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Sesión 15:

FACULTAD DE

MEDICINA HUMANA

Inmunodeficiencias

Curso: Inmunología básica 2013 – II

Prof. Adriana Paredes A

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Temario

1. Introducción

2. Inmunodeficiencias Primarias (o Congénitas)

3. Inmunodeficiencias Secundarias (o Adquiridas)

1. INTRODUCCION

LT

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Virus

Bacterias

Parásitos

Respuesta InmuneRespuesta InmuneRespuesta InmuneRespuesta Inmune

Hongos

Organismos PatógenosCélulas Tumorales

Ag PropiosAg PropiosAg PropiosAg Propios ExageradaExageradaExageradaExagerada DeficienteDeficienteDeficienteDeficiente

AutoinmunidadAutoinmunidadAutoinmunidadAutoinmunidad

InmunodeficienciasInmunodeficienciasInmunodeficienciasInmunodeficiencias

HipersensibilidadHipersensibilidadHipersensibilidadHipersensibilidad

¿Que son las Inmunodeficiencias?

InmunodeficienciasInmunodeficienciasInmunodeficienciasInmunodeficiencias

Estado patológico del organismo debido al defecto de uno o mas componentes del Sistema Inmune que determinan una mayor

susceptibilidad a la infección por patógenos, desarrollo de tumores o incluso la autoinmunidad .

PRIMARIAS

(o congénitas)

SECUNDARIAS

(o Adquiridas)

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¿Que componentes del Sistema

Inmune se pueden ver afectados?

Desarrollo celular

Activación

Mecanismos Efectores

Clasificación General

1. Deficiencias en los linfocitos B.

2. Deficiencias en los linfocitos T.

3. Deficiencias combinadas de linfocitos B y T.

4. Disfunciones de los fagocitos.

5. Deficiencias en el sistema del complemento.

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Las infecciones pueden ser la clave para determinar el tipo de ID

LT Mo LB

leve

seve

ra

Patógenos intracelulares Patógenos extracelulares

Tuberculosis Candida Bacterias Gram (+)

Bacterias Gram (-)

Neisseria

Pneumocystis

HHV8/ Sarcoma de Kaposi

Micobacteriasatipicas

EBV/linfoma Aspergillus

Citomegalovirus

Defectos en citocinas

Defectos en Linfocitos T

Defectos en Fagocitos

Defectos en el Complemento

Defectos en Linfocitos B

Protozoarios, virus, bacterias Pneumococcus

Haemophilus

2. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

(O CONGENITAS)

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¿Cuando sospechar de una

inmunodeficiencia primaria?

Inmunodeficiencias Primarias (o congénitas)

1. Defectos en la I. Innata

2. Defectos en la I. Adaptativa – SCID

a. Defectos en el Desarrollo y Activación

b. Defectos en la Activación y Función Efectora

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DEFECTOS DE LA I. INNATA

Inmunodeficiencias congénitas causadas por defectos en la inmunidad innata

Enfermedad Deficiencia Funcional Mecanismo de la disfunción

Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD)

Producción defectuosa de ROS por los fagocitos

Mutación en componentes del sistema enzimático fagocito-oxidasa. Citocromo b558

Deficiencia de adhesión de leucocitos-1 (LAD-1)

Ausencia o deficiencia de β2-integrinaMutación en cadena β (CD18) de las β2-

integrinas

Deficiencia de adhesión de leucocitos-2 (LAD-2)

Ausencia o deficiencia de los ligandos de la E- o P-selectina endotelial

Mutación en el transportador GDP-fucosanecesario para la síntesis del componente

sialyl-Lewis X de los ligandos de E- o P-selectina

Deficiencia delcomplemento – C3

Defecto en la cascada de activación del complemento

Mutación de C3

Deficiencia delcomplemento – C2 y C4

Defecto en la activación de la vía clásica del complemento. Falla en la eliminación de complejos inmunes y desarrollo de LES

Mutación de C2 o C4

Síndrome de Chédiak-Higashi

Defecto en la función lisosomal de células fagocíticas y en la formación de gránulos en NK

Mutación en LYST (SCH1 gene), asociada a la secreción de granulos y regulación del trafico lisosomal

Infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes

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Enfermedad Crónica Granulomatosa

sistema enzimático fagocito-oxidasa (phox).

Citocromo b558

DEFECTOS DE LA I. ADAPTATIVAINMUNODEFICIENCIA SEVERA COMBINADA (SCID)

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Defectos en la maduración de linfocitos

Inmunodeficiencias congénitas causadas por defectos en la maduración de linfocitos

Inmunodeficiencia severa combinada ligada a X

Reducción de linfocitos T. Incremento-normal linfocitos B. Reducción de Ig

Mutación en el gen de la cadena γ, común delreceptor de algunas citocinas. Maduración de LT defectuosa por ausencia de la señal de IL-7.

Deficiencia autosómica recesiva de SCID pordeficiencia de ADA y PNP

Disminución progresiva de LT y LB (>LT). ADA: disminución de Ig en sueroPNP: LB e Ig normales

Mutación de los genes ADA (adenosindeaminasa) y PNP (Purine nucleosidephosphorylase). Acumulación de metabolitos tóxicos en los linfocitos.

Deficiencia autosómica recesiva de SCID por otras causas

Reducción de linfocitos T. y B. Ig séricas reducidas.

Mutación en genes RAG. Maduración defectuosa de T y B.

Inmunodeficiencias de Linfocitos T

Enfermedad Deficiencia Funcional Mecanismo de la disfunción

Síndrome de DiGeorgeReducción de linfocitos T. Linfocitos B normales.Ig normales o reducidas.

Desarrollo anormal del Timo (y glándulas paratiroides)

Inmunodeficiencias de Linfocitos B

Agamaglobulinemia ligadaa X o A. de Bruton

Reducción de todos los isotipos de Ig;número de linfocitos B reducido

Mutación en el gen Btk. Defecto en la señalización de linfocitos pre-B

Deleción de la cadena H de Inmunoglobulinas

Ausencia de IgG1, IgG2 o IgG4 asociada también a ausencia de IgA o IgE

Deleción cromosómica en 14q32 (locus de cadena pesada de Ig)

Inmunodeficiencia Severa Combinada (SCID)

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Inmunodeficiencia severa combinada ligada a X

Defecto en la cadena γc común. Afecta la formación de diferentes receptores de citocinas, principalmente IL-7

Defectos en la activación y función efectora de los linfocitos

TACI e ICOS

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Inmunodeficiencias congénitas causadas por defectos en la activación y función efectora de linfocitos

Deficiencia selectiva de IgAReducción de IgA. Susceptibilidad a las infecciones por bacterias y protozoarios como G. lamblia.

Mutación en el gen TACI de algunos pacientes

Inmunodeficiencia Común Variable (CVID)

Reducción o ausencia de isotipos selectivos o sub-tipos de Ig. Susceptibilidad a infecciones bacterianas o asintomático.

Mutación en el gen ICOS (co-estimulador inducible de LB) y TACI (activadortrasmembrana y modulador del Ca) enalgunos pacientes

Síndrome de Hiper-IgM ligada a X

Defectos en la activación de LT dependiente de LB y macrófagos

Mutación en el gen CD40L

Inmunodeficiencias de Linfocitos T

Enfermedad Deficiencia Funcional Mecanismo de la disfunción

Expresión defectuosa de MHC-II. Síndrome de Bare

Falta de expresión de MHC-II eincapacidad de activación de LT CD4+. Defectos de la I. celular y humoral Tdep

Mutación en genes que codifican factor de transcripción necesarios para la expresión de genes MHC-II

Defectos en la expresión de TCR o señalización

Reducción de linfocitos T o ratios anormales de CD4+/CD8+. I. celular disminuida.

Muy rara. Mutaciones en genes que codifican para CD3 y ZAP-70

Inmunodeficiencias de Linfocitos B

TACI= transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactorICOS= inducible co-stimulator of B cells

Inmunodeficiencia con Hiper-IgM

Defecto en la expresión de CD40L. No se puede

realizar el cambio de isotipo

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Principales Inmunodeficiencias Primarias

Las Inmunodeficiencias Primarias son muy poco frecuentes en general. Sin embargo algunas se presentan tienen una mayor incidencia:

3. INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS (O ADQUIRIDAS)

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Tipos de Inmunodeficiencias Secundarias

CAUSA MECANISMO

Infección por VIH Depleción de LT CD4+

Malnutrición calórico-proteica Desarreglo metabólico que inhibe la maduración y función de linfocitos

Tratamientos de irradiación y quimioterapia en cáncer

Disminución de los precursores de la médula ósea para todos los leucocitos

Metástasis de cáncer a Médula Ósea

Reducción del lugar de desarrollo de los leucocitos

Tratamiento inmunosupresor en trasplantes y autoinmunidad

Reducción en la activación de linfocitos

Extirpación del bazo Reducción de la fagocitosis de microbios

Otros Terapia anticonvulsiva

Estructura del HIV

Reg

ula

tory

gen

es

RNA genome of HIV: 9.2 kb

Familia: Lentivirus(retrovirus animales)

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Ciclo de vida del HIVgp120

gp41

Tropismo del HIV

LTMo LT

Mo

Virus M-tropicVirus T-tropic Virus dual-tropic

HIV-X4 HIV-R5

CXCR4 CCR5

HIV-X4R5

CXCR4 CCR5

NOTA: La Deleción en 32-bp del gen CCR5 confiere resistencia a la infección por el HIV

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Regulación de la transcripción del ADN proviral

HIV DNAHIV DNAHIV DNAHIV DNAprovirusprovirusprovirusprovirus

PHA,IL-2,

TNF and lymphotoxin

IL-1, IL-3,IL-6, TNF,

lymphotoxin, IFN-γ, GM-CSF

Monocito/macrófago

Linfocito T

Curso clínico de la

infección por HIV

Infección Crónica

Infección, citocinas

Oportunisticdiseases

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CD4/CD8>1

CD4/CD8<1 CD4/CD8<1

CD4/CD8

Ratios

NV: 0.9 -1.9

Infecciones Oportunistas

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