Inflamación Crónica y Estructura Ósea
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Inflamación Crónica y Estructura Ósea Cristiano A. F. Zerbini CEPIC – São Paulo - Brasil
Transcript of Inflamación Crónica y Estructura Ósea
Inflamación Crónica
y Estructura Ósea
Cristiano A. F. ZerbiniCEPIC – São Paulo - Brasil
Boards y Recursos para Investigación:
Pfizer, Lilly, Novartis, Amgen, Aché,
Servier, MSD, GSK, CellTrion, Sanofi
Conflicto de Interesses
▪ Introducción
– Osteoimunologia / Remodelación ósea
– RANKL / RANK / OPG
– Wnt
▪ Artritis reumatoidea como modelo de enfermedad inflamatoria y estructura ósea
– Espondilitis anquilosante
▪ Terapias biológicas y perdida ósea
▪ Conclusiones
Agenda
Mecanismos de destrucción ósea en las enfermedades crónicas inflamatorias
▪ El acontecimiento simultaneo de inflamación y perdida
ósea es observado en varias enfermedades
inflamatorias, como en la artritis reumatoidea, en las
espondiloartritis (espondilitis anquilosante, artritis
psoriática) y en las enfermedades inflamatorias
intestinales (Enfermedad de Crohn y Retocolitis
Ulcerativa)
▪ En estas condiciones, la estrecha relación entre la
inflamación y la perdida ósea es directamente
asociada a interacciones entre las células del sistema
inmune y las células óseas.
▪ El estudio de estas interacciones llevo al desarrollo de
un nuevo campo de investigación denominado
Osteoimunología
▪ Nuevo campo de la ciencia que aborda las
conexiones entre el sistema inmune y las células
óseas.
▪ En los últimos 20 años, los avances en este campo
proporcionaron una mejor comprensión de la vía
molecular y celular que vincula al sistema
inmunológico y óseo. Estudios pioneros relevantes:
▪ 1) Vía RANK/RANKL/Osteoprotegerina
▪ 2) Vía Wnt de sinalizacion
Osteoimunología
1. Takayanagi H et al. T-cell-mediated regulation of osteoclastogenesis by signalling cross-talk between RANKL and IFN-gamma. Nature. 2000 Nov 30;408(6812):600-5.
2. Arron JR et al. Bone versus immune system. NATURE|VOL 408|NOVEMBER 2000
3. Theill LE et al. RANK-L AND RANK: T Cells, Bone Loss, and Mammalian Evolution. Annu. Rev. Immunol. 2002. 20:795-823
RANKLReceptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand
▪ Activador de la osteoclastogénesis después de unión con el receptor RANK en los osteoclastos y sus precursores
▪ Células productoras del RANKL– Osteoblastos– Osteocitos– Linfocitos T activados y fibroblastos activados– Linfocitos B– Células del mieloma múltiplo
▪ Inactiva la osteoclastogenesis
▪ Se une al RANKL impidiendo su función
▪ Células productoras de OPG
– Osteblastos y Osteocitos
– Linfocitos T
– Linfocitos B
Lorenzo J et al. Osteoimmunology: Interactions of the Immune and Skeletal Systems. 2011 ELSEVIER
Osteoprotegerina (OPG)
RANK Ligand
Osteoclasto
Activado
Hueso
Pre-fusión
Osteoclasto
Activación del Osteoclasto es Dependiente
del RANK Ligand
Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342
CFU-M, colony forming unit macrophage
RANK
CFU-M
Osteoclasto
Multinucleado
Activación
RANK
RANK Ligand
OPG
El Organismo Produce una Proteína llamada Osteoprotegerina (OPG)
Formación, función y sobrevida del
osteoclasto inhibidas pela OPG
Factor de
Crecimiento
Hormonas
Citoquinas
Osteoclasto
Maduro
CFU-M
Pre-fusión
Osteoclasto
Osteoclasto
Multinucleado
Hueso
Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342
Reabsorción y Formación Ósea
Equilibradas en la Mujer
Premenopáusica
OPG = osteoprotegerina
Ligand
RANK
OPG
Estrógeno
Estrógeno
Limita la
Expresión de
RANK Ligand
Osteoclasto
Diferenciado
Osteoblastos
OPG se Liga al
RANK Ligand
OPG
Via RANKL de Regulación de la Remodelación
Osteoblastos
Precursor de
Osteoclastos
RANK
RANK
RANK Ligand
Osteoclastos Activados
2 - BOYLE, WJ. et al. Nature, 423: 337-42, 2003.
Muchos factores estimulan la expresión de RANK ligand por los Osteoblastos
RANKL
RANK
Osteoblasto
Osteoclasto
Activado
TNF-
PTH
IL-1
PTHrP
Glucocorticoides
Vitamina D
PGE2
IL-11
IL-6
Osteoclasto Pre fusión
CFU-M
Osteoclasto
Multinucleado
2 - BOYLE, WJ. et al. Nature, 423: 337-42, 2003.
Moléculas que regulan RANKL y OPG
Lars E. Theill et al. Annu. Rev. Immunol. 2002. 20:795–823
RANKL OPG
HormonasVitamina-D3PTHPTHrPEstradiol
AumentadaAumentadaAumentada
Sin alteración
AumentadaDisminuidaDisminuida
Aumentada
CitoquinasTNF-IL-1IL-6IL-11IL-17
AumentadaAumentadaAumentadaAumentadaAumentada
AumentadaAumentada
---
Factores de crecimientoTGF-bBMP-2
Disminuida-
AumentadaAumentada
OtrosProstaglandina E2GlucorticóidesCD40L
AumentadaAumentadaAumentada
DisminuidaDisminuida
-
Citoquinas estimuladoras e Inhibidorasde los Osteoclastos
Citoquinas osteoclastogénicasIL-1, IL-6, TNF, IL-8, IL-11, IL-15, IL-17, IL-32 Citoquinas anti-
osteoclastogénicasIFN-g, IFN-b, IFN-, IL-4,
IL-10, IL-13, IL-18, IL-33
RANK/RANK/OPG
Hueso
Activación de los osteoclastosCatepsina K, TRAP, Receptor de calcitonina, b3 integrina
Vía Wnt de señalización
▪ Vías de señalización de la transducción compuestas de
proteínas que pasan señales para el interior de la célula a
través de receptores en su superficie
▪ Tres vías de señalización Wnt fueron caracterizadas
– Vía canónica (Wnt/βcatenina): regulación de la transcripción de
genes Y vía osteometabolica
– Vía no-canónica (sin βcatenina): de polaridad celular: regula el
citoesqueleto responsable por la forma de la célula
– Via no-canónica Wnt/Calcio (sin βcatenina) : regula el calcio
intracelular
▪ En el ser humano existen 19 proteínas Wnt
– WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, W
NT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16
Wnt - Etimología
1982Nuevo proto-oncogen
en ratones
denominado
inT1(Integration 1)
1987
Gen de la Drosophila
Melogaster (sin alas)
Wingless (Wg)
(orienta polaridad durante el
desarrollo embrionario)
Misma família de genes
“Wingless-related integration site”
WnT
Via canónica del WntAtivacion del Osteoblasto
Estado inactivoSeñalización activada
Degradación
de proteosoma
Axina
b-catenina
b-catenina PEntrada
al núcleo
b-cateninaAlta Baja
Osteogenesis Condrogenesis
Modelo de la Función del Wnt16 en laRegulación del Hueso Cortical
BoneKEy Reports 4, Article number: 669 (2015)
Endosteo Hueso corticalPeriosteo
Remodelación Ósea y el Proceso de Acoplamiento en Controles (A) y Ratones Deficientes en Catepsina K (B)
Lotinun S et al. J Clin Invest. 2013
Esfingosina (S1P) - clastoquina (fator derivado dos osteoclastos) produzido pela esfingosina-cinase
MDGFs – Matrix-derived growth factors
Adipocinas
▪ Adipocinas son citoquinas producidas por el
tejido adiposo que modulan la actividad de los
osteoclastos y osteoblastos
Adipocinas
Lepitina
Adiponectina
Adipocina predominantemente pro-inflamatoria
Adipocina predominantemente anti-inflamatoria
▪ Leptina y Adiponectina actúan en el hueso a
través de diferentes vías de señalización con
efectos contrastantes
Lia Ginaldi and Massimo De Martinis. Current Medicinal Chemistry, 2016, 23, 3754-3774
Modulación de Leptina y Adiponectina en la
Remodelación Ósea
Lia Ginaldi and Massimo De Martinis. Current Medicinal Chemistry, 2016, 23, 3754-3774
Adipocina Mecanismos de acción
Leptina
• Estimulación de receptores adrenérgicos nos osteoblastos induciendo
apoptosis (mecanismo indirecto neuro-modulado)
• Inducción de la producción de citoquinas osteoclastogénicas por
células do sistema inmune (mecanismo indirecto inmuno-mediado)
• Estimulación de la secreción hepática de IGFBP-2, que aumenta la
sensibilidad de la insulina y la diferenciación de los osteoclastos
• Disminución de la expresión renal del gen 1a-hidroxilasa (vitamina D) y
producción aumentada de FGF-23 por los osteoblastos resultando en
reabsorción disminuida de fosfato y síntesis de 1,25(OH)2D3
Adiponectina
• Estimulación de la proliferación, maduración y función de los
osteoblastos
• Inhibición de la osteoclastogénese inducida por RANKL por la
interacción con su molécula adaptadora AAPL1 en los osteoclastos
Artritis reumatoidea como modelo
de enfermedad inflamatoria
Artritis Reumatoidea
Perdida ósea en la Artritis Reumatoidea (AR)
▪ Pacientes con AR activa tienen 2x el riesgo para osteoporosis comparado con la población en general y 2x el riesgo para fracturas vertebrales y de cadera independientemente del uso de corticoides.
▪ Los factores de riesgo para fracturas vertebrales en la AR son: actividad ↑ de la enfermedad (PCR ), presencia de erosiones óseas y larga duración de la enfermedad.
Epidemiología
Dirven L et al. (2012) Prevalence of vertebral fractures in a disease activity steered cohort of patients with early active rheumatoid arthritis.
BMC Musculoskelet Disord 13:125.
Kim SY et al. (2010) Risk of osteoporotic fracture in a large population-based cohort of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther
12:R154.
Hoff M et al. (2010) High disease activity is a predictor of cortical hand bone loss in post-menopausal patients with established rheumatoid
arthritis: a 5-year multicentre longitudinal study. Rheumatology (Oxford) 49:1676-82.
van Staa TP et al. (2006) Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 54:3104-12
▪ El riesgo de fracturas en la AR activa está
aumentado tanto en la región vertebral cuanto
en el esqueleto apendicular. AR es uno de los 7
factores de riesgo para osteoporosis incluidos en
el algoritmo FRAX.
▪ AR es un riesgo para osteoporosis independiente
de la DMO.
Epidemiología
Dirven L et al. (2012) Prevalence of vertebral fractures in a disease activity steered cohort of patients with early active rheumatoid arthritis.
BMC Musculoskelet Disord 13:125.
Kim SY et al. (2010) Risk of osteoporotic fracture in a large population-based cohort of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther
12:R154.
Hoff M et al. (2010) High disease activity is a predictor of cortical hand bone loss in post-menopausal patients with established rheumatoid
arthritis: a 5-year multicentre longitudinal study. Rheumatology (Oxford) 49:1676-82.
van Staa TP et al. (2006) Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 54:3104-12
Perdida ósea en la Artritis Reumatoidea (AR)
Desenvolvimiento de la inflamación crónica
Uso de corticoides – 5mg/día por más de 3 meses
Perdida ósea rápida y persistente
Straub RH, Cutolo M, Pacifici R (2015) Evolutionary medicine and bone loss in chronic inflammatory diseases - A theory
of inflammation-related osteopenia. Semin Arthritis Rheum 45:220-8.
Grossman JM, et al. (2010) American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and
treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 62:1515-26.
Energía corpórea Activación
inflamatorio (citoquinas)Desvío
Anorexia
Mala nutrición
“Sick Behavior” Perdida muscular
Caquexia
Depresión
Capacidad funcional
Perdida ósea en la Artritis Reumatoidea (AR)
▪ Perdida ósea peri-articular o osteoporosis
juxta-articular (trabecular y cortical)
▪ Erosiones óseas marginales (cortical)
▪ Osteoporosis generalizada
3 Patrones
Perdida ósea en la Artritis Reumatoidea (AR)
Artritis Reumatoidea
Estadio I
Proceso
patológico
Presentación de antígeno para
células T
Liberación de IL-2
Síntomas Ninguno
Señales
físicosNinguno
Radiología Normal
Artritis Reumatoidea
Complejo Trimolecular
Péptido desconocido en la AR
RCT
C
V
Cb
Vb
b1
b2 2
1
HLA
Peptídeo
Artritis Reumatoidea
Estructura de la Molécula HLA-DRB1 con el Antígeno
Vista Superior Vista Lateral
N
Nb
Nb
N
Artritis Reumatoidea
Artritis Reumatoidea
Estadio II
Proceso
patológico
Proliferación de Células T y B
Angiogénesis
Síntesis y secreción de factor reumatoideo y
ACPAs
Producción de IL-1, IL-2, TNF, IL-6, IL-8, IL-17
Activación de los osteoclastos (RANK-RANKL)
SíntomasRigidez y edema articular
Mal estar
Señales físicosEdema articular
Dolor al mobimento
Radiología Normal
Artritis Reumatoidea
TNF-, IL-1, IL-6
IL-17
IL-6TGF-b IL-23
Th17
RANKL
RANKL
RANK
TIFN-g
TIL-4
Th1 Th2
Destrucciónósea
OsteoclastosPrecursores de losOsteoclastos
Citoquinas inflamatoriasMacrófago sinovial
Moléculas Inhibidoras y Estimuladoras
de Osteoclasto
▪ A pesar de la duración y actividad de la AR sean las variables más
importantes relativas al desarrollo de la osteoporosis generalizada, la
perdida ósea puede ocurrir en la fase pre-clínica antes de la aparición
de los primeros síntomas clínicos pudiendo solamente ser evaluada por
marcadores como PCR.
Perdida ósea inicial en la Artritis Reumatoidea
Proteína C reactiva (PCR) y Anticuerpos anti-proteínas
citrulinadas (ACPAs)
Kleyer A, et al.(2014) Bone loss before the clinical onset of rheumatoid arthritis in subjects with anticitrullinated protein antibodies. Ann Rheum
Dis 73:854-60
Syversen SW, et al (2010) Prediction of radiographic progression in rheumatoid arthritis and the role of antibodies against mutated citrullinated
vimentin: results from a 10-year prospective study. Ann Rheum Dis 69:345-51
Sakkas LI, et al(2014) Anti-citrullinated peptides as autoantigens in rheumatoid arthritis-relevance to treatment. Autoimmun Rev 13:1114-20.
▪ Recientemente fue descripta una
relación entre la presencia de ACPAs y
perdida ósea levantando la hipótesis de
que eventos precoces de
autoinmunidad en la AR puedan ya
estar asociados con efectos adversos
en los huesos antes de que el
diagnóstico sea realizado.
Comunicación Osteoimune Regula la Diferenciación y Actividad del
Osteoblasto y Osteoclasto - Anticuerpos anti-proteínas citrulinadas (ACPAs)
▪ Una explicación propone una ligación de los ACPAs con la diferenciación de los osteoclastos la ativación de la reabsorción ósea. La vimentinacitrulinada (VC), un auto-antígeno para los ACPAs, es expresada en células de linaje monocito/macrófago y también en los precursores de los osteoclastos. La ligación de los ACPAs a la VC en la superficie de estas células induce la diferenciación de los monocitos en linaje osteoclástica y también la diferenciación de los osteoclastos. Estos hallados pueden explicar la perdida ósea vista en la fase preclínica de la AR y el papel de los ACPAs en su inducción.
Perdida ósea inicial em la Artritis Reumatoidea
▪ Pacientes positivos para ACPAs
desarrollan más erosiones óseas y
osteopenia más intensa que los
pacientes ACPAs negativos. Durante
el curso de la enfermedad la
presencia de ACPAs es
independientemente asociada con
gran perdida ósea trabecular y eso es
especialmente visto en las manos y en
el radio distal. Harre, U. & Schett, G. (2012) The ups and downs of bone in health and rheumatic disease
Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2012.219
Especificidad y Patrón
de Isotipos son
Características
Importantes en la
Respuesta de los
ACPAs
Harre, U. & Schett, G. (2012) The ups and downs of
bone in health and rheumatic disease
Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2012.219
Especificidad
Isotipos
Macrófrago
Vimentina
Porphyromonas gingivalis media la Citrulinación e Inducción de los
Anticuerpos Anti-proteína Citrulinada en la Artritis Reumatoidea
George Hajishengallis. Nature Reviews Immunology 15, 30–44 (2015)
Periodonto
Citrulinación
Huesped
citrulinado
o proteínas
bacterianasSusceptibilidad
genética (HLA-DRB1)
Células T
activadas
Células B e
Plasmócitos
Proteínas
citrulinadas
Inmunocomplejos
de ACPA
Articulaciones
Inmunocomplejos
de ACPA
Activación de
complemento
Anafilatoxinas
Leucocitos
ou
Mediadores
inflamatorios
PPAD
Citrulinación
PAD
Artritis Reumatoidea
Artritis Reumatoidea
Estadio III
Proceso
patológico
Acumulo de neutrófilos
Proliferación sinovial sin polarización
Síntomas
Dolor y edema articular
Rigidez matinal
Mal estar, debilidad, cansancio
Señales
físicos
Articulaciones calientes y
edematizadas
Dolor y limitación del movimiento
Proliferación del tejido periarticular
RadiologíaAumento periarticular de partes
blandas
Artritis Reumatoidea
Borrero, C. G. et al. (2010) Emerging MRI methods in rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Rheumatol.
MRI de AR Precoz
Artritis Reumatoidea
Estadio IV
Processo
patológico
Polarización de la sinovitis: Pannus
Activación de los condrocitos
Lesión enzimática del cartílago
Sintomas
Dolor y edema articular
Rigidez matinal prolongada
Mal estar, cansancio
Sinais físicosAcentuación del cuadro inflamatorio
articular
Radiologia Osteopenia periarticular Pannus (MRI)
Artritis Reumatoidea
Artritis Reumatoidea
Estadio V
Proceso
patológico
Erosión del hueso subcondral
Invasión del cartílago por el Pannus
Proliferación de condrocitos
lesión ligamentaria
Síntomas Pérdida de función
Señales físicos
Inestabilidad articular
Contractura en flexión
Complicaciones extra-articulares
Deformidad (Swan-Neck, Botonera,
desviación ulnar o cubital)
Radiología Erosiones y disminución del espacio articular
Artritis Reumatoidea
AR - Radiografía de Manos y Muñecas
Histopatología de la Interrelación
Pannus / Tejido Óseo
Lorenzo J et al. Osteoimmunology: Interactions of the Immune and Skeletal Systems. 2011 ELSEVIER
hueso
Pannus
Osteoclastos
Artritis Reumatoidea
Evolución en un Período de 36 años
Espondilitis Anquilosante
Little H. Swinson DR, Cruickshank B. Am J Med. 1976; 60: 279-285
Reproduced with the permission of Channer’s Publishing Co.
Evidencias de Alteraciones Axiales Crónicas
Esclerosis“ángulos brillantes”
Sindesmófitos(y espondilófitos)
Sindesmófitos(Puentes óseas)
Espondilitis Anquilosante
Proteínas Reguladoras de las Células Óseas en la
Artritis Reumatoidea y en las Espondiloartritis
Schett G et al. Nature Reviews Rheumatology 4, 473-480 (September 2008)
Artritis Reumatoidea Espondiloartritis
Georg Schett et al. Ann Rheum Dis 2007;66:709-711
Artritis Reumatoidea y Espondilitis Anquilosante
Diferencias en la Remodelación Óseo
REVIEW
Biologic therapies and bone loss
in rheumatoid arthritis
C. A. F. Zerbini, P. Clark, L. Mendez-Sanchez, R. M. R. Pereira, O. D. Messina,
C. R. Uña, J. D. Adachi, W. F. Lems, C. Cooper, N. E. Lane on behalf of
the IOF Chronic Inflammation and Bone Structure (CIBS) Working Group
Osteoporosis International. February 2017, Volume 28, Issue 2, pp 429–446
Terapias biologicas con evidencias en laEstructura Ósea
Inhibidores de:
TNFIL-6Linfocitos B (Rituximabe)Co-estimulacion ( Abatacepte)
Estudios de AR relatando los efectos de la terapéutica
biológica sobre la masa ósea y sobre los biomarcadores de
la remodelación ósea.
▪ Fueron encontrados 15 trabajos: Infliximab (11), Adalimumab (3),
Etanercept (2).
▪ Todos los estudios fueron prospectivos, abiertos, con muestras de
pacientes pequeñas y no controlados para factores de confusión. En
su mayoría mostraron estabilización de la masa ósea en columna y
cadera (medida por DMO) y casi ninguna acción en la osteoporosis
localizada (manos).
▪ Nueve estudios midieron los biomarcadores con aumento de los
marcadores de formación y disminución de los marcadores de
reabsorción mostrando un balance positivo de la remodelación ósea.
TNF- e Inhibidores de TNF- (Resumen I)
*Kim SY, et al (2012) Effects of disease-modifying antirheumatic drugs on nonvertebral fracture risk in rheumatoid arthritis: a population-based
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patients with rheumatoid arthritis in the Consortium of Rheumatology Researchers of North America (CORRONA) registry. J Clin Rheumatol
15:155-60
Biological agents Type study Sample size Follow-up BMDHands bone
mass
Bone formation
markers
Bone
reabsorption
markers
Reference
Adalamumab Prospective 184 4 years
Spine stabilized
Hip
(after 4 years)
MCP - - 71
Adalamumab Prospective 50 1 year Spine/Hip stabilized - - - 67
Etanercept Prospective 30 6 months - - BALP
OPG stable
DPD
RANKL
NTX-I stable
87
Infliximab Prospective 102 1 year Spine/Hip stabilized MCP - CTX-I
↓ RANKL68
Infliximab Prospective 52 2 years Spine Hip stabilized MCP - - 69
InfliximabProspective
Open Cohort36 1 year
Non-significant
Spine Hip- - - 73
Infliximab Prospective 90 1 year Spine/Hip stabilized - OC no change
CTX-I
no
chang
e
74
InfliximabProspective
Randomized
342 (4 groups)
Infliximab (1
group)
1 year
Non-significant
Spine/Hip
No difference among
groups
- - - 76
Infliximab Prospective 36 1 year - - OC NTX
DPD81
Infliximab Prospective 48 1 year Spine/Hip stabilized - PINP/CTX-1
PINP/ICTP- 83
Infliximab Prospective 68 6 weeks - - OC - 84
InfliximabProspective
Open Label26 1 year Spine Hip - OC ↓ Crooslaps 85
Infliximab Prospective 17 6 months - - Stable BALP↓ NTX-I
↓ DPD86
Infliximab Prospective43 Infliximab
30 Controls6 months - - OPG ↓ RANKL 88
Rheumatoid Arthritis studies reporting the effects of biologic therapy on bone mass and on
biological markers of bone turnover
Adalumumab +
MTX
MTX
Randomize
d
214 (ADA+MTX)
188 (MTX)52 weeks -
MCP
stabilized
(for ADA
Group)
- - 70
Etanercept
Infliximab
MTX
Prospective
11 Etanercpt
10 Infliximab
10 MTX
6 months
Non-significant
Spine Hip
(TNF Group)
- OC ↓ DPD/Cr 72
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▪ Apenas 3 estudios utilizando bases de datos de servicios de
salud abordaron datos sobre fracturas mostrando que no
hubo diferencias en el riesgo de fracturas no vertebrales en
pacientes con AR en tratamiento con antagonistas de TNF ,
metotrexate o DMARDs no biológicos.*
▪ No se encontraron trabajos relacionando a la acción de los
anti-TNF en la masa ósea como resultado de la mejoría en la
capacidad física.
*Kim SY, et al (2012) Effects of disease-modifying antirheumatic drugs on nonvertebral fracture risk in rheumatoid arthritis: a population-based
cohort study. J Bone Miner Res 27:789-96.
Kawai VK, Grijalva CG, Arbogast PG, Curtis JR, Solomon DH, Delzell E, et al (2013) Initiation of tumor necrosis factor α antagonists and risk of
fractures in patients with selected rheumatic and autoimmune diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 65:1085-94.
Coulson KA, Reed G, Gilliam BE, Kremer JM, Pepmueller PH (2009) Factors influencing fracture risk, T score, and management of osteoporosis in
patients with rheumatoid arthritis in the Consortium of Rheumatology Researchers of North America (CORRONA) registry. J Clin Rheumatol
15:155-60
TNF- e Inhibidores de TNF- (Resumen II)
Estudios de AR relatando los efectos de la terapéutica
biológica sobre la masa ósea y sobre los biomarcadores de
la remodelación ósea.
▪ IL-6 promueve el reclutamiento de precursores de osteoclasto
y regula la formación y función del osteoclasto, actuando en
conjunto con la IL-17, TNF-, M-CSF e IL-1.
▪ IL-6 estimula la producción de RANK-L y un estudio mostró que
las señales producidas por la IL-6 eran predictivos de la razón
RANKL/OPG.
Oelzner P, Franke S, Lehmann G, Eidner T, Hein G, Wolf G (2012) The balance between soluble receptors
regulating IL-6 trans-signaling is predictive for the RANKL/osteoprotegerin ratio in postmenopausal women with
rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 32:199-206. doi: 10.1007/s00296-010-1606-z.
▪ IL-6 producida por osteocitos en apoptosis pueden regular la
adhesión de precursores de osteoclasto por estimular la
expresión de la molécula de adhesión endotelial vascular
ICAM-1.
Cheung WY, Simmons CA, You L (2012) Osteocyte apoptosis regulates osteoclast precursor adhesion via
osteocytic IL-6 secretion and endothelial ICAM-1 expression. Bone 50:104-10
Inhibidor de Interleuquina (IL-6)
▪ Tocilizumab, un agente bloqueador del receptor de
IL-6 (IL-6R), ha sido usado con éxito en el tratamiento
de AR. Esta medicación ha sido efectiva en la
disminución de los signos sistémicos y locales del
proceso inflamatorio.
▪ En un modelo experimental de artritis (ratón
transgénico), el bloqueo de IL-6R redujo fuertemente
la osteoclastogénesis así como las erosiones óseas in
vivo, pero no inhibió la inflamación articular. Esta
observación enfatiza el concepto que la inhibición de
la acción de la IL-6 disminuyendo la formación de los
osteoclastos es independiente de su acción anti-
inflamatoria.
Inhibidor de Interleuquina (IL-6)
Axmann R, et al (2009) Inhibition of interleukin-6 receptor directly blocks osteoclast formation in vitro and in vivo.
Arthritis Rheum 60:2747-56.
Tocilizumab Prospective 416 6 months - - PINP
(4 weeks)↓ CTX-I ↓ ICTP 98
TocilizumabCohort
transversal20 - -
Large
erosions- - 96
Tocilizumab Prospective 302 1 year - Erosions (high
risk patients)- - 97
TocilizumabProspective
Randomized299 6 months - - -
CTX-l
↓ CTX-I/OC99
Tocilizumab Transversal 10 - - -
OPG
(bone marrow
histology)
- 100
Tocilizumab Prospective 22 2 months - - DkkI 101
Finzel S, et al (2013) Interleukin-6 receptor blockade induces limited repair of bone erosions in rheumatoid arthritis: a
micro CT study. Ann Rheum Dis 72:396-400.
Hashimoto J, et al (2011) Humanized anti-interleukin-6-receptor antibody (tocilizumab) monotherapy is more effective
in slowing radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis at high baseline risk for structural damage
evaluated with levels of biomarkers, radiography, and BMI: data from the SAMURAI study. Mod Rheumatol 21:10-5.
Garnero P, et al (2010) Rapid and sustained improvement in bone and cartilage turnover markers with the anti-
interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients with an inadequate
response to methotrexate: results from a substudy of the multicenter double-blind, placebo-controlled trial of
tocilizumab in inadequate responders to methotrexate alone. Arthritis Rheum 62:33-43.
Karsdal MA, et al (2012) IL-6 receptor inhibition positively modulates bone balance in rheumatoid arthritis patients with
an inadequate response to anti-tumor necrosis factor therapy: biochemical marker analysis of bone metabolism in the
tocilizumab RADIATE study (NCT00106522). Semin Arthritis Rheum 42:131-9.
Kanbe K, Nakamura A, Inoue Y, Hobo K (2012) Osteoprotegerin expression in bone marrow by treatment with
tocilizumab in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 32:2669-74. doi: 10.1007/s00296-011-2021-9.
Terpos E, Fragiadaki K, Konsta M, Bratengeier C, Papatheodorou A, Sfikakis PP (2011) Early effects of IL-6 receptor
inhibition on bone homeostasis: a pilot study in women with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 29:921-5.
▪ Apenas 6 estudios muestran los efectos de la terapéutica
con tocilizumab sobre la masa ósea y sobre los
biomarcadores de la remodelación ósea.
▪ Los efectos del bloqueo de la IL-6 fueron positivos para la
preservación de la masa ósea principalmente en la
disminución de la osteoporosis localizada (manos), un
defecto no observado con los agentes bloqueadores de
TNF.
▪ El bloqueo de la IL-6 redujo los niveles séricos de DKK-1 y
significantemente aumentó la razón OPG/RANKL.
▪ Fueron pocos estudios con un número limitado de
pacientes.
▪ No fueron encontrados estudios relativos al riesgo de
fractura.
Inhibidor de Interleuquina (IL-6) (Resumen)
▪ Estudios muestran que los linfocitos B pueden sintetizar
y secretar RANKL, llevando ala hipótesis que el
bloqueo de estas células puede proteger a los
pacientes con AR de la pérdida ósea.Onal M, et al (2012) Receptor activator of nuclear factor κB ligand (RANKL) protein expression by B lymphocytes
contributes to ovariectomy-induced bone loss. J Biol Chem 287:29851-60.
Yeo L, Toellner KM, Salmon M, Filer A, Buckley CD, Raza K, et al (2011) Cytokine mRNA profiling identifies B cells
as a major source of RANKL in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 70:2022-8
▪ Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido
contra la molécula CD20 en la superficie de los
linfocitos B impidiendo su funcionamiento y
induciendo su apoptosis
▪ Rituximab ha sido utilizado con éxito en pacientes con
AR activa, no respondedores a los Anti-TNF
Bloqueador de Linfocito B
Rituximab Prospective 13 15 months - - - ↓ DPD 105
Rituximab Prospective 28 16 weeks - - OPG/RANKL ↓ RANKL 106
Rituximab Prospective 16 18 months ↑ Spine- - - - 107
105) Hein G, et al (2011) Influence of Rituximab on markers of bone remodeling in patients
with rheumatoid arthritis: a prospective open-label pilot study. Rheumatol Int 31:269-72.
106) Boumans MJ, et al (2012) Rituximab abrogates joint destruction in rheumatoid arthritis
by inhibiting osteoclastogenesis. Ann Rheum Dis 71:108-13. doi: 10.1136/annrheumdis-
2011-200198.
107) Salvin S, et al (2010) Variations in lumbar spine and femoral BMD after rituximab
therapy in active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69(Suppl. 3):704.
•Poucos estudos com casuistica pequena. Mostraram redução da reabsorção óssea medida pela diminuição do nível de deoxipiridinolina e também diminuição dos precursores de osteoclastos e da expressão do RANKL na membrana sinovial . Um estudo mostrou aumento da DMO em pacientes “respondedores”.
Bloqueo de la Co-estimulación
▪ Abatacept es una proteína de fusión soluble, formada por el
dominio extra-celular del CTLA4 humano conectado a la porción Fc
de la IgG1 humana.
▪ Abatacept (CTLA4Ig) ha sido usado con éxito para tratar pacientes
con AR de moderada a severa.
▪ La conexión de CTLA4Ig a las células precursoras de osteoclasto
inhibió su diferenciación y maduración teniendo por lo tanto efecto
anti-osteoclastogénico
▪ CTLA4Ig inhibio la osteoclastogénesis mediada por TNF y RANKL in
vitro sin la presencia de células T explicando el efecto anti-erosivo
del abatacept.Axmann R, et al (2008) CTLA-4 directly inhibits osteoclast formation. Ann Rheum Dis 67:1603-9. doi:
10.1136/ard.2007.080713.
▪ Abatacept puede inducir a down regulation de genes importantes
del osteoclasto como el c-FOS y NFATc1 teniendo una influencia
directa en la diferenciación de los osteoclastos y en su atividad de reabsorción.
Cutolo M, Nadler SG (2013) Advances in CTLA-4-Ig-mediated modulation of inflammatory cell and immune
response activation in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 12:758-67.
Un estudio mostró que la conexión del CTLA4Ig alCD80/86 indujo a la activación de la enzimaidoleamine2,3-dioxygenasa en los precursores delosteoclasto degradando el triptofano ypromoviendo la apoptosis.
Este mecanismo molecular también puede explicarla acción directa del abatacept sobre lososteoclastos induciendo su apoptosis y protegiendola masa ósea.
Bozec A, et al (2014) T cell costimulation molecules CD80/86 inhibit osteoclast differentiation by
inducing the IDO/tryptophan pathway. Sci Transl Med 6:235ra60.
Bloqueo de la Co-estimulación
▪ El advenimiento de la Osteoinmunología permitió
conocimiento reciente del papel de las citoquinas
producidas en el proceso inflamatorio y su relación
íntima con el desarrollo y activación de los
osteclastos.
▪ La persistencia de la inflamación estimula la
remodelación ósea promoviendo erosiones óseas y
pérdida ósea sistémica.
▪ Estudios con medicamentos biológicos pueden
proteger el esqueleto y deben ser introducidos lo
más rápido posible. Tratamiento precoz y
“agresivo” es recomendado.
Conclusiones
▪ Estudios con las medicaciones biológicas tienen
resultados (outcomes) basados principalmente en
marcadores biológicos de remodelación. Apenas
algunos estudios relataron modificación en la DMO
y apenas 3 mostraron resultados en el riesgo de
fracturas después de la terapéutica con anti-TNF.
▪ Los biológicos anti-TNF mostraron efecto protector
del hueso independiente de su acción anti-
inflamatoria.
▪ Biológicos anti-IL6 fueron más eficientes en la
pérdida localizada de hueso que los anti-TNF.
▪ Nuevos estudios son necesarios para la evaluación
de la terapéutica biológica sobre los riesgos de
fracturas.
Conclusiones
Gracias !
Obrigado !
Cristiano A. F. Zerbini
CEPIC – Centro Paulista de Investigação Clínica
São Paulo - Brasil
Interleuquina 17 (IL-17)
Artrite Reumatóide
TH1
Célula
Th17 Células
Sinoviais
Prostaglandina E2
Ciclooxigenasa 2
Quemoquinasa
Óxido nítrico
Metaloproteinasa
Osteoclastogénesis
Joseph R. Arron and Yongwon Choi. NATURE|VOL 408 | 30 NOVEMBER 2000
Activación de los Osteoclastos en el procesoinflamatorio
Receptor do
interferon-g
Interferon-g
Precursor de
osteoclasto
Célula T
Diferenciación Activación Sobrevivencia
Reabsorción ósea
Factores Reguladores de la Diferenciación y Actividad de los Osteoclastos
PU-1
MiTf M-CSF/C-fms
RANKL/RANK
TRAF6
NFkB
c-Fos
RANKL/RANK
avb3 integrina
Calcitonina/CTR
IFN b
c-Src
H+ ATPase
CIC-7
Determinación
De la série
mielóide
Proliferación y
sobrevivencia
De los monocitos
Diferenciación de los
pre-osteoclastos Fusión
Reabsorción
ósea
Diferenciación de los osteoclastos
El Ciclo de Remodelación Ósea en una Trabécula
Copyright © 2006 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Vaso sanguíneo
Factores localesCélulas de
revestimiento
Osteoclastos
Microfisura
Apoptosis de los
osteocitos
Osteoblastos
Novas células
de revestimiento
Osteóide
Hueso nuevo
Línea de
cemento
Hueso viejo
Osteoclasto
Receptores de calcitoninaRANKL
RANKTRAF2 JNK
TRAF6 NF-kBp38 Kinase vb3 integrina
Anidrasecarbônica II
H+ ATPase
Integrinas
HCO3
CI-
Integrinas
LysosomesC-SRCCI- H+
HCO3 clearzone
C-SRC
H+ H+
H+
Catepsina KMMP-9
Matriz óssea
Proteínas + Hidroxiapatita [(Ca) 10(PO4)6(OH)2]
CI- H+
Osteoclasto
Moléculas Inhibidoras y Estimuladoras del Osteoclasto en Pannus
InhibiciónEstimulación
Osteoblasto
Osteoclasto
Progenitores
de osteoclasto
Linfocitos
Acciones sobre el Hueso
▪ Acciones del TNF-
▪ ↑ Reabsorción: TNF- estimula el reclutamiento de
precursores de osteoclasto y regula su formación y
función por la inducción de la producción de RANKL
▪ ↓ Formación: TNF- perjudica la formación ósea
(osteoblasto) por la inducción de la producción de
Dkk-1 y inhibición del Factor de crecimiento insulina-
like-1,Osterix y Runx2.
TNF-
Hodge JM, et al (2011) M-CSF potently augments RANKL-induced resorption activation in mature human osteoclasts.
PLoS One 6:e21462
Matzelle MM, Gallant MA, Condon KW, Walsh NC, Manning CA, Stein GS, et al (2012) Resolution of inflammation
induces osteoblast function and regulates the Wnt signaling pathway. Arthritis Rheum. 64:1540-50.
▪ Acción de inhibidores de TNF-α
▪ Todas las activaciones arriba son bloqueadas
▪ Los inhibidores de TNF-α (infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab y golimumab) impiden el desarrollo de los precursores de osteoclasto y la activación de estas células maduras reduciendo la pérdida de masa ósea.
▪ La inhibición del TNF-α permite la formación del hueso nuevo
Acciones
Inhibidores do TNF-
Hodge JM, et al (2011) M-CSF potently augments RANKL-induced resorption activation in mature human osteoclasts.
PLoS One 6:e21462
Matzelle MM, Gallant MA, Condon KW, Walsh NC, Manning CA, Stein GS, et al (2012) Resolution of inflammation
induces osteoblast function and regulates the Wnt signaling pathway. Arthritis Rheum. 64:1540-50.
