Infecciones en los pacientes

trasplantados en Pediatría“Profilaxis o Tratamiento Precoz”

Dr. Alejandro Cané

Medico Pediatra InfectologoMedico Pediatra Infectologo

Departamento Materno Infantil

Hospital Universitario Austral

VII Congreso Argentino de Infectología Pediatrica

Sociedad Argentina de Pediatria

3-5 de Abril, Cordoba

Argentina

Algunos datos iniciales�.

• El riesgo y tipo de infección varían con el tiempo y el

motivo de trasplante

• Actualmente, no hay ningún ensayo para medir el

riesgo/susceptibilidad frente a las infecciones

• Riesgo de infección es una interacción entre

- Historia de la exposición (de donantes y receptores)

- intensidad y calidad de inmunosupresión.

- uso de los medicamentos profilácticos

Algunos datos iniciales�.

• Reconocer la presencia de infección en el paciente

trasplantado es de suma importancia para instaurar el

tratamiento precoz

• Sin embargo, los pacientes inmunosuprimidos se

presentan a menudo con estadios avanzados de infección

o en forma atipicao en forma atipica

• La fiebre es un hallazgo no especifico que se puede

relacionar con otras condiciones (ej: rechazo agudo)

• Debe considerarse la utilizacion de tecnicas diagnosticas

invasivas en etapas tempranas de la evaluacion del niño.

Conceptos Generales

• Mayor potencia de drogas inmunosupresoras

▫ Reducen incidencia de rechazo

▫ Aumenta la susceptibilidad de infecciones

oportunistas y de cancer

4

oportunistas y de cancer

• Profilaxis antibiotica de rutina

▫ Infecciones por patogenos resistentes

1.Relacionadas con el donante

2.Relacionadas con el receptor

Clasificación de las infecciones

5

3.Nosocomial

4.Adquiridas en la comunidad

• Jay A. Fishman, N Engl J Med 2007;357:2601-14

Incidencia de Infecciones en los

transplantados de organo sólido

6CID 2001:33 (Suppl 1)

Changing Timeline of Infection after Organ Transplantation

Infecciones y tiempo de TOS

Evaluacion dinamica del riesgo de infección

Fishman J. N Engl J Med 2007;357:2601-2614

Fishman JA. NEJM 2007;357:2601-14

• Infecciones por germenes presentes en el receptor al momento del

transplante

•Las infecciones son generalmente asociadas con el donante y/o como

complicaciones de la cirugia en si misma•Usualmente bacteremia o candidemia

•Injerto, especialmente en la anastamosis

Inmediato post-transplante (30d)

•Prevención:• Erradicar infecciones previas al transplante

8

•Injerto, especialmente en la anastamosis

• Las Infecciones oportunistas son raras en el primer mes post-

transplante,

- Por lo general se requiere mas de un mes de tratamiento inmunosupresor

para efectivamente deplecionar la respuesta mediada por celulas.

- Una excepcion son las dosis altas y prolongadas de corticoides

• Infecciones nosocomiales ( 95 %)

• Cirugias tecnicamente seguras

• Cuidado Postoperatorio

• Profilaxis antibiótica perioperatoria

Periodo Intermedio (1-6m)

• La mayoría de los episodios febriles son

infecciones virales o rechazo agudo del injerto

• Los virus mas impIicados son:▫

•Prevención:▫ CMV, y también EBV, HSV, HHV6,HBV, HCV, BK.

• Infecciones oportunistas:▫ P. jiroveci, L. monocytogenes, Aspergillus species

• • Infecciones nosocomiales:▫ Residuales del primer mes

•Prevención:• Adherencia a profilaxis con TMS, itraconazol,

aciclovir y ganciclovir

Período tardío post-transplante (>6mos)

• El riesgo es menor porque la inmunosupresión es menor

• El perfil de riesgo se incrementa con cada episodio de

rechazo agudo

• Infecciones virales cronicas pueden causar daño del • Infecciones virales cronicas pueden causar daño del

injerto

- HCV � cirrosis

- CMV � vasculopatia coronaria

- PTLD

• Levaduras, hongos y germenes comunes

Tiempo de Presentación de enfermedades virales post-transplante

Viral Infection after Renal Transplantation Clin J Am Soc Nephrol 3: S76–S86, 2008

Infección por CMV

• En ausencia de cualquier forma de profilaxis antiviral, la enfermedad por CMV ocurre en 20–30% de los receptores de trasplantes, la gran mayoría de los episodios se desarrollan dentro de los 90 días post-trasplante.

• Es la forma aislada más importante de complicaciones infecciosas despues de un trasplante de organo solido (TOS).

⇒ CMV es la mayor causa de morbilidad

en receptores de TOS.

Improving Outcomes for Solid-Organ Transplant Recipients At Risk from Cytomegalovirus Infection: Late-Onset Disease and Indirect Consequences Clinical Infectious Diseases 2008; 46:732–40

Factores de Riesgo

• Seropositividad, falta de inmunidad preexistente específica para CMV- (CMV D+/R- > CMV R+ > CMV D-/R-)

• Inmunodeficiencia inducida: inmunosupresión farmacológica muy potentefarmacológica muy potente

• Rechazo del injerto

• GVHD aguda o cronica

• Donantes no relacionados

• Interaccion virus-virus; otras infecciones

Prevención

Estrategia Antiviral

Profilaxis

Droga es dada inmediatamente después del trasplante, antes de

* Estrategias Profilaxis vs Pre-emptive para CMV

Profilaxis después del trasplante, antes de infección activa/reactivación

Adelantada

(Pre-emptive)

Drogas se da después de la detección de replicación activa de CMV

Antiviral strategies to combat cytomegalovirus infectionsIn transplant recipients Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:541–548

Prevención

• Profilaxis: Medicamentos antivirales se administran a los pacientes en riesgo de enfermedad por CMV inmediatamente después del trasplante.

- suprime la viremia

- impide efectos directos de la infección por CMV

• Duración habitual de la profilaxis es 3 ~ 9 meses despues del trasplante.despues del trasplante.

• Reduce significativamente el riesgo enfermedad CMV

(19 estudios; RR 0.42, IC95% 0.34 -0.52), infección CMV (17

estudios; RR 0.61, IC95% 0.48 - 0.77), y mortalidad por toda

causa (17 estudios; RR 0.63, IC95% (0.08 - 0.78).

• Deberia usarse en todos los niños que reciben organos de donantes CMV+

Hodson EM, Craig JC, Cochrane Database of Systematic Reviews 2008; 2

• Preemptive therapy : Terapia antiviral es administrada para evitar la progresión de asintomática de la viremia CMV a enfermedad clínica.

- menos episodios de enfermedad de aparición tardía por CMV

- menor exposición con las drogas y a los posibles efectos secundarios relacionados

- Menos CMV resistentes

Prevención

- Menos CMV resistentes

• Preemptive therapy vs. placebo- Reducción significativa del riesgo de enfermedad CMV (RR 0.29, IC95% 0.11-

0.80)

- No reduce significativamente rechazo agudo (RR 1.06, IC95% 0.64-1.76) ni

mortalidad por toda causa (RR 1.23, IC95% 0.35-4.30).

• Preemptive therapy vs. profilaxis

- No hay diferencia significativa en riesgo de enfermedad CMV , rechazo ni

mortalidad de toda causa.

Strippoli GF, Hodson EM. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1.

Guías de Prevención

40 pacientes

7 missmatchCMV

(17.5)

33 CMV+ pre TH

Prevención de enfermedad por citomegalovirus

en pacientes con trasplante hepático.

OR:43.5 (4.1-461.2) p=0.001

6 infecciones

CMV (85.7%)

4 infecciones

asintomáticas

2 infecciones

sintomáticas

4 infecciones CMV (12.1%)

4 infecciones sintomáticas

Malla I1, Cané A2, Ávila Diez M3, Marcó del Pont M4, Cheang Y1, Silva M5, Casanueva E Poster 5 Congreso Argentino de infectologia Pediatrica SAP

Infecciones Fúngicas

20

Tiempos de infecciones fungicas

21American Jounal Transplantation 2004:4 (supp 10)100-134

Infecciones por Cándida

• Infección fúngica mas común en trasplantados

• Ocurre en períodos tempranos

• Factores de riesgo:

- Tiempo antibioticoterapia

- Uso de ATB amplio espectro- Uso de ATB amplio espectro

- Uso de cateteres

- Requerimiento de dialiss o re-transplante

• El trasplantado hepático tiene las tasas mas de

infecciones por Candida spp (62-91%)

22Gabardi et al; European Society for Organ Transplantation 20 (2007) 9903-1013

• Manifestaciones Clínicas:

- Infecciones mucocutaneas

- Neumonia

- Infecciones de Herida

- Abcesos abdominales

Infecciones por Cándida

- Candidemia

• Profilaxis

- Continua siendo controversial

- Fluconazol durante 10 semanas post-transplante

- Meta ánalisis: la profilaxis puede disminuir el numero y

severidad de infecciones superficiales e invasivas

23Gabardi et al; European Society for Organ Transplantation 20 (2007) 9903-1013

Aspergillus

• Ocurren usualmente en el periodo intermedio

• Factores de riesgo:- Exposición ambiental

- Inmunosupresión

Dosis altas de esteroides- Dosis altas de esteroides

• Manifestaciones clinicas:- Colonización

- Traqueobronquitis

- Asergilosis pulmonar

- Enfermedad diseminada

24

Gabardi et al; European Society for Organ Transplantation 20 (2007) 9903-101

Zaoutis TE, Heydon K, Chu JH, Walsh TJ, Steinbach WJ . Epidemiology, outcomes, and costs of invasive aspergillosis in

immunocompromised children in the United States, 2000. Pediatrics. 2006r;117(4):e711-6.3

Profilaxis Antifúngica con Itraconazol

• Espectro: Más amplio que

fluconazol; Candida no

albicans, Aspergillus

Formulación:

• Suspensión oral:

Biodisponibilidad superior

• Un meta-análisis que

incluyo 3597 pacientes

neutropénicos tratados

por neoplasias

hematológicas demostró

que la profilaxis

antifungica con itraconazol Biodisponibilidad superior

• Efectos adversos:

Gastrointestinales, gusto

desagradable

• Monitorización: Niveles

plasmáticos son

requeridos (> 5ug/ml)

antifungica con itraconazol

en solución oral o iv

reduce las IFI por

levaduras y reduce la

mortalidad asociada a

estas infecciones (B1)

Glasmacher y cols J.Clin Oncol 21,2003:4615-4626

Manejo Preventivo Antifúngico

Nuevos métodos para el

diagnóstico temprano de IFI

El mejor conocimiento de los

factores de riesgo asociados

Podrían predecir la

aparición de la IFI

Estrategias de manejo preventivo

( Tratamiento precoz o anticipado)

Objetivo:

Identificar y tratar a los pacientes en estadio temprano de la IFI

Limitar la terapia antifúngica sólo a pacientes de alto riesgo de IFI

Como nos manejamos entonces?

Estrategias generales de prevención� Evitar contacto con personas enfermas en especial con

enfermedades respiratoria.

� Mantener ambientes limpios (Cuidado con sitios en construcción!!)

� Consumir solo agua potable, quesos pasteurizados y alimentos

cocidos

� Lavar siempre frutas y vegetales

VacunaciónVacunación• Considerar siempre completar esquemas antes del transplante

• Precaución con vacunas con agente vivo atenuado

Profilaxis seleccionadas.. Evitar TTO INNECESARIOS

Exámenes diagnósticos exhaustivos y Tratamiento

precoz

27

En resumen

• La ubicación temporal de las infecciones es

de ayuda: - <30d infección nosocomial o asociada al donante

- 1-6m, reactivación de virus e infecciones atipicas “clasicas” entre

transplantados

>6m, patogenos “tipicos” y adquiridos en la comunidad

Siempre considerar

“estado de inmunosupresión” y

exposiciones- >6m, patogenos “tipicos” y adquiridos en la comunidad

• A pesar de las estrategias de prevención

CMV continua siendo responsable de la

infección más común posterior al

transplante

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exposiciones

Riesgo de

Infecciones

Profilaxis con

drogas?

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drogas?

Paciente

vulnerable

Reflexión final�

• Abordaje global

• Diagnóstico:

- Sospecha, imágenes, procedimientos invasores (LBA, bp, endoscopia), en 24 horas

- Rol laboratorio Microbiología

- Rol Anatomía patológica

• Equilibrio: Evitar tratamientos innecesarios, mayor precocidad en los necesarios

Muchas Gracias

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