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Infecciones por LegionellaI. Garca del Valle y E. Martnez AlfaroUnidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. Espaa.

ResumenLegionella es un bacilo gramnegativo intracelular, siendo uno de los principales responsables de la neumona adquirida en la comunidad y de la neumona nosocomial. Se trata de una bacteria am-biental cuyo hbitat natural son las aguas dulces, ros y lagos. El principal mecanismo responsable de su diseminacin es el aire ambiente y la inhalacin de aerosoles de agua a travs de torres de refrigeracin, conductos de ventilacin, etc. El cuadro clnico es variable, siendo la neumona la forma clnica ms frecuente causada por Legionella pneumophila. El cultivo de secreciones respi-ratorias as como la deteccin de Legionella pneumophila serotipo 1 en la orina son las pruebas diagnsticas ms especficas. En el tratamiento de la infeccin por Legionella, los frmacos de eleccin son las quinolonas y macrlidos, recomendando pautas de tratamiento prolongado en aquellos pacientes inmunodeprimidos o con afectacin extrapulmonar grave.

AbstractLegionella infections

Legionella is an intracellular gram-negative bacillus, one of the main causes of community-acquired pneumonia and nosocomial pneumonia. It is an environmental bacterium whose natural habitat is freshwater rivers and lakes. The main mechanism responsible for its spread is the ambient air and inhalation of aerosolized water through cooling towers, ventilation ducts etc. The clinical picture is variable, with pneumonia as clinically freceuente caused by Legionella pneumophila. Culture of respiratory secretions and detection of Legionella pneumophila serotype 1 in urine are the most specific diagnostic tests. In the treatment of Legionella infection is recommended quinolones and macrolides. A prolonged treatment is used in immunocompromised patients or severe extrapulmonary involvement.

Palabras Clave:

- Legionella pneumophila

- Fiebre de Pontiac

Keywords:

- Legionella pneumophila

- Pontiac fever

ACTUALIZACIN

Introduccin

La bacteria Legionella fue identificada por primera vez en 1979 como agente etiolgico causante de neumona en la Convencin de la Legin Americana de Filadelfia. Desde en-tonces, se conoce como uno de los principales responsables de neumona adquirida en la comunidad y neumona noso-comial1-3.

Se reconocen dos formas clnico-epidemiolgicas de la infeccin: la fiebre de Pontiac, forma no neumnica, en general autolimitada, y la legionelosis o enfermedad del le-

gionario que es el sndrome ms comn causado por Legione-lla spp.

Microbiologa

Legionella pertenece a la familia Legionellaceae de la cual se han identificado 50 especies y ms de 70 serogrupos4,5. El bacilo gramnegativo Legionella pneumophila serogrupo 1 es el responsable de ms de 90 % de los casos de legionelosis. Se han identificado los serogrupos 1, 4 y 6 como los principales implicados en la infeccin en seres humanos6,7.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

Legionella es una bacteria ambiental. Su hbitat natural son las aguas dulces de lagos y ros. A travs de las redes de agua potable, accede a torres de refrigeracin, sistemas cen-tralizados de agua caliente, equipos de aerosol-terapia y sis-temas de agua climatizada entre otros. De esta forma, puede infectar al hombre por inhalacin de microaerosoles conta-minados con la bacteria.

Epidemiologa. Factores predisponentes

Desde 1997, la enfermedad por Legionella es de declaracin obligatoria. En Espaa, la legionelosis presenta unas tasas de incidencia entre el 2,2 y el 3,5 por 100.000 habitantes en los ltimos diez aos (fig. 1)8.

Entre los factores de riesgo ms comunes para la neumo-na por Legionella se encuentran el tabaquismo, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y otras enfermedades pulmonares crnicas9,10. Asimismo, se ha visto incrementada la tasa de legionelosis en los pacientes de mayor edad, posi-blemente debido al mayor nmero de comorbilidades asocia-das11. El uso de tratamiento prolongado con esteroides, los pacientes sometidos a trasplantes de rganos o enfermedades asociadas con la inmunosupresin celular se han identificado tambin como factores de riesgo independientes para legio-nelosis12. Por el contrario, los pacientes con neutropenia, leu-cemia aguda o infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no presentan una mayor tasa de incidencia13.

Patogenia

Legionella spp. es un germen ubicuo en ambiente hmedo y clido. Su hbitat natural son los organismos acuticos como lagos y ros. Sin embargo, son los medios construidos por el hombre como las torres de refrigeracin, los conductos de distribucin de aguas, depsitos, etc. los que actan como fuentes de proliferacin para el organismo. Las temperaturas clidas entre 25 y 42 C, el estancamiento de las aguas, as como la presencia de otros microorganismos tales como al-gas, amebas, protozoos ciliados y otras bacterias tambin promueven el crecimiento de Legionella.

Existen diversos medios de diseminacin de Legionella spp. a los seres humanos. Entre ellos el principal mecanismo res-ponsable es la diseminacin por el aire ambiente a travs de la inhalacin de aerosoles de agua (partculas inferiores a 5 micras de dimetro) que contienen Legionella, ya sea en las torres de refrigeracin, conductos de ventilacin, humidifi-cadores, etc.14. Estas partculas penetran fcilmente en los alvolos pulmonares favoreciendo la infeccin del tracto res-piratorio. Despus de la inhalacin, el organismo se adhiere a las clulas epiteliales respiratorias y los macrfagos alveo-lares a travs de los receptores de complemento y de la pro-tena potenciadora de la infectividad macrofgica (MIP). Tras la fagocitosis Legionella forma una vacuola que inhibe la funcin lisosoma-fagosoma, evitando as la capacidad micro-bicida del macrfago, lo que le permite replicarse. Se han identificado diversos genes responsables de evitar esta fu-sin15. De esta forma, la replicacin intracelular de Legionella se ve favorecida por la existencia de protenas como Lgn-1 y MIP. La posibilidad de multiplicacin intracelular la protege contra la accin de los antibiticos y desinfectantes, de forma que solo responde a antibiticos capaces de penetrar en las clulas. La produccin de betalactamasas confiere la resis-tencia a numerosos antibiticos. En general, en su medio natural, la bacteria se encuentra en bajas concentraciones, pero en nmero suficiente para contaminar circuitos de agua artificiales, en los cuales encuentra condiciones favorables para su multiplicacin y diseminacin (tabla 1).

Clnica

El cuadro clnico es muy variable, desde formas asintomti-cas hasta una neumona grave con fallo multiorgnico pero, clsicamente, se distinguen dos formas clnicas: la infeccin pulmonar o neumona por Legionella y la fiebre Pontiac o sndrome global agudo autolimitado.

Fiebre Pontiac

La fiebre Pontiac se presenta como un cuadro febril con ar-tromialgias y afectacin del estado general, acompaado de fiebre, tos, dolor torcico, diarrea y confusin. En general, es una enfermedad autolimitada con una clnica leve que evolu-ciona a la curacin sin necesidad de tratamiento. El periodo de incubacin es de 1 a 3 das, pero habitualmente oscila entre 24-48 horas16. Su incidencia es de un 95 %.

Fig. 1. Evolucin de las tasas de incidencia de legionelosis en Espaa. Centro Nacional de Epidemiologa.

5

4

3

2

1

0

Tasas (%)

3,49 3,543,05

2,673 3,07

2,65 2,892,99 2,88

2,21 2,34

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

Tasas de incidencia de legionelosis por 100.000 habitantes. Espaa 2001-2012

TABLA 1Condiciones favorables para la proliferacin de Legionella

Temperatura Con un rango entre 25 y 45 C

Mayor entre 35 y 37 C

Estancamiento del agua Baja velocidad de circulacin del agua

Calidad del agua Presencia de nutrientes, depsitos de slidos en suspensin, conductividad, turbidez, etc.

Tipo de superficie en contacto Tipo de material (celulosa, madera, etc.) con agua rugosidad, depsitos clcicos, corrosin

Depsitos biolgicos (biocapas) Protozoos, algas, bacterias

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INFECCIONES POR LEGIONELLA

Neumona por Legionella

La infeccin pulmonar por Legionella se presenta con una in-cidencia de entre el 1 y 5 %. Su gravedad y clnica son muy variables. El periodo de incubacin es de 2 a 10 das17. Los sntomas respiratorios no son los predominantes en cuanto a la clnica inicial. La clnica de diarrea, dolor abdominal, nu-seas y vmitos pueden ser los primeros sntomas en aparecer, seguidos posteriormente de fiebre, tos no productiva y cuadro de cefalea y mialgias generalizadas. Puede presentarse dolor torcico pleurtico, en ocasiones acompaado de hemoptisis, lo que en ocasiones motiva errores y retrasos diagnsticos.

Alteraciones analticasEn la infeccin respiratoria por Legionella, se han descrito diversas alteraciones analticas inespecficas como insuficien-cia renal o heptica, trombocitopenia o leucocitosis. Sin em-bargo, la hiponatremia (Na en plasma menor de 130 mEq/l) es la alteracin analtica ms frecuente comparada con las alteraciones observadas en neumonas de otra etiologa18. La presencia de hematuria y proteinuria son hallazgos muy co-munes, as como niveles de procalcitonina elevados que re-presentan un marcador de gravedad19,20.

Alteraciones radiolgicasLa mayora de los pacientes con enfermedad del legionario presentan alteraciones radiolgicas al tercer da de enferme-dad. El patrn radiolgico ms comn es la afectacin inters-ticial unilobar que progresa a la consolidacin; sin embargo, se han asociado diversos patrones como infiltrados difusos y derrame pleural21. La cavitacin de la consolidacin pulmonar se observa en el 10 % de los pacientes en tratamiento crnico con esteroides y en pacientes inmunodeprimidos (fig. 2).

Afectacin extrapulmonarLa infeccin extrapulmonar es una de las complicaciones ms raras, pero se ha descrito en pacientes inmunodeprimi-dos. Entre ellas se encuentran la sinusitis, artritis sptica, absceso perirrectal, pielonefritis, pancreatitis, etc. La afecta-cin ms comn es la cardaca, dando lugar a pericarditis, miocaditis y endocarditis sobre vlvula protsica fundamen-talmente22.

En general, se debe sospechar una neumona por Legio-nella en aquellos pacientes varones mayores de 55 aos, fu-madores, con clnica de infeccin respiratoria, trabajadores o en contacto con tuberas o sistemas de refrigeracin (tabla 2)18.

Diagnstico

El diagnstico precoz y el inicio del tratamiento antibitico se han relacionado con un mejor resultado y pronstico de la enfermedad. Entre las especies de la familia Legionellaceae, L. pneumophila es la responsable del 90 % de las infecciones. Existen diversas pruebas especficas, pero poco sensibles para el diagnstico de legionelosis. Ante la sospecha de enferme-dad del legionario, se solicitarn cultivos de secreciones res-piratorias, as como el antgeno de Legionella en orina.

Aislamiento de bacteria por cultivo

El aislamiento del microorganismo por cultivo es el ms im-portante. El rendimiento de estos cultivos depende de la gra-vedad de la enfermedad. El anlisis de secreciones respirato-rias, as como otras muestras de secreciones de lquido pleural, tejido pulmonar, sangre y exudados, tiene una baja sensibilidad (70 %) pero alta especificidad (100 %), pudien-do ser positivo hasta varios das despus de iniciar tratamien-to antibitico.

Serologa mediante inmunofluorescencia indirecta y directa

Esta tcnica se realiza demostrando la presencia de anticuer-pos especficos en el suero, tomados en la fase aguda o con-valeciente de la enfermedad. Su sensibilidad oscila entre el 78-91 % y la especificidad es del 99 %. La seroconversin se produce en 2 meses. La tcnica de inmunofluorescencia di-recta (IFD) es la visualizacin de microorganismos en lqui-dos o tejidos patolgicos. Se trata de una tcnica rpida pero

Fig. 2. Consolidacin en lbulo superior derecho de paciente con nuemona por Legionella pneumophila.

TABLA 2Criterios de sospecha de legionelosis

Sntomas gastrointestinales (diarrea, dolor abdominal)

Cefalea

Fiebre > 39 C

Hiponatremia, hematuria

Varn > 55 aos

Grandes fumadores, enfermedad pulmonar crnica

Exposicin a tuberas, piscinas, sistemas de refrigeracin, etc.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

presenta dificultad a la hora de la interpretacin de los resul-tados al existir un gran nmero de falsos positivos debidos a reacciones cruzadas con otros microorganismos.

Deteccin de antgeno especfico de L. pneumophila serogrugo 1 en orina

La determinacin de antgeno en la orina ha revolucionado el diagnstico, y en la actualidad es la prueba ms solicitada para el diagnstico de esta enfermedad. Se trata de una tc-nica rpida con la que por determinacin de enzimoinmu-noanlisis (EIA) y por inmunocromatografa de membrana (IC) se pueden detectar los antgenos en 2-3 horas y en 15 minutos, respectivamente. El antgeno de Legionella es detec-table desde el inicio de los sntomas hasta muchos meses des-pus. Posee una sensibilidad cercana al 95 % y una especifi-cidad prxima al 100 %. Hoy en da esta prueba est comercializada con el nombre Now Legionella Binax Urinary Antigen. A travs de la tcnica de inmunocromatografa, se sumerge un hisopo en la muestra de orina, producindose una reaccin antgeno-anticuerpo que se identifica en un dis-positivo tipo tarjeta a modo de lnea de color morado23.

Tratamiento

La mejora de los mtodos diagnsticos y el inicio de la tera-pia precoz han favorecido la reduccin de la mortalidad por Legionella, siendo hoy en da alrededor del 10 %24.

El tratamiento est condicionado por la naturaleza intra-celular del patgeno, es preciso que el antibitico penetre bien y sea activo a nivel intracelular. Es por ello que los ma-crlidos, quinolonas y tetraciclinas han sido los frmacos de eleccin. El tratamiento con eritromicina fue el frmaco de eleccin en el tratamiento de la legionelosis. Sin embargo, en los ltimos aos, estudios prospectivos han demostrado la eficacia de nuevos tratamientos como el uso de levofloxacino y azitromicina. Estos nuevos macrlidos (azitromicina) y fluorquinolonas (levofloxacino) han demostrado superiori-dad frente a la eritromicina, dado que tienen ms potencia en su actividad intracelular, mayor penetracin en el parnqui-ma pulmonar y macrfagos alveolares, as como mejores ca-ractersticas farmacocinticas y posologa con menor nme-ro de efectos secundarios (intolerancia digestiva). Otros frmacos utilizados con xito son tetraciclina, doxiciclina, tigeciclina y trimetoprim-sulfametoxazol25. El uso de imipe-nem y clindamicina, aunque eficaces, no son de eleccin26. De esta forma, la infeccin por Legionella puede tratarse en monoterapia, bien con un macrlido o una quinolona. Segn los ltimos estudios, la monoterapia con una quinolona sera de eleccin, dado que presenta menor nmero de complica-ciones y una estancia media hospitalaria inferior24,27.

Pautas recomendadas

Aunque la terapia oral ha demostrado ser eficaz en la infec-cin por Legionella, se recomienda el tratamiento intravenoso

al inicio para evitar una mala absorcin a nivel intestinal del frmaco, especialmente en aquel grupo de pacientes con cl-nica digestiva predominante como la diarrea.

Las pautas recomendadas al inicio son: levofloxacino 500 mg 1 vez al da durante 10 a 14 das o 750 mg al da durante cinco das y azitromicina 1 g al da seguido de 500mg al da durante 7 a 10 das (tabla 3).

En los pacientes inmunodeprimidos, se recomienda una pauta antibitica ms larga de 21 das. En aquellos pacientes que se han sometido a un trasplante, se recomienda el uso de quinolonas (levofloxacino) frente a los macrlidos, dado que estos interaccionan con los inmunosupresores ms frecuen-tes como tacrolimus y ciclosporina, disminuyendo su accin intracelular.

En los casos de endocarditis infecciosa por Legionella, la pauta antibitica a seguir sera el uso de quinolonas asociadas a azitromicina, durante 3-6 meses. Las diversas formas de legionelosis extrapulmonar como la afectacin de piel y par-tes blandas o la artritis sptica precisarn de drenaje quirr-gico en caso de existir coleccin y tratamiento con macrli-dos o quinolonas durante 14 a 21 das.

Prevencin

La enfermedad por Legionella no se transmite de persona a persona, por lo que el aislamiento areo o de contacto en los pacientes hospitalizados no es necesario. Dado que la fuente del organismo es el agua potable, la prevencin de infeccio-nes nosocomiales es posible mediante el cultivo rutinario del agua potable del hospital. En aquellos brotes de enfermedad nosocomial, ha sido eficaz la profilaxis con azitromicina en pacientes inmunodeprimidos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

TABLA 3Terapia antibitica en la infeccin por Legionella en adultos.

Antibitico Dosis

Macrlidos

Azitromicina 1 g/24 h la primera dosis, seguido de 500 mg iv o vo/24 h

Claritromicina 500 mg/12 h iv o vo

Quinolonas

Levofloxacino 500 mg o 750 mg/24 h

Ciprofloxacino 400 mg/12 h

Moxifloxacino 200 mg/24 h

Tetraciclinas

Doxiciclina 100 mg/12 h iv o vo

Tetraciclina 500 mg/6 h iv o vo

Tigeciclina 100 mg iv primera dosis seguido de 50 mg/12 h

Otros

Trimetroprim-sulfametoxazol 160/800 mg cada 8 h

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INFECCIONES POR LEGIONELLA

Bibliografa

r Importante rr Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

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Infecciones por LegionellaIntroduccinMicrobiologaEpidemiologa. Factores predisponentesPatogeniaClnicaFiebre PontiacNeumona por LegionellaAlteraciones analticasAlteraciones radiolgicasAfectacin extrapulmonar

DiagnsticoAislamiento de bacteria por cultivoSerologa mediante inmunofluorescencia indirecta y directaDeteccin de antgeno especfico de L. pneumophila serogrugo 1 en orina

TratamientoPautas recomendadas

PrevencinConflicto de intereses