aumentan células T CD4+

resultados prometedores



Changes in survival of people infected with HIV. As therapies have become more aggressive, they have been more effective, although survival with HIV infection is not yet equivalent to that in uninfected people. Modified from an original published by Lohse et al (2007), "Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005."

Recuperado en línea 10/08/2015 en: http://emedicine.medscape.com/article/211316-clinical


Medidas preventivas

• Uso de condones

• Agujas estériles para usuarios de drogas IV

• Tamiz de productos sanguíneos

• Agentes antirretrovirales para embarazadas con VIH y los RN

• Evitar SM • Sólo por 1 mes + tx ARV comunidades selectas

• Circuncisión • Reducción del riesgo en varones heterosexuales

de 50 a 60%

• Microbicidas tópicos para VIH

Shapiro RL, Smeaton L, Lockman S, Thior I, Rossenkhan R, Wester C, et al. Risk factors for early and late transmission of HIV via breast-feeding among infants born to HIV-infected women in a randomized clinical trial in Botswana. J Infect Dis 2009;199:414-8. Newell ML, Barninghausen T. Male circumcision to cut HIV risk in the general population. Lancet 2007;369:617-8.


Conclusiones

Tardígrado u oso de agua, cerdito de musgo. Animal más resistente en la faz de la tierra. Crédito de la imagen: Getty images, recuperada en línea en http://www.news.com.au/technology/science/miniature-water-bear-natures-ultimate-survivor-or-alien/story-fn5fsgyc-1226583288014 6/08/2015

• Susceptibilidad a infección, neoplasia, autoinmunidad

• Envejecimiento, embarazo, estrés • Al evaluar a un paciente con

aumento en la frecuencia y gravedad de infecciones: considerar ID secundaria es MUCHO más común que los defectos primarios de causa genética

• Debido a su prevalencia y evolución clínica, se debe considerar y abordar al paciente para VIH

• ID Secundaria combinada: afecta respuesta innata y adaptativa

• Respuesta depende de la condición primaria


http://www.news.com.au/technology/science/miniature-water-bear-natures-ultimate-survivor-or-alien/story-fn5fsgyc-1226583288014




















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