Infecciones en Trasplante de Organo Sólido

Laura Barcán

Hospital Italiano Bs.As.

Trasplante Finalidad

Restaurar la función de órganos (fase terminal) Curación de enfermedades malignas

Mejores resultados a corto y largo plazo

Regímenes IS “personalizados” Evaluación cuidadosa de receptor y donante Buena técnica en ablación y trasplante, drenaje de

colecciones, buen manejo de catéteres, etc Prevención de infecciones y diagnóstico y tratamiento

agresivo de las mismas

Trasplantes cadavéricos efectuados en Argentina. 1995-2009

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Tx renal

Tx hepático

Tx cardíacoOtros

www.INCUCAI.gov.ar

Trasplante de Organo Sólido

Tratamiento inmunosupresor de por vida

Inducción

• Esteroides• Anti R IL2 Basiliximab Daclizumab• Alemtuzumab• Timoglobulina• OKT3

Basal• Inhibidores de Calcineurina:

CiclosporinaTacrolimus

• Esteroides• Azatioprina / MMF• Rapamicina/ Everolimus

del Rechazo

• Esteroides• Timoglobulina• OKT3• Tacrolimus

Trasplante de Organo Sólido

Inmunosupresión

Rechazo Infección

Fármacos inmunosupresores

El target de la mayoría de los IS es el linfocito T

Depresión inmunidad celular

Riesgo relativo de Rechazo e Infección

Monitoreo inmunológico

Dosaje de drogas (CsA, FK, MPA, rapamicina)

Marcadores de laboratorio (creat, TGO/P, amilasa,etc)

Biopsias del injerto

“Criterios inmunológicos”: resultados no concluyentes: recuento subpoblaciones de linfocitos, respuesta proliferativa inducida por mitógenos, capacidad fagocítica de los neutrófilos, etc.

Riesgo relativo de Rechazo e Infección Cylex Immuknow

Metaanálisis. 10 centros en USA. 504 pac. Tx.

Pacientes “estables”

Kowalski R., et al. Transplantation 2006; 82: 663-668

RI Intensa

RI Moderada

RI pobre

Riesgo relativo de Rechazo e Infección

Rechazos confirmados por biopsia Medición 30 d antes del evento

Kowalski R., et al. Transplantation 2006; 82: 663-668

Infecciones en T.O.S.Desafíos

Etiologías posibles muy diversas

Diagnóstico agresivo

Disminución de la respuesta inflamatoria

Fiebre no es sinónimo de infección

Infección sin fiebre

Tratamiento ATB más complejo

Multirresistencia

Infecciones en T.O.S.Interacciones de antimicrobianos con CsA / FK

Inhibidores de Proteasa Macrólidos niveles de CsA y

FK Azólicos (++)

Aminoglucósidos Anfotericina nefrotoxicidad

RAMP niveles de CsA y FK y rapamicina (++)

Interacción Rifampicina -Cs ATx hepático. TBC pulmonar, 5 años post-Tx.

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Dosis CsA

Nivel CsA

RAMP

INFECCIONES en T.O.S.

INFECCIONES BACTERIANAS

INFECCIONES VIRALES

INFECCIONES MICOTICAS

INFECCIONES PARASITARIAS

Infecciones en T.O.S.según tiempo

0 1 2 3 4 5 6 > 6

Nosocomiales

Oportunistas De la comunidad

IS pre-TxRechazosHepatitis

Complicaciones Qx

1° mes post-Tx

Bacterianas MicóticasNeumonías CándidaISQBacteriemias AspergillusITUClostridium difficcile

ViralesHSV

HHV6

Infecciones primer mes post-Tx

Infecciones previamente presentes en el receptor

Infecciones transmitidas por el donante

Infecciones intrahospitalarias asociadas a la cirugía, catéteres, etc

Más del 95%

Infecciones bacterianas en T.O.S.Factores que favorecen infecciones IH

Infecciones por Bacterias MR

Cirugíacompleja

HeridasDrenajes

Internación prolongada

Múltiples proce-dimientos invasivos

Alto consumode ATB

Colonizaciónprevia

Inf. sitio quirúrgico

Aumento de incidencia cuando hay linfoceles, hematomas, fístulas

Primer mes

Gérmenes IH

Corrección de la anomalía o drenaje de colección + ATB

ITU en T.O.S.

Tx renal

Tx RP

Tx hepático

Tx pulmön

78%

40%

13% 2%

Infecciones torácicas en T.O.S.

Torácicas

Tx pulmón

Tx cardíaco

Tx hepático

Tx RP

88%

63%

23%5%

Infecciones abdominales en T.O.S.

Tx hepático

Tx RP

Tx renal

Tx pulmón

40%

29%

26%

2%

Infecciones en Tx hepáticoInfecciones bacterianas abdominales

peritonitisabsceso abd.colangitisinf. L.A.

92 ep.en 59 pac.(18%) (hasta Tx 341)

• Absceso abd 27(hematoma o bilioma inf.)

• Absceso hepático 10 (T.A.H.) • Colangitis 35

(complicación VB)• Peritonitis 17

(primarias 6)

19%

41%

38%

2%

Neumonías Periodo perioperatorio (1er mes post trasplante)

• Origen nosocomial (ARM prolongada)• Etiología: bacteriana más frecuente, descartar Aspergillus.

• Tx renal: 5-10%• Otros Tx: 10-25%• Tx pulmón: hasta 40%• Alta mortalidad• Diagnóstico agresivo

Bacteriemias secundarias en T.O.S.

La mayoría de las bacteriemias secundarias se originan en el sitio quirúrgico

• Tx renal 50% ITU• TxOH 63% foco abdominal• TxRP 71% foco abdominal + ITU• Tx cardíaco 71% foco “torácico”• Tx pulmón 100% neumonía

Infecciones en T.O.S.HSV

Precoz. 2-4 semanas post-Tx

Frecuente. 25-40%

Infecciones orales o genitales, leves a moderadas. Puede

haber evolución tórpida y recurrencias.

La mayoría: reactivación en receptores positivos.

Infección visceral: muy infrecuente.

Hepatitis fulminante: en Tx hepático.

Infecciones micóticas en T.O.S.

CándidaLa mayoría: infecciones menores (muguet, piel)Candidemias: alta diseminación y mortalidad (80%)Tratamiento precoz

ENDOGENA-COLONIZACION Formas clínicas

Diseminada. Colecciones intraabdominales. Infecciones urinarias. Infección de herida (profunda).

2° a 6° mes

BacterianasNocardia

Listeria

TBC

ViralesCMVHHV6-HHV8EBVV.zosterParvovirusHepatitis

MicóticasAspergillus y otroshongos filamentososCriptococoP.jiroveciiHongos endémicos

ParasitariasChagasToxoplasmosisStrongyloides

Bact.comunes Bac.oportunistas Micóticas

Virales Parasitarias

Neumonías en Tx OH2° a 6° mes

386 Tx en 365 pac.36 episodios. 9% de los pacientes

61%17%

11%

8% 3% Bacterias oportunistas4 TBC2 Nocardia

Micóticas3 P. Jirovecii1 Aspergillus

Virales3 CMV

Parasitarias1 T. gondii

TBC en T.O.S.

• Incidencia: 0.35 a 15%. Primer año post-Tx.• Evaluación pre-Tx de receptor y donante (DVR) • Generalmente reactivación ( primaria o injerto)• Pulmonar: 70% (20% diseminada: x 40)• Extrapulmonar: 30%• Mortalidad: 30%• Tratamiento: Marcada interacción entre RAMP y CsA /

FK. Pérdida del injerto hasta 27%.Trat sin RAMP más de 12 meses.

TBC en T.O.S.Incidencia

Tx renal 3 / 170 (1.7%)

Tx OH 9 / 353 (2.25%)

Tx pulmón 1 / 19 (5%)

Tx cardíaco 0 / 42

Tx RP 0 / 25

Total 10 / 522 (1.9%)

Tiempo de aparición post-Tx: 1° año: 4 ep.

2 a 5 a: 3 ep.

> 5 años: 2 ep.

No se presentaron formas diseminadas en nuestra población ni hubo mortalidad atribuíble a la TBC.

72 veces la de la

población general

Infecciones en T.O.S

I.B.> Inf oportunistas %

TBC Nocardia Listeria Salmonella

TxOH 318 7 3 0 1

3Tx RP 65 0 0 0 0 0Tx cardíaco 28 0 1 2 0 10Tx pulmón 42 1 0 0 0 2

Infecciones oportunistas: 3.3% de las infecciones bacterianas mayores .

Infecciones en T.O.S Virus del grupo Herpes.

CMV HSV tipo I y II EBV VZ HHV6

Latencia Diferenciación entre

Infección (primaria o reactivación) y Enfermedad

CMV

Infección latente por CMV

Infección activa por CMV

Efectos directos Efectos indirectos

S. viral Invasión tisular Daño injerto IS 2°

SLPT Rechazo

Disminución sobrevida

InfecciónRechazo

InflamaciónAc antilinfocíticos

Trasplante de Organo SólidoEnfermedad por CMV

Riñón

Corazón

Hígado

Pulmón

Páncreas

8%

25%

29%

50%

40%

Incidencia

Infecciones en T.O.S.CMV

Riesgo de infección/enfermedad

Donante Receptor

Máximo + -

+ +

- +

Mínimo - -

CMVDiagnóstico

Cuerpos de inclusión en tejido pulmonar

Cultivo en fibroblastos(Semanas)

Early Antigen (shell vial) 24-36 hs

Ag pp65 6-8 hs

Trasplante HepáticoCMV

386 Tx en 365 pac.

0.26 ep/pac o 25% de los pac.• Asintomático 55 ep. 52/55 ep: 1° 90 d

• Enfermedad 46 ep. 12% de los pacientes• Fiebre 1ep.• Hepatitis 23 ep. 87%: 1° 90 d• Hepatitis + citopenia 6 ep. todos > 90 d • Citopenia 13 ep. 92%: 1° 90 d• Neumonía 3 ep. 3° mes

Trasplante de Organo SólidoPrevención CMV

Tratamiento

preventivoProfilaxisvs

CMV tardío:Profilaxis vs Preemptive therapy

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

20%

10%

GCV oral / VGC

Enfermedad por CMV

meses

Paya et al Am J Transpl 2004;611-620

CMV: avances en tratamiento

Tratamiento de la enfermedad: estudio VICTOR (n=321)

VGCV 1800mg/d vs GCV IV 10mg/Kg/d por 21 días Seguidos de 4 semanas de VGCV 900mg/d

Clearence viral a 21 días 45% vs 48% Clearence viral a 7 semanas 83% vs 87% Resolución clínica a 21 días 83% vs 84% Resolución clínica a 7 semanas 96% vs 93%

Para pacientes con TOS (73.8% TxR) y enfermedad CMV VGCV es comparable en eficacia y seguridad con GCV IV

Am J Transpl 2007;7:2106-2113

Otros virus

• HHV 6, HHV 7, HHV 8• EBV• Varicela Zoster• Parvovirus• Papovavirus: JC y BK• HBV• HCV

Infecciones del SNC

• Alteraciones neurológicas muy frecuentes en T.O.S.• 5 a 10% etiología infecciosa

Diagnóstico diferencial • toxicidad por drogas (inhibidores de calcineurina, corticoides,

etc) • Fenómenos isquémicos• Cuadros psiquiátricos

Causas infecciosas• Aspergillus Virus: HHV6, V. Zoster,Virus JC• Listeria Criptococo• Toxoplasmosis

LMP (JC)TxOH. 15 meses post-Tx

Transplante de Organo SólidoInfecciones Micóticas

Riñón

Corazón

CP

Hígado

Páncreas

5%

10%

25%

40%

30%

IncidenciaMenor incidenciaMayor gravedad

Infecciones micóticas en T.O.S

Cándida

PCP

Criptococo

Aspergillus

Cromomicosis

Histoplasmosis

Mixtas

Tx cardíaco (n=42)

TxOH (n=266)

75%

25% Tx RP (n=24)

Tx renal (n=160)

22%22%

22%

12%

22%

86%

14%

37%

16%

21%

11%

5%5%5%

Trasplante Hepático1988-2002 .248 Tx en 233 pac.

CándidaPCPCriptococoAspergillusCromomicosisHistoplasmosisMixtas

37%

16%11%

5%

5%5%

21%

Infecciones micóticas invasivas19 ep. en 17 pacientes (7% de los pac.)

Infecciones fúngicasCambios epidemiología

• Aumento de incidencia de • hongos filamentosos • hongos filamentosos no Aspergillus (Fusarium,

Zygomycetes) • Aspergillus no fumigatus• Cándida no albicans (uso de fluconazol prolongado).

• Disminución de la incidencia de • infecciones por Cándida (mejor técnica Qx, menor

uso de esteroides)

Infecciones parasitarias en T.O.S.

• Muy infrecuentes• Endémicas

• Criptosporidium• Strongyloides• Toxoplasma• Chagas

• Generalmente por reactivación.• Transmisión con el injerto

Chagas y T.O.SReceptor positivo

Seguimiento (vigilancia)• Strout semanal por 2 meses• Strout c/2 semanas 3° mes• Strout mensual posteriormente

• Biopsia endomiocárdica: Tx cardíaco

• En presencia de fiebre o lesiones• Strout, biopsia de lesiones con ex. parasitológico directo.

Chagas y T.O.SReceptor positivo

Reactivación• Parasitológica

• Parasitemia: Strout sangre

• Clínica• Piel: paniculitis o pseudo-eritema nodoso• Miocarditis: presencia del parásito más infiltrado

inflamatorio• SNC: chagoma

Chagas y Trasplante.Receptor positivo. H.I.B.A.1988-2005 I.N.B.A. 1986-2005. F.F. 1993-2005

Tipo Tx N° Receptor + ReactivaciónTx renal 1525 20 (1.3%) 4/20 (20%)

Tx hepático 772 23 (3%) 1/23 (4%)

Tx cardíaco 285 10 (3.5%) 6/10 (60%)

Tx pulmón 137 1 (0.7%) 0Tx CP 31 0

Tx RP 33 0

Tx renal + islotes 24 0

Total 3268 54 (1.6%)

Reactivación Cutánea de Enfermedad deChagas en Trasplante Hepático

Reactivación de Chagasen TxOH

Reactivación de Chagasen TxOH

Strongyloidiasis diseminada

Larva filariformeen BAL

2 pac. con Tx RPA los 2 y 4 meses.

Strongyloidiasis diseminada

> 6° mes

Bacterianas Micóticas Neumococo Micosis endémicas TBC

Virales VSR, adenovirus Influenza, parainfluenza EBV HPV JC

Paciente con fiebre post-TxEscenarios

• Tipo de trasplante• Tiempo post-Tx• Antecedentes epidemiológicos• Evolución del injerto

• recaída enfermedad de base• complicaciones Qx• virus inmunomoduladores

Hospital Italiano de Buenos Aires Curso virtual:

Infecciones en pacientes inmunocomprometidos www.hospitalitaliano.org.ar/campus

campus@hospitalitaliano.org.ar Tel. 4959- 0200 Int. 4518 / 4519

Fax. 4959- 0335

Muchas gracias por su atención!!!

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