Mejora de la solubilidad de los inhibidores de la COX-2 Uso de diversas sistemas de disolventes

RESUMENEste estudio examin la mejora de la solubilidad de los inhibidores de 4 COX-2, celecoxib, rofecoxib, meloxicam, y nimesulida, utilizando una serie de disolventes puros y mezclas de disolventes. Agua, alcoholes, glicoles, glicerol, y poli-etilenglicol 400 (PEG 400) se utilizaron como disolventes y agua-etanol, glicerol-etanol y polietilenglicol-etanol se utilizaron como sistemas mixtos de disolventes. Un perfil de pH-solubilidad de frmacos se obtuvo en el intervalo de pH 7,0 a 10,9 usando soluciones tampn 0,05 M hydrox-IDE-glicina de sodio. Alcoholes inferiores, glicoles superiores, y PEG 400 se encontr que eran buenos disolventes para estos frmacos. La solubilidad acuosa de celecoxib, rofecoxib, y nimesulida podra mejorarse significativamente por nosotros-ing etanol como el segundo disolvente. Entre los sistemas de disolvente mixtos, sistema de PEG 400 a etanol tena mayor potencial de solubilizacin. En el caso de meloxicam y nimesulida, la solubilidad aument significativamente con la in-pliegue en el valor de pH. Propiedades fsico-qumicas del disolvente, tal como la polaridad, las interacciones intermoleculares, y la capacidad del disolvente para formar un enlace de hidrgeno con las molculas de frmaco se encontr que eran los principales factores que intervienen en la disolucin de frmacos por disolventes puros. Cuanto mayor sea la diferencia en la polaridad de los disolventes 2 en un disolvente mixto dado, mayor era el poder de solubilizacin. Sin embargo, en un sistema de disolvente mixto dado, el poder de solubilizacin podra no estar relacionado con la polaridad de las drogas. Importancia de los datos de solubilidad en relacin con el desarrollo de Formu-ciones tambin se ha discutido en este estudio.

INTRODUCCIONLos frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los medicamentos ms recetados en el mundo. Como una clase teraputica, los AINE exhibicin analgsico, antiinflamatorio, antipirtico y properties.1,2 inhibidor de plaquetas. Sin embargo, estos medicamentos tienen efectos secundarios graves, como trastornos gastrointestinales (GI) toxicidades, ulceraciones de la mucosa gstrica y hemorragia debido a la inhibicin de la prostaglandina production. El mecanismo de accin de los AINE se ha atribuido a su capacidad para inhibir la enzima ciclooxigenasa (COX). Fuera de las 2 isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 es responsable de la mediacin de la produccin de prostaglandina mientras que la COX-2 se asocia principalmente con la inflamacin, el dolor y fever.5,6 Los AINE tradicionales son inhibidores de la COX no selectivos. Cox-2 selectivos son, por lo tanto, las drogas anti-inflamatorias ideales con efectos secundarios mnimos relacionados con las drogas, ya que ahorran cox-1.

La solubilidad en agua muy pobre y humectacin de los inhibidores de la cox-2, sin embargo, dan lugar a dificultades en el diseo de formulaciones farmacuticas y conducen a una biodisponibilidad oral vari-poder. El uso de cosolventes ha sido empleado por un nmero de workers7-9 para mejorar la solubilidad de frmacos poco solubles. Algunos intentos se han hecho para aumentar la solubilidad de la nimesulida y meloxicam10-13 mediante el uso de tcnicas distintas de la utilizacin de co-disolventes. Mejora de la solubilidad de cele-coxib y rofecoxib no ha recibido mucha atencin hasta ahora. En el presente estudio, un intento ha sido hecho para aumentar la solubilidad de 4 inhibidores COX-2, celecoxib, rofecoxib, meloxicam, y nimesulida, utilizando una serie de disolventes y mezclas de disolventes codisolvente. El trabajo es relevante en relacin con el desarrollo de formulaciones lquidas y parenteral de estos frmacos.

MATERIALES Y METODOSEl rofecoxib y celecoxib se obtuvieron como muestras de regalo de Ranbaxy Laboratorios de Investigacin, Gurgaon, India. El meloxicam y nimesulida tambin eran muestras de regalo de Sun Pharmaceutical Industries Ltd (Mumbai, India) y Panacea Biotec Ltd (Lalru, India), respectivamente. Todos los disolventes fueron de grado analtico y se compraron de Merck, Ltd (Mumbai, India). Dimetilsulfxido (DMSO) y dimetilformamida (DMF) se secaron primero al mantener en contacto con Linde (Union Carbide Corporation, Divisin de Linde, Terrytown, NY) tipo-tamices moleculares 4A durante la noche. DMSO era ms puri-cado por destilacin a vaco (75,6 -75,8 C) a una presin de 12 milmetros de mercurio. DMF Tambin se destil a vaco (76 C) a una presin de 39 milmetros de mer-Cury. El acetonitrilo (ACN) se calent a reflujo con 1% (peso / vol) pentxido de fsforo durante una media hora y despus se destil (81,6 C). El agua utilizada fue doble destilado en todos los aparatos de vidrio.

Sobre la base de experimentos preliminares, se seleccionaron los siguientes disolventes para el anlisis de las soluciones de frmacos: DMSO acuoso al 10% para el rofecoxib, 10% aque-ous DMF para meloxicam, y 20% de ACN acuoso para celecoxib y nimesulida. Los coeficientes de extincin de todos los frmacos en los solventes seleccionados se determinaron a 252, 263, 363 y 302 nm para celecoxib, rofecoxib, meloxicam, y nimesulida, respectivamente. Se encontr que el rango de concentracin de frmaco para la validez de la ley de Beer-Lambert a ser de 10 a 50 mg / ml en cada caso. Para la determinacin de la solubilidad, el exceso de frmaco se coloca en contacto con 5 ml de disolvente en tubos de vidrio sellados. Los tubos se agitaron ocasionalmente en un mezclador de vrtice y se mantuvieron a 25 C durante 24 horas. La solucin saturada se centrifug y el sobrenadante se filtr a travs de un crisol de vidrio sinterizado (grado 4). La concentracin de frmaco en la solucin saturada se determin por espectroscopia de absorcin ultravioleta despus de la dilucin adecuada con los disolventes seleccionados.Un perfil de pH-solubilidad de frmacos se obtuvo en el intervalo de pH 7,0 a 10,9 mediante la determinacin de la solubilidad de los medicamentos en 0,05 M de glicina de sodio soluciones tampn de hidrxido de diferentes valores de pH. El pH de la solu-cin saturada de frmaco, medido en un medidor de pH, se tom como el pH final en cada caso. Para medir la concentracin de la droga, los coeficientes de ex tincin de diversos frmacos fueron tambin disuadir-minados en cada valor de pH.

RESULTADOS Y DISCUSIONSolubilidad en disolventes purosLa solubilidad de 4 cox-2 inhibidores, celecoxib, rofe-coxib, meloxicam, y nimesulida en agua y en algunos disolventes no acuosos a 25 C se proporciona en la Tabla 1. Todos los frmacos presentan escasa solubilidad en agua. Esto es porque los frmacos estudiados, siendo predominantemente molculas no polares, no pueden romper efectivamente en la estructura reticular de agua; por lo tanto, la solubilidad en agua es baja. Altos valores de los coeficientes de reparto octanol-agua (log P) de medicamentos (Tabla 2) tambin sugieren una buena solubilidad en disolventes lipfilos. El celecoxib, que tiene el valor ms alto de log P, tiene excepcionalmente alta solubilidad en los disolventes no acuosos estudiados. Solubilidad de celecoxib se encontr que era particularmente alta en metanol y PEG 400. En general, los alcoholes eran mejores disolventes que el agua. Entre los alcoholes, la solubilidad disminuye al aumentar la longitud de la cadena en cada caso. Entre los glicoles, solubil-dad aument al pasar de glicol de etileno a propilenglicol. Para todas las drogas, la solubilidad fue excep-cional de alta en polietilenglicol.Algunos parmetros fsico-qumicas de los disolventes y los frmacos utilizados en el presente estudio se dan en la Tabla 2. constantes dielctricas de los disolventes muestran que la polaridad de los disolventes como el agua vara> glicerol> etilenglicol> etanol> polietilenglicol 400. Tabla 1 muestra que la solubilidad de los frmacos disminuye con un aumento en la polaridad de los disolventes. Por lo tanto, la polaridad del disolvente es un factor importante que determina la solubilidad de los frmacos. La hidrofobicidad de los disolventes, medidas como los coeficientes de reparto octanol-agua (log P), tambin mostraron que la solubilidad aumenta con la hidrofobicidad del disolvente. Sin embargo, la polaridad y la hidrofobicidad no son los nicos factores que intervienen. Entre los alcoholes, la solubilidad no aumenta con una disminucin en la polaridad o un aumento de la hidrofobicidad de alcohol; solubilidad fue mxima en metanol y se redujo con un aumento en la longitud de cadena de alcohol. Este efecto indica que la capacidad del disolvente para formar enlaces de hidrgeno con los heterotomos en la molcula de frmaco es otro factor importante que determina la solubilidad de los medicamentos en alcoholes. Como la longitud de cadena de alquilo en alcoholes aumenta, su capacidad para formar enlaces de hidrgeno con las molculas de frmaco disminuye 14; por lo tanto, la solubilidad disminuye. La mayor solubilidad de los frmacos en etanol que en etilenglicol sugiere que la solubilidad tambin se rige por las interacciones intermoleculares entre las molculas de disolvente, que se espera para ser ms fuerte en glicoles que en alcohols.14 En el caso de los glicoles, el aumento de la solubilidad en el movimiento de glicol de etileno a propilenglicol sugiere que las interacciones hidrfobas son ms importantes en el gobierno de la solubilidad de los frmacos estudiados en glicoles. La excepcionalmente alta solubilidad de los frmacos en PEG 400 es probablemente debido a amplias interacciones hidrofbicas con el disolvente porque PEG 400 tiene una parte larga no polar en comparacin con otros disolventes.Solubilidad en sistemas de disolventes mixtosAdems cosolvente es una tcnica altamente efectiva para la mejora de la solubilidad de drugs.7 soluble mal, 8,15 La pequea regin de hidrocarburo no polar en el codisolvente puede reducir la capacidad del sistema acuoso para exprimir solutos no polares. Los sistemas de disolventes mixtos en el presente estudio incluyen etanol-PEG 400, glicerol-etanol, y agua-etanol. El disolvente con una mayor solubilidad del frmaco en estado puro se conoce como el ms fuerte disolvente y el otro como el disolvente ms dbil en cada caso. Los datos se proporcionan en las Tablas 3, 4 y 5. Se calcularon las constantes dielctricas de las mezclas de disolventes de la relacin mix = ws fws + ss SFS, donde y F son la constante dielctrica y la fraccin de volumen, respectivamente; y la mezcla de subndices, ws, y ss representan valores para la mezcla, solvente ms dbil, y el solvente ms fuerte, respectivamente. Estos valores tambin se proporcionan en las Tablas 3, 4 y 5. Como se muestra, en la mayora de los casos la solubilidad aumenta con una disminucin en la constante dielctrica de la mezcla slo hasta una cierta concentracin del disolvente ms fuerte, ms all del cual la solubilidad disminuye. Este efecto se produce porque las drogas tienen algn grado de carcter polar, as y mxima solubilizacin es una funcin de la polaridad relativa del soluto y el disolvente. Adems, otros factores adems de la polaridad del soluto y del disolvente tambin estn involucrados.La relacin logartmica entre la solubilidad total de frmaco en un sistema disolvente mixto y la fraccin de volumen del disolvente ms fuerte puede ser descrita por la Ecuacin 1.

Donde SMIX y S son las solubilidades de drogas en una mezcla de disolventes y disolvente puro, respectivamente. Vss es la fraccin vol ume del disolvente fuerte y es el poder Solu-bilizacin del disolvente fuerte. El valor de se obtuvo de la sesin lineal SMIX frente parcelas Vss (Figuras 1, 2 y 3). Los parmetros de solubilizacin para diversos frmacos se dan en la Tabla 6. Para un sistema disolvente dado, el poder de solubilizacin () dio una estimacin cuantitativa de la capacidad de la fuerte disolvente para aumentar la solubilidad de un frmaco en un disolvente dado. Algunos de los reports17,18 anteriores han demostrado que el poder de solubilizacin puede ser correlacionada con la polaridad cosolvente o octanol-agua coeficiente de particin del soluto. Nuestros resultados muestran que la mayor es la diferencia en la polaridad de los disolventes 2 en un disolvente mixto dado, mayor ser el poder de solubilizacin es. Sin embargo, en un sistema disolvente mixto dado, el poder de solubilizacin no lleva una simple relacin a la polaridad de los frmacos, determinado por sus coeficientes de particin. Datos de potencia solubilizacin muestra una vez ms que los factores estructurales que no sean la polaridad / hidrofobicidad de drogas tambin estn involucrados.pH-Solubilidad PerfilLa solubilidad de todos los frmacos en soluciones acuosas fue muy baja en medio cido. El perfil de solubilidad y pH se determin en el intervalo alcalino entre pH 7-10,9 usando 0,05 M solucin tampn de glicina-NaOH. Los datos de solubilidad para diversos frmacos a diferentes valores de pH se dan la Tabla 7. Meloxicam y nimesulida mostraron aumento significativo en la solubilidad con un aumento del valor pH. Para celecoxib, el aumento fue mucho menor, y para rofecoxib, cambio de pH tenido efecto-neg ligible en la solubilidad. Uno de los principales factores responsables de la disolucin de un compuesto orgnico es su capacidad de disociarse en especies inicas, que a su vez depende del pH del medio. Rofecoxib no contiene ningn grupo ionizable y por lo tanto no pueden ionizar a cualquier pH. Por tanto, su solubilidad es prcticamente afectada por el pH. Todos los otros frmacos utilizados contienen uno o ms grupos ionizables y porque son frmacos cidos, el porcentaje de frmaco ionizado y por lo tanto la solubilidad aumenta con un aumento en el valor pH. Cuando el pH de la solucin de frmaco se aument en alrededor de 3 unidades, la solubilidad se increment aproximadamente 2 veces en el caso de rofecoxib, alrededor de 8 veces en el caso de celecoxib, alrededor de 300 veces en el caso de meloxicam, y alrededor de 1.000 veces en el caso de la nimesulida. El pH de la dependencia de la solubilidad puede tener aplicacin til en el diseo de formulacin lquida y parenteral de estos frmacos.Importancia de datos SolubilidadAunque los frmacos utilizados en este estudio tienen escasa solubilidad en agua, la solubilidad puede ser mejorada significativamente mediante el uso de una serie de disolventes puros y sistemas de disolventes mixtos. La solubilidad acuosa de celecoxib, rofecoxib, y nimesulida podra mejorarse significativamente por el uso de etanol como el segundo disolvente. En general, etanol, mezclas de PEG, y etanol-PEG se encuentran para ser buenos disolventes para estos frmacos. En algunos casos, propilenglicol y mezclas de glicerol y etanol tambin produjeron suficiente solubilidad. Estos solventes son generalmente considerados seguros para administration.19-21 orales Las dosis utilizadas de celecoxib, rofecoxib, meloxicam, y nimesulida y la solubilidad mnima del frmaco requerida para un 5-ml y una dosis de 2 ml se proporcionan en la Tabla 8. los disolventes con la solubilidad del frmaco mayor que la requerida para 5 ml y 2 ml de dosis se dan tambin en la Tabla 8. los datos pueden ser tiles en el desarrollo de formulaciones orales de estos frmacos.