INESTABILIDAD GEN Ó MICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS
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INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM
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INESTABILIDAD GEN Ó MICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS. Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM. ADN. N ú cleo Mitocondrias. Din ámica. GENOMA. Inestabilidad gen ó mica. “ INCREMENTADA TENDENCIA DEL GENOMA A ADQUIRIR MUTACIONES - PowerPoint PPT Presentation
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INESTABILIDAD GENÓMICA
CAUSADA POR XENOBIOTICOS
Eduardo Castaño MolinaProfesor Titular- Programa de Medicina
Universidad de Caldas-UAM
ADN
DinámicaNúcleo
Mitocondrias
GENOMA
Inestabilidad genómica
“INCREMENTADA TENDENCIA DEL GENOMA
A ADQUIRIR MUTACIONES CUANDO LOS PROCESOS
INVOLUCRADOS EN SU MANTENIMIENTO
Y REPLICACIÓN SON DISFUNCIONALES”
XENOBIÓTICOS
“SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS
AL SISTEMA BIOLÓGICO”
MUTACIONES
SON LOS DIVERSOS CAMBIOS HEREDABLES
QUE OCURREN EN LA SECUENCIA DEL ADN
CLASES DE MUTACIONES A)- DE GRAN ESCALA:
Alteraciones cromosómicas
1) Numéricas: Aneuploidias: Nulisomías, Monosomías, trisomías.
Poliploidias. 2) Estructurales: Delección, inserción, duplicaciones, inversiones,
etc.
CLASES DE MUTACIONES
B)- DE PEQUEÑA ESCALA
1. Sustituciones de Bases
2. Deleciones
3. Inserciones.
MUTACIONES 1. Sustituciones de Bases
Usualmente se reemplaza una BASE (Transiciones o transversiones)
Pero también se pueden reemplazar varias (conversión génica)
A
G
C
T
TRANSICIONES PROBABLEMENTE SON MÁS FRECUENTES PORQUE:
SE DAN EN SECUENCIAS POLIPEPTIDICAS MAS CONSERVADAS
HAY UNA ALTA FRECUENCIA DE TRANSICIONES C x T, POR LA INESTABILIDAD
DE LOS RESIDUOS DE CITOSINA. EN LAS ISLAS CpG
CH3
METIL-
METILACIÓN DEAMINACIÓN
ESPONTANEAMENTE
DEAMINACIÓN
ESPONTANEAMENTE
CH
URACILO
EFICIENTEMENTE RECONOCIDO POR
SISTEMA REPARADOR DEL ADN
2. Deleciones 3. Inserciones.
CÉLULA NORMAL
DAÑO OXIDATIVO
HAPs
AAHsCNs
ESTRES
RADIACIONESMEDICAMENTOS
OCUPACIONALALIMENTACION
Aductos
Deaminación
Hidroxilación
POLIMORFISMO GENÉTICO vs- INESTABILIDAD GENOMICA
POLIMORFISMOS
• ALTERACION DE LA PROTEÍNA (Inestables)• ALTERAN LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DE LA
ENZIMA• CAMBIOS EN LA REGIÓN REGULADORA DEL
GEN• DOSIS ENZIMÁTICA ALTERADA• AUMENTANDO LA ESTABILIDAD DEL ARN,
ALTERANDO LA SEÑAL DE POLIADENILACIÓN.
FASE I FASE II
• Polimorfismo en el Metabolismo de
Xenobióticos.--Enzimas de la Fase I.
CYP1A1/ CYP2E1/ CYP2A6/CYP2D6
--Enzimas de la Fase II. GSTM1,GSTT1,GSTP1,
NAT1, NAT2.
AMBIENTE
XENOBIOTICOS FASE I
CYP-450
OXIDACIÓNREDUCCIÓN
HIDRÓLISIS
CYP1A1 CYP2E1
CYP2D6
DETOXIFICACIÓN
ACTIVACIÓN
METABOLITOS INTERMEDIARIOS
HXGSTs
GSH
ADUCTO
NAT
GLUTAMIL
GLICINA
ACIDO MERCAPTURICO
NATORINA
FASE IICONJUGACIÓN
CYP2E1
Lento
Normal RAPIDO
Heteocigoto
Mutado
CYP1A1
Normal
Heterocigoto
Mutado
GSTP1
Normal
Heterocigoto
Mutado
GSTM1
POSITIVO
NULL
?
NAT2
POSITIVO
GSTT1
NULLIntermedio
Eduardo Castaño Molina
INESTABILIDAD GENÓMICA
INESTABILIDAD GENÓMICASE HA ASOCIADO CON MULTIPLES PATOLOGIAS
-NEOPLASIAS: PULMÓN-GÁSTRICAS-VEJIGA
-TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS
-HEMOGLOBINOPATIAS
-ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
-ENVEJECIMIENTO, etc.
La SECUENCIA del genoma esta bajo una amenaza constante, los productos GENOTOXICOS, la radiación ionizante,
e incluso los subproductos del metabolismo celular normal pueden
desencadenar la alteración del ADN.
Además, el proceso de replicación y transcripción del ADN dista mucho de
ser perfecto.
CONCLUSIONES
LA MEDICINA ACTUAL SE DEBE ORIENTAR HACIA LA PREVENCIÓN.
POR INTERMEDIO DE LA EPIDEMIOLOGIA GENÉTICA SE
PUEDEN DETECTAR POBLACIONES CON INESTABILIDAD GENÉTICA
CONCLUSIONES
SE DEBEN IMPLEMENTAR Y MANTENER PROGRAMAS DE
VIGILANCIAEPIDEMIOLÓGICA, SOBRE
AQUELLAS POBLACIONES CON MÁSRIESGO DE VULNERABILIDAD
GENÓMICA
CONCLUSIONES
INESTABILIDAD GENÓMICA
PATOLOGIA
