ÍNDICE 15 UNIDAD DIDÁCTICA I 19 20 21 1.2. Orientaciones ...

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ÍNDICE

Presentación ......................................................................................................................................................................... 15

UNIDAD DIDÁCTICA I

Tema 1. HETEROCICLOS AROMÁTICOS ............................................................................................................ 19

Objetivos .................................................................................................................................................................................... 201.1. Introducción ........................................................................................................................................................... 211.2. Orientaciones generales sobre la nomenclatura de los

compuestos heterocíclicos ................................................................................................................... 221.3. Clasificación de los heterociclos ................................................................................................. 261.4. Heterociclos aromáticos ........................................................................................................................ 261.5. Criterios de aromaticidad .................................................................................................................... 401.6. Tautomería en compuestos heteroaromáticos ........................................................ 58

Lista de heterociclos nombrados ............................................................................................................... 66Ejercicios de autocomprobación .............................................................................................................. 68Solución a los ejercicios de autocomprobación .................................................................. 70

Tema 2. HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS ................................................................................................... 73

Objetivos .................................................................................................................................................................................... 742.1. Introducción ........................................................................................................................................................... 752.2. Tensión de ángulo de enlace en carbociclos ................................................................ 762.3. Tensión de ángulo de enlace en heterociclos ............................................................. 792.4. Torsión de enlace ............................................................................................................................................. 852.5. Conformaciones preferentes en heterociclos flexibles ................................. 902.6. Interacciones de tipo atractivo a través del espacio ........................................ 102

Lista de heterociclos nombrados ............................................................................................................. 104Ejercicios de autocomprobación .............................................................................................................. 105Solución a los ejercicios de autocomprobación .................................................................. 107

Tema 3. HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES ............................................................. 111

Objetivos .................................................................................................................................................................................... 1123.1. Introducción ........................................................................................................................................................... 1133.2. Aziridinas .................................................................................................................................................................... 1133.3. 2H-azirinas ............................................................................................................................................................... 1213.4. Oxiranos ....................................................................................................................................................................... 1263.5. Tiiranos ......................................................................................................................................................................... 1313.6. Diaziridinas y 3H-diazirinas ............................................................................................................ 1343.7. Oxaziridinas ............................................................................................................................................................ 1363.8. Aplicaciones de los compuestos con anillos de tres eslabones

y dos heteroátomos ....................................................................................................................................... 1373.9. Azetidinas ................................................................................................................................................................... 1383.10. Oxetanos .................................................................................................................................................................. 1393.11. Tietanos ..................................................................................................................................................................... 140


Tema 4. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) ............................................................................ 149

Objetivos .................................................................................................................................................................................... 1504.1. Introducción ........................................................................................................................................................... 1514.2. Pirrol, furano y tiofeno: características generales .............................................. 1514.3. Pirroles ........................................................................................................................................................................... 1544.4. Furanos ......................................................................................................................................................................... 1684.5. Tiofenos ........................................................................................................................................................................ 1764.6. Indoles ............................................................................................................................................................................ 1844.7. Benzo[b]furanos y benzo[b]tiofenos .................................................................................... 1984.8. Heterociclos benzo[c] condensados ...................................................................................... 200


Tema 5. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) ........................................................................... 211

Objetivos .................................................................................................................................................................................... 2125.1. Introducción ........................................................................................................................................................... 213

QUÍMICA HETEROCÍCLICA

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ÍNDICE

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5.2. Características generales de los azoles ............................................................................... 2145.3. Imidazoles ................................................................................................................................................................. 2205.4. Pirazoles ....................................................................................................................................................................... 2295.5. Triazoles y tetrazoles .................................................................................................................................. 2355.6. Benzodiazoles y benzotriazoles ................................................................................................... 243


Tema 6. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) ......................................................................... 259

Objetivos .................................................................................................................................................................................... 2606.1. Introducción ........................................................................................................................................................... 2616.2. Oxazoles, tiazoles y benzoderivados ...................................................................................... 2616.3. Isoxazoles, isotiazoles y benzoderivados ........................................................................ 2706.4. Oxadiazoles y tiadiazoles ...................................................................................................................... 2776.5. Betaínas y compuestos mesoiónicos ..................................................................................... 282


UNIDAD DIDÁCTICA II

Tema 7. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS ................................................... 299

Objetivos .................................................................................................................................................................................... 3007.1. Introducción ........................................................................................................................................................... 3017.2. Piridinas ........................................................................................................................................................................ 3017.3. Deshidropiridinas ........................................................................................................................................... 3277.4. Reacciones de sustitución por radicales .......................................................................... 3287.5. Reducción de piridinas y sales de piridinio: dihidropiridinas ........... 3297.6. N-óxidos, N-imidas y N-iluros de piridina .................................................................... 3317.7. Hidroxi- y aminopiridinas ................................................................................................................... 3347.8. Alquil y alquenilpiridinas ..................................................................................................................... 3427.9. Ácidos piridincarboxílicos .................................................................................................................. 343

Lista de heterociclos nombrados ............................................................................................................. 347

Ejercicios de autocomprobación .............................................................................................................. 351Solución a los ejercicios de autocomprobación .................................................................. 352

Tema 8. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (II). QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS. OTRAS PIRIDINAS FUSIONADAS. SALES DE PIRILIO ........... 357

Objetivos .................................................................................................................................................................................... 3588.1. Quinolinas e isoquinolinas .................................................................................................................. 3598.2. Otras piridinas fusionadas .................................................................................................................. 3788.3. Sistemas con oxígeno ................................................................................................................................ 3868.4. Benzopiranos ........................................................................................................................................................ 397


Tema 9. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS .. 415

Objetivos .................................................................................................................................................................................... 4169.1. Introducción ........................................................................................................................................................... 4179.2. Reactividad general de diazinas, triazinas y tetrazinas ............................... 4179.3. Pirimidinas y purinas ................................................................................................................................ 4219.4. Otras diazinas, triazinas y tetrazinas ................................................................................... 4359.5. Sistemas fusionados .................................................................................................................................... 4419.6. Oxazinas y tiazinas ........................................................................................................................................ 445


Tema 10. HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS ...................................... 463

Objetivos .................................................................................................................................................................................... 46410.1. Introducción ........................................................................................................................................................ 46510.2. Métodos de obtención ............................................................................................................................ 46710.3. Propiedades ......................................................................................................................................................... 46910.4. Diazepinas y benzodiazepinas ................................................................................................... 472

Lista de heterociclos nombrados ............................................................................................................. 476


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Ejercicios de autocomprobación .............................................................................................................. 478Solución a los ejercicios de autocomprobación .................................................................. 480

Tema 11. NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS ....................................................................................... 485

11.1. Monociclos ............................................................................................................................................................ 48711.2. Policiclos .................................................................................................................................................................. 49311.3. Formas de nombrar derivados de heterociclos .................................................. 50711.4. Representación del estado de hidrogenación en determinados

heterociclos .......................................................................................................................................................... 51011.5. Resumen .................................................................................................................................................................. 512

Bibliografía ............................................................................................................................................................................ 515

ÍNDICE

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Tema 1

Heterociclos aromáticos

Soledad Esteban Santos

Objetivos

1.1. Introducción

1.2. Orientaciones generales sobre la nomenclatura de los compuestos heterocíclicos

1.3. Clasificación de los heterociclos

1.4. Heterociclos aromáticos

1.5. Criterios de aromaticidad

1.6. Tautomería en compuestos heteroaromáticos

Lista de heterociclos nombrados

Ejercicios de autocomprobación

Solución a los ejercicios de autocomprobación

OBJETIVOS

Objetivo General: En este tema se estudian la estructura de los compuestos heterocíclicos aro-

máticos y los criterios físico-químicos más importantes que permiten determi-nar la heteroaromaticidad.

Objetivos específicos: 1. Definir el concepto de compuesto heterocíclico 2. Distinguir los compuestos heterocíclicos aromáticos de los no aromá-

ticos. 3. Definir el concepto general de aromaticidad. 4. Establecer las condiciones para que un compuesto sea aromático, no

aromático o antiaromático. 5. Dentro de los heterociclos aromáticos, distinguir los -excedentes de los

-deficientes. 6. Justificar la aromaticidad de un heterociclo a través de los valores de

sus longitudes de enlace y de sus momentos dipolares. 7. Explicar en qué consiste la corriente diamagnética de anillo y sus con-

secuencias. 8. Relacionar la aromaticidad de un heterociclo con los datos aportados

por técnicas espectroscópicas de RMN, ultravioleta, fotoelectrónica y de transmisión electrónica.

9. Justificar la aromaticidad de un heterociclo a través de la energía de resonancia calculada empíricamente por técnicas termoquímicas.

10. Explicar los términos de energia de deslocalización, de energía de reso-nancia de Dewar y de energía de resonancia por electrón, así como su relación con el carácter aromático.

11. Razonar cuáles serán las formas tautómeras predominantes en los hete-rociclos aromáticos más importantes de cinco y de seis eslabones.

1.1. INTRODUCCIÓN

Primeramente daremos una definición muy general de lo que en Quími-ca Orgánica se entiende por compuestos heterocíclicos: son aquéllos que contienen anillos o ciclos cuyos eslabones están constituidos, además de por átomos de carbono, por otro u otros elementos distintos a éste (heteroá-tomo). En esto se diferencian, pues de los llamados carbociclos, en los que todos los elementos que forman el esqueleto del anillo son carbonos.

El número de este tipo de compuestos es enorme, encontrándose en gran cantidad en la naturaleza. En este sentido, hay que considerar que los tres hechos clave en la historia de la Química de Heterociclos están relacionados precisamente con productos naturales. Estos hechos son: a) el aislamiento de diversos derivados de furano a partir de plantas, en el año 1780; b) el descubrimiento del pirrol por destilación seca de pezuñas y cuernos de animales en 1834, y c) la separación de la picolina del alquitrán de hulla, en 1846.

Muchos de los compuestos naturales constituidos por heterociclos son de una importancia fundamental para los sistemas vivos. Por ejemplo, las bases púricas y pirimidínicas de los ácidos nucleicos (dichas bases son de-rivados de los heterociclos purina y pirimidina, respectivamente) o la clo-rofila, la hemoblobina, los pigmentos biliares, que contienen el heterociclo pirrol. También en numerosas vitaminas encontramos heterociclos (vitami-nas B1, B2, B3, C, etc...).

Por otra parte, también poseen estructura heterocíclica la mayoría de los alcaloides. Entre ellos se encuentra un gran número de sustancias utili-zadas como drogas (morfina, cocaína, nicotina, codeína...). Estas últimas a menudo pueden ser manipuladas en el laboratorio con objeto de modificar su estructura, dando lugar así a productos semisintéticos, como por ejem-plo la heroína.

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Otras veces es necesario realizar su síntesis o la de otros compuestos de estructura relacionada, generalmente con fines farmacéuticos, ya que aunque se encuentren en la naturaleza frecuentemente lo hacen en muy bajas con-centraciones. A este grupo hay que añadir otros heterociclos empleados con fines industriales, tales como pesticidas, tintes, tejidos poliméricos (como la caprolactama, con la que se fabrica el nylon) y tantos otros.

1.2. ORIENTACIONES GENERALES SOBRE LA NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS

Como acabamos de decir, existe una gran cantidad y diversidad de hete-rociclos. Además, su estructura suele ser bastante compleja. Todo ello da lu-gar a que la forma de nombrarlos no resulte fácil. Por esta razón, exponer en este momento unas normas completas de nomenclatura heterocíclica resul-taría tedioso y lleno de dificultad para el estudiantado, que aún no está fami-liarizado con estos compuestos.

Sin embargo, es necesario señalar al menos algunas normas básicas con las que se pueda abordar el estudio de esta asignatura sin que se presenten problemas en la comprensión del lenguaje heterocíclico. De esta manera, cada vez que se nombre un heterociclo se podrá entender cuál es su estruc-tura y así identificarlo.

Por ello, daremos ahora solamente unas orientaciones mínimas sobre la forma de nombrar los heterociclos. En este momento no es necesario apren-der estas normas de memoria. Lo más conveniente es que las lea dos o tres veces y que después, cuando se nombre un heterociclo, vuelva atrás a este apartado, y compruebe de cuál se trata. Asi irá tomando contacto de un modo paulatino con la relación nombre/estructura de los heterociclos.

Al final del programa se expondrá en el Tema 11 la nomenclatura de he-terociclos de una forma más completa y extensa.

1.2.1. Normas básicas

El objetivo ideal de un sistema de nomenclatura es encontrar una forma tal de nombrar los compuestos que se pueda deducir sin ambigüedad su estructura a partir de su nombre, y viceversa. Esta es la característica de

HETEROCICLOS AROMÁTICOS

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la nomenclatura sistemática. cuyas normas están formuladas y recogidas por la IUPAC (Internacional Union of Pure and Applied Chemistry).

Por otra parte, desde un punto de vista histórico hay que tener en cuen-ta que en los primeros tiempos de la Química Orgánica se fueron aislando y caracterizando numerosos heterociclos, de los que en un principio no se conocía la estructura y que, sin embargo, era necesario nombrar. Para esto se utilizaron nombres relacionados, bien con sus fuentes naturales o bien con alguna de sus propiedades. Estos son los llamados nombres vulgares.

Este tipo de nomenclatura no proporciona una relación nombre/estruc-tura, por lo que se ha intentado erradicarla. Sin embargo, esto solo se ha conseguido en parte, debido a su profundo arraigo. Actualmente se conser-van solo los nombres vulgares de los heterociclos más importantes (unos se-senta), que están permitidos por la IUPAC y que se utilizan como base para construir los nombres de otros heterociclos estructuralmente relacionados con ellos. Para esto se necesitan unas normas de numeración que permitan indicar la posición de los sustituyentes. En el caso de heterociclos monocí-clicos la numeración comienza por el heteroátomo y en los heterociclos po-licíclicos, por un átomo inmediatamente próximo a la unión de los anillos.

Ejemplos:

Nombres vulgares: piridina pirimidina isoquinolina (1) (2) (3)

En este texto, cuando utilicemos nombres vulgares, serán solamente aquéllos reconocidos por la IUPAC, y se usarán siempre junto con la repre-sentación de la estructura del heterociclo correspondiente.

Además de este tipo de nomenclatura basada en los nombres vulgares, se utiliza la nomenclatura sistemática, sobre todo para los nuevos sistemas heterocíclicos y para los antiguos menos corrientes. Dentro de esta nomen-clatura sistemática existen a su vez distintos métodos. El sistema más utili-


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zado —sobre todo para heterociclos monocíclicos— consiste en construir el nombre del heterociclo por medio de prefijos y de sufijos.

El prefijo indica el heteroátomo o heteroátomos presentes, y el sufijo, el tamaño del anillo y si es saturado o no saturado (en este último caso, solo para anillos que contengan el máximo número posible de dobles enlaces no acumulados).

Ejemplos de prefijos:

— oxa (oxígeno)

— tia (azufre)

— selena (selenio)

— telura (teluro)

— aza (nitrógeno), etc...

Ejemplos de sufijos

Anillo de tres eslabones

irinainsaturado

sólo cuando el heteroátomo es N

ireno para los demás heteroátomos

iridinasaturado

sólo cuando el heteroátomo es N

irano para los demás heteroátomos

Anillo de cuatro eslabones

eto insaturado para todos los heteroátomos

etidinasaturado

solo cuando el heteroátomo es N

etano para los demás heteroátomos

Anillo de cinco eslabones

ol insaturado para todos los heteroátomos

olidinasaturado


olano para los demás heteroátomos

Anillo de seis eslabones

inainsaturado


ino para los demás heteroátomos

inano saturado para todos los heteroátomos


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Ejemplos de Nomenclatura:

aziridina tiirano oxireno (4) (5) (6)

az−heterociclo con N; −iridina: ciclo saturado de tres eslabones con Nti−heterociclo con S; −irano: ciclo saturado de tres eslabonesox−heterociclo con O; −ireno: ciclo insaturado de tres eslabones

Cuando en un mismo heterociclo hay dos (o más) heteroátomos iguales se emplea el prefijo di (o tri−, etc.) y además se numeran estos heteroátomos. Cuando los heteroátomos son diferentes se nombran teniendo en cuenta un orden de prioridad, que es el orden en que aparecen los prefijos correspon-dientes en la Tabla 11.1 y el mismo en el que han aparecido en este apartado. El ciclo en este caso se numera comenzando por el heteroátomo preferente, siguiendo en un sentido tal que los otros heteroátomos lleven los números más bajos posibles. Tenga en cuenta que para los heteroátomos más corrien-tes (N, O y S) el orden de prelación es: oxígeno > azufre > nitrógeno.

Ejemplos:

En el caso de que en un heterociclo, a pesar de existir el máximo núme-ro de dobles enlaces posibles, haya aun átomos saturados, la nomenclatura se complica. Lo mismo ocurre con los heterociclos policíclicos, en los que cabe además más de un sistema para nombrarlos. Por ello, no los trataremos ahora, sino que según vayan apareciendo heterociclos de nomenclatura más compleja, explicaremos en ese momento la forma en que ésta se ha realizado. Si siguiera teniendo dudas al respecto, avance en este texto hasta el Tema 11.

1,3-diazeto(7)

1,2-oxazetidina(8)

5-hidroxioxazol (9)

Oxazol: en este heterociclo no es necesario indicar con números la posición del O y del N.


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1.3. CLASIFICACION DE LOS HETEROCICLOS

Se clasifican en dos grandes grupos:

a) Heterociclos alifáticos: en realidad pueden considerarse desde un punto de vista estructural como los análogos cíclicos de éteres, aminas, amidas, enaminas, etc. Poseen muchas propiedades comunes a las de sus aná logos acíclicos. Sin embargo, el hecho de que haya un heteroátomo for-mando parte de un ciclo da lugar a características específicas, ya que las propiedades peculiares del grupo funcional quedan por ello más o me nos modificadas. También se les conoce como heterociclos no aromáticos.

b) Heterociclos aromáticos: poseen algunas de las propiedades típicas de los compuestos aromáticos.

De estos dos grupos es la Química Heteroaromática la que presenta ma-yor interés, razón por la que comenzaremos por el estudio de este tipo de heterociclos.

1.4. HETEROCICLOS AROMÁTICOS

Una forma bastante tradicional de comenzar su tratamiento consiste en partir de dos tipos de sistemas de anillos aromáticos:

Grupo I: compuestos heteroaromáticos derivados de reemplazar en el ben ceno o en hidrocarburos policíclicos bencenoides, uno o más grupos CH por uno o más heteroátomos (como son O, S, Se, Te, N, P. etc...). Tales son los casos de:

piridina pirimidina quinolina (1) (2) (10)

Grupo II: compuestos heteroaromáticos derivados de reemplazar en el carbanión ciclopentadienilo uno o más grupos CH por uno o más hete-roátomos. Tales son, por ejemplo:


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furano tiofeno pirrol (11) (12) (13)

NOTA: consideraremos a estos dos grupos de heterociclos como «deriva-dos» del benceno o del ciclopentadienilo sólo de una forma teórica. En la práctica ello no significa que se sinteticen así.

Pero, ¿por qué podemos considerar como aromáticos a todos estos tipos de heterociclos? Para comprenderlo mejor antes de seguir adelante hare-mos una revisión del concepto general de aromaticidad.

1.4.1. Concepto de aromaticidad

El término «aromático» nace como consecuencia del olor agradable de ciertos compuestos que se habían aislado de los aceites esenciales de algu-nas plantas. Posteriormente se comprobó experimentalmente que en esos compuestos la proporción H/C era relativamente baja, y se llegó a la conclu-sión de que el benceno era el compuesto aromático por excelencia. Recorda-remos ahora a grandes rasgos la asignación de la estructura dada al benceno (de todas formas, puede revisarlo con mayor profundidad en cualquier texto de Química Orgánica General). Las teorías con las que se justificó su estruc-tura fueron, en primer lugar, la teoría de la resonancia y, posteriormente, la teoría de orbitales moleculares.

Según la teoría de la resonancia el benceno sería un híbrido entre una serie de formas canónicas, de las que las de mayor peso son las dos formas de Kekulé:

Experimentalmente se comprobó que, en efecto, los enlaces C/C del bence-no eran intermedios entre doble y sencillo, ya que las longitudes de los enla ces C/C del benceno eran todas iguales y de un valor comprendido entre las de los


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enlaces C/C sencillo y doble. Por otra parte, se supuso que con esta estructura resonante la molécula adquiría estabilidad, denominándose energía de reso-nancia a la diferencia de la energía de la molécula real del benceno y la que tendría la molécula teórica del ciclohexatrieno (es decir, una de las formas de Kekulé). Su cálculo se realizó experimentalmente por procesos termoquími-cos, mediante calores de combustión o de hidrogenación.

La teoría de orbitales moleculares nos brinda una interpretación que re sulta bastante gráfica: los seis orbitales atómicos p procedentes de cada uno de los seis átomos de carbono del ciclo —que tienen hibridación sp2— y que se encuentran en posición perpendicular respecto al hexágono plano que constituye la molécula, se solapan dando lugar a seis orbitales moleculares (tres enlazantes y tres antienlazantes). Lo seis electrones , pertenecientes cada uno a cada uno de esos orbitales p, se situan ahora en esos tres orbitales moleculares enlazantes, asociados a todos los átomos de carbono del bence-no. Constituyen así seis electrones deslocalizados por toda la molécula, con lo cual ya no están localizados en ningún enlace olefínico. Mediante un trata-miento matemático se deduce que esta deslocalización supone una estabiliza-ción de la molécula, obteniendose con ello una energía de deslocalización.

Hückel estableció una regla —regla de Hückel— para determinar si un sistema cíclico plano y totalmente conjugado es o no aromático, es decir, si está estabilizado por deslocalización. Esta regla está basada en sencillos cál-culos de orbitales moleculares y hace referencia a moléculas en las que exis-ten orbitales p situados en todos los eslabones de un ciclo plano. La condición de aromaticidad para tales moléculas es que en ese sistema cíclico plano debe haber 4n +2 electrones deslocalizados (siendo n cero o un número entero). En el caso de sistemas de estructura análoga, pero que contienen 4n electrones se ha comprobado que no ya sólo no presentan las caracte-rísticas aromáticas, sino que son mucho menos estables que los compuestos similares que no son aromáticos. Por eso se les denomina antiaromáticos y de ellos se dice que están desestabilizados por resonancia.

Según lo anterior se han sintetizado numerosos sistemas cíclicos conju-gados con (4n + 2) electrones y que pudieran ser planos, muchos de los cuales, efectivamente, resultaron tener propiedades parecidas a las del ben-ceno. También se han sintetizado compuestos con 4n electrones . En la Tabla 1.1 aparecen los compuestos más importantes de estas características, referidas solo a carbociclos.


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Tabla 1.1. Algunos carbociclos aromáticos y antiaromáticos

1.4.2. Heterociclos aromáticos π−deficientes

Pensemos en los heterociclos aromáticos del Grupo I, que poseen una estructura directamente relacionada con la del benceno u otros hidrocarbu-ros aromáticos bencénicos, al sustituir en ellos uno o más grupos CH por heteroátomos. Son ejemplos, como hemos visto ya, la piridina, pirimidina o quinolina, entre otros. En todos ellos existen (4n + 2) electrones desloca-lizados sobre (4n + 2) átomos, en ciclos planos, por lo que según la regla de Hückel serán aromáticos.

Para comprenderlo mejor analizaremos en primer lugar la piridina, que dentro de los heterociclos aromáticos más importantes —de seis eslabones, conteniendo nitrógeno— es el más sencillo. Su estructura geométrica con-siste en un anillo hexagonal y plano, aunque algo distorsionado debido a que la longitud de los enlaces C/N es algo menor que la de los enlaces C/C. Análogamente al benceno, se puede representar por una estructura cíclica, con cinco átomos de carbono y uno de nitrógeno, todos ellos con hibrida-ción sp2 y con un orbital p perpendicular al plano de la molécula, habiendo un electrón en cada uno de ellos.

2

6

10

4

0

1

2

3

0

1

2

0

4

8

Sistemas aromáticos Sistemas antiaromáticos

4n + 2 4nn n.º electrones ciclos n n.º electrones ciclos


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En este caso es fácil comprobar que la piridina cumple con la condición de aromaticidad según la regla de Hückel, haciendo n=1. Es decir, como en el benceno existirán seis electrones deslocalizados entre los tres orbitales moleculares (OM) enlazantes (Fig. 1.1).

Todo esto es cualitativamente similar al caso del benceno, teniendo en ambas moléculas los orbitales moleculares la misma simetría (Fig. 1.1). Sin embargo, existen también algunas diferencias:

a) Las energías de los orbitales moleculares de la piridina son más ba-jas que las energías de los orbitales moleculares correspondientes del ben-ceno, debido a la mayor electronegatividad del átomo de nitrógeno. Esto se traduce en diferencias en la reactividad, ya que al ser de menor energía los OM , serán menos nucleófilos que los del benceno.

b) En el benceno los OM 2 y 3 son degenerados (es decir, de igual energía), mientras que en la piridina no.

Fig. 1.1. Orbitales moleculares del benceno (a) y de la piridina (b) (el tamaño de los círculos es indicativo del valor relativo de los coeficientes de orbital;

y fases opuestas de las funciones de onda).


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La presencia del átomo de nitrógeno en el ciclo aromático impone, pues, ciertas diferencias. Tambien altera sensiblemente la distribución de la den-sidad electrónica sobre los átomos del anillo. En el benceno esta distri-bución en el estado fundamental es tal que a cada átomo de carbono le co-rresponde un electrón . En la piridina esta distribución se distorsiona (Fig. 1.2.a) porque al ser el nitrógeno más electronegativo que el carbono tiende a «tirar» de la densidad electrónica de los restantes carbonos del anillo.

Fig. 1.2. Distribución de la densidad electrónica :a) en la piridina; b) en la pirimidina

Como puede observarse el resultado es que los carbonos en y al nitró-geno piridínico tienen en el estado fundamental una densidad electrónica menor que la unidad. Por el contrario, habrá una localización de densidad electrónica sobre el heteroátomo.

Se llega a la misma conclusión si se aplica la teoría de la resonancia. Así, tendríamos para la piridina las formas resonantes siguientes:

a b c d e

La existencia de las formas canónicas polares c, d y e justifica la densi-dad electrónica de la piridina, indicada en la figura 1.2.a.

Continuando con los heterociclos de seis eslabones que contienen nitró-geno, puede haber también otros resultantes de sustituir en el benceno no ya un solo grupo CH por un átomo de nitrógeno —como era la piridina— sino por sustitución de dos —como la pirimidina— e, incluso, tres o cuatro.


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En estos casos los resultados en cuanto a la distribución de la densidad electrónica son parecidos a la piridina, aunque aún más acusados, debido a la presencia de varios heteroátomos (que son más electronegativos que el carbono). Tal es el caso de la pirimidina (Fig. 1.2.b).

En definitiva, en este tipo de heterociclos aromáticos, al sustituirse en el benceno un carbono por un átomo más electronegativo, tendremos que:

Por este motivo, los heterociclos aromáticos de esta característica fue-ron denominados como −deficientes (debido a esa deficiencia electrónica sobre los átomos de carbono del anillo).

Asimismo los grupos CH bencénicos pueden ser reemplazados por otros heteroátomos (elementos de los grupos III, IV y VI, como boro, silicio, fós-foro, arsénico, oxígeno, azufre, etc...) Hay que tener en cuenta la valencia de estos heteroátomos. Por ejemplo, el oxígeno y el azufre, al ser divalentes, podrán participar en este tipo de ciclos formando una especie iónica carga-da positivamente; o el silicio, que como es tetravalente saturará su cuarta valencia con un hidrógeno:

(14) (15) (16) (17)

1.4.3. Heterociclos aromáticos π−excedentes

El Grupo II de los heterociclos aromáticos está constituido, como ya dijimos, por los que derivarían de la sustitución de grupos CH del anión ciclopentadienilo por un heteroátomo. Consistirán en un ciclo plano de

esta diferencia de electronegatividad da lugar a un incremento de densi-dad electrónica π sobre el heteroátomo, con la consiguiente pérdida de densidad electrónica en los átomos de carbono del anillo.


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cinco eslabones en el que hay seis electrones (cuatro de los dos dobles enlaces más un par de electrones sin compartir del heteroátomo). Se trata pues de un sistema que también cumple la regla de Hückel para la aro-maticidad, ya que hay 4n + 2 electrones (con n=1) deslocalizados sobre cinco átomos.

Estudiemos el caso del heterociclo con un nitrógeno, el pirrol, (nombre vulgar). El análisis de la geometría de esta molécula nos muestra que es plana, lo cual a su vez indica que el nitrógeno ha de tener hibridación sp2. El nitrógeno forma tres enlaces —dos con dos carbonos y uno con un hi-drógeno— que se situan en el plano de la molécula, mientras que su par de electrones sin compartir se encuentra en un orbital p, perpendicular a ese plano. Este orbital p interaccionará así con los otros cuatro orbitales p que provienen de cada átomo de carbono del ciclo (Fig. 1.3).

Fig.1.3. Estructura del pirrol

Sobre los orbitales moleculares del pirrol y del anión ciclopentadienilo pueden hacerse consideraciones análogas al caso de la piridina y el benceno (Fig. 1.4).


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(a) (b)

Fig. 1.4. Orbitales moleculares π del anión ciclopentadienilo (a) y del pirrol (b)

Hay dos hechos muy importantes que hay que tener en cuenta y que de-rivan de la distribución de electrones en el pirrol (Fig. 1.5.a):

a) el anillo es rico en electrones, ya que se distribuyen seis electrones sobre cinco átomos.

b) los cuatro átomos de carbono tienen una densidad electrónica mayor que los carbonos del benceno (aunque la densidad electrónica sea aún mayor en el átomo de nitrógeno).

En otros heterociclos de este tipo ocurre algo similar (furano en la figura 1.5.b). Es co mo si el heteroátomo hubiera perdido parte de su par de elec-


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trones y lo hubiera repartido entre los carbonos. Recordar que en la piridina ocurría lo contrario, la densidad electrónica de los cinco carbonos disminuía en relación a la de los carbonos del benceno.

(a) (b)

Fig. 1.5. Densidades de electrones : (a) en el pirrol; (b) en el furano.

Según la teoría de la resonancia, se llegaría al mismo resultado. Así, en general, tendríamos:

a b c d e

Por este motivo, a estos heterociclos aromáticos de anillos de cinco esla-bones se les clasifica como heterociclos aromáticos −excedentes.

Los más importantes son el pirrol (13), furano (11) y tiofeno (12). En es-tos dos últimos heterociclos los heteroátomos son divalentes, por lo que ya no estarán unidos a ningún hidrógeno. Este grupo de heterociclos de cinco eslabones es aún más numeroso que el de seis. Así, pueden participar en ellos otros elementos de los grupos V y VI del Sistema Periódico, o pueden ser sustituidos más grupos CH del ciclo por otros heroátomos, principal-mente nitrógeno.


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(imidazol y pirazol: nombres vulgares; oxazol e isotiazol: nombres semivul-

gares; isotiazol, para diferenciarlo de su isómetro, tiazol ).

NOTA: Cuando un anillo posee el máximo número de dobles enlaces, pero contiene aún un átomo saturado, para evitar ambigüedad en su no-menclatura se ha de indicar ese átomo: se utiliza un prefijo constituido por un número que indica su posición y H−. En el caso que nos ocupa resulta 1H−pirazol.

Para que sean aromáticos, uno de los heteroátomos —precisamente el que soporta los dos enlaces sencillos— deberá poder deslocalizar uno de sus pares de electrones sin compartir en el ciclo y que se forme así el sextete electrónico π deslocalizado. Por ello, no podrá haber carbonos en ese ciclo con hibridación sp3, sino sp2.

1.4.4. Otros heterociclos con carácter aromático

1.4.4.1. Sistemas monocíclicos

Además de los dos tipos de heterociclos aromáticos que acabamos de ver, se ha sintetizado gran número de otros diferentes, que normalmente cum-plen la regla de Hückel de aromaticidad; es decir, sistemas cíclicos planos insaturados que contienen (4n + 2) electrones . Los más sencillos son los monocíclicos y, entre ellos, los más corrientes son los que contienen nitróge-no como heteroátomo. Este, bien puede contribuir con un par de electrones al sistema deslocalizado (como en el pirrol), o bien puede formar parte de un doble enlace (como en la piridina).

Los heterociclos de este tipo más simples son de tres y cuatro eslabones, respondiendo a los tipos:

(X, Y, Z: heteroátomos)


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Sin embargo, en realidad se trata generalmente de compuestos muy ines-tables, ya que revierten rápidamente a estructuras de cadena abierta. Ejem-plos de estos heterociclos son ciertos derivados de triaziridina (23), el ditieto (24) o el anión del tieto (25):

triaziridina ditieto anión del tieto (23) (24) (25)

En estos casos el número de electrones es de seis (es decir, cumplen la ley de Hückel siendo n = 1). Tambien es de seis en los cationes heterocíclicos de cinco eslabones (26) y (27) que son bastante estables y poseen caracterís-ticas aromáticas según muestran sus longitudes de enlace intermedias y sus espectros RMN, criterios de aromaticidad que después estudiaremos.

catión 1,2 ditiolio catión 1,3 ditiolio (26) (27)

Existen asimismo ejemplos de heterociclos mayores con propiedades aromáticas. Los más importantes poseen diez electrones (n=2). Así en-contramos heterociclos de ocho y nueve eslabones con nitrógeno (de tipo «pirrólico») como heteroátomo,

(28) (29)

(28) derivado de 1,4−dihidro−1,4−diazocina (diaz−: dos nitrógenos; −oci-na: heterociclo insaturado de ocho eslabones).

(29) derivado de azonina (az−: heteroátomo nitrógeno; −onina: hetero-ciclo insaturado de nueve eslabones).


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Se ha comprobado que cuando los grupos R no son aceptores de electro-nes esos ciclos tienen la planaridad suficiente para que se produzca una im-portante deslocalización electrónica. Sin embargo, cuando los sustituyentes R tienen un fuerte carácter electrón-aceptor esas estructuras tienden a ser no planas, con lo que hay una gran localización de los pares electrónicos sin compartir sobre los heteroátomos.

Hasta ahora, todas estas estructuras poseían sistemas de dobles enlaces cis. Sin embargo, también se han sintetizado estructuras que contien dos dobles enlaces trans unidos por un puente metileno, y que poseen caracte-rísticas aromáticas. Tal es el caso del compuesto (30):

(30)

Por otra parte, existen también ejemplos —aunque escasos— de hetero-ciclos con propiedades aromáticas que poseen catorce e, incluso, dieciocho electrones . Así, el aza[18]anuleno (31):

(31)

NOTA: el término anuleno se utiliza para nombrar compuestos carbocícli-cos con dobles enlaces conjugados. El número 18 indica los eslabo-nes del ciclo y el prefijo aza− que hay un nitrógeno.

1.4.4.2. Sistemas de heterociclos fusionados

Pueden estar fusionados al benceno o a otros sistemas cíclicos. Así, por ejemplo, con diez electrones (n=2) tenemos:

(nitrógeno de tipo «piridínico»)

(nitrógeno de tipo «piridínico»)18 electrones π (n = 3)


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indolizina quinolina pirrolo[1,2-a]piridina ciclopenta[b]piridina (10) (32) (33)

indol ciclo[3,2,2]azina (X = NH, O, S) Derivado heterocíclico del dianión pentaleno (34) (35) (36)

1.4.5. Heterociclos antiaromáticos

Se han sintetizado sistemas heterocíclicos antiaromáticos con cuatro u ocho electrones (es decir, n = 1 o n = 2 según la regla de Hückel para com-puestos antiaromáticos). Muchos de ellos son muy poco estables, pudiéndo-se aislar tan solo a bajas temperaturas.

(X = O, S) azetes benzo fusionados 1H azepina (37) (38) (39) 4 electrones π 8 electrones π 8 electrones π

(38) az−: nitrógeno; ete: heterociclo insaturado de cuatro eslabones.

(39) az−: nitrógeno, −epina: heterociclo insaturado de siete eslabones.


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Para que sean considerados como antiaromáticos —lo cual queda verifi-cado por la determinación de ciertas propiedades fisicoquímicas, como ve-remos seguidamente— deben, además, ser planos. En caso de no tener pla-naridad sus características corresponden simplemente a las de los polienos.

1.5. CRITERIOS DE AROMATICIDAD

Existen una serie de propiedades físicas con las que se puede determinar claramente si un heterociclo posee o no naturaleza aromática. Tales son las longitudes de enlace, los momentos dipolares, la energía de resonancia y los espectros RMN, como más importantes.

A continuación examinaremos uno a uno estos criterios que nos permi-tirán determinar si un heterociclo es o no aromático.

1.5.1. Longitudes de enlace

En un principio se puede hacer la generalización de que en los compues-tos aromáticos las longitudes de los enlaces del anillo tienen un valor inter-medio entre el correspondiente al enlace simple y al doble. Así, en un polieno conjugado acíclico las longitudes de enlace no son iguales, sino que van alter-nándose sus valores, mientras que por ejemplo en el benceno, las longitudes sí lo son.

Veamos lo que ocurre en algunos de los compuestos heterocíclicos aro-máticos que ya hemos tratado anteriormente. Para ello, habremos de exa-minar las longitudes de enlaces sencillos y dobles entre los correspondientes átomos (referidos a compuestos acíclicos y a átomos con hibridación sp2).

Tabla 1.2. Valores de las longitudes de enlace entre átomos con hibridación sp2

Enlaces sencillos (Å) Enlaces dobles (Å) Enlace (Å)

C−CC−NC−OC−S

1,481,451,361,75

C=CC=NC=OC=S

1,341,271,221,64

Cbenc −Cbenc 1,39


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Comenzaremos por los que tienen nitrógeno. Así, en la piridina los datos experimentales indican que las longitudes de enlace son las indicadas en este esquema:

(1)

Es decir, las de los enlaces C/N son intermedias entre las correspondien-tes a enlaces carbono−nitrógeno sencillo y doble, mientras que las de los enlaces carbono−carbono son prácticamente iguales a la del benceno.

Algo análogo puede decirse de otros heterociclos de seis miembros que poseen átomos de nitrógeno. Esto es indicativo de que existe en ellos una gran deslocalización de electrones.

Sin embargo, en los heterociclos de cinco miembros hay ya una alter-nancia considerable en cuanto al valor de las longitudes de los enlaces carbono−carbono. Veamos el pirrol:

Fíjese en los valores de 1,417 y los 1,382 Å para esos enlaces carbono−carbono y compárelos con los de la Tabla 1.2.

Esta alternancia denota en este caso cierto grado de localización elec-trónica. Este hecho es aún más acusado en los heterociclos de cinco eslabo-nes que contienen azufre y, sobre todo, oxígeno. Así:

(11) (40) (12)


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Es decir, puede extraerse la conclusión de que:

Este efecto de localización de electrones se acentua aún más en los siste-mas bicíclicos resultantes de la fusión de un heterociclo de cinco eslabones con un ciclo de seis, tales como:

indol indolizina (41) (32)

El valor de las longitudes de los enlaces nos da una medida del orden de los mismos.

Las constantes de acoplamiento vecinales en los espectros RMN 1H pue-den proporcionar en muchas ocasiones una medida de la longitud de los enlaces y, por tanto, también del orden de los mismos. Supongamos en un ciclo tres átomos de hidrógeno —a, b y c— adyacentes entre sí, las cons-tantes de acoplamientos Jab y Jbc serán iguales si los enlaces Ca−Cb y Cb−Cc tienen la misma longitud. Es decir, en este caso Jab / Jbc será 1. Sin embargo, en el caso de que uno de esos enlaces fuera sencillo y el otro doble, esa re-lación sería 0,5.

Jab / Jbc = 1 Jab / Jbc = 0,5

heterociclos de seis miembros... mayor deslocalización electrónica que en los heterociclos de cinco miembros.


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Es decir, según el valor de la relación Jab / Jbc y refiriéndonos a los hete-rociclos tendremos:

0,5... alternancia completa C−C y C=C... no aromaticidadJab / Jbc 1... no alternancia C−C y C=C... aromaticidad

1.5.2. Medida de momentos dipolares

También se ha propuesto como prueba de aromaticidad el valor de los momentos dipolares. Así, se ha comprobado en el furano y en el tiofeno que sus momentos dipolares son menores que los de los correspondientes hete-rociclos tetrahidrogenados, e incluso, que en el pirrol tiene sentido opues-to. Esto demuestra la participación de formas canónicas con separación de carga (formas b, c, d y e de la sección 1.4.3), que contrarrestan en parte el efecto inductivo del heteroátomo.

Entre los heterociclos aromáticos de seis eslabones, analizaremos el caso de la piridina; en ella el valor del momento dipolar es, por el contrario, superior a lo que cabría esperar. Esto también es indicativo de la participa-ción de formas canónicas con separación de cargas (c, d y e, sección 1.4.2), en las que el átomo de nitrógeno soporta una carga negativa.

1.5.3. Efectos de corriente de anillo

En el anillo bencénico existe el llamado efecto de corriente diamagné-tica de anillo, que es en parte responsable de que los desplazamientos quí-micos en los espectros RMN 1H de compuestos bencénicos sean superiores a los de polienos acíclicos análogos. Explicaremos este fenómeno algo más detenidamente:

La presencia de los electrones deslocalizados induce una corriente diamagnética de anillo cuando el compuesto bencénico en solución se sitúa

Por tanto, cuanto más próxima a 1 sea Jab / Jbc, más aromático será el heterociclo.


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en un campo magnético, alineándose las moléculas perpendicularmente a ese campo exterior.

Esta corriente diamagnética de anillo da lugar a su vez a un campo mag-nético secundario, como puede verse en la figura 1.6.

campo aplicado campo inducido

Fig.1.6. Corriente diamagnética de anillo y campo magnético inducido por ella

Este campo secundario tiene la particularidad siguiente:

— Dentro del anillo, se opone al campo externo. Por tanto, los nú-cleos de hidrógeno situados hacia el interior del anillo, resultarían apanta-llados, su desplazamiento químico δ será menor que el esperado.

— Fuera del anillo, refuerza el campo externo. Por tanto, los núcleos de hidrógeno situados en la periferia del anillo estarán desapantallados, su desplazamiento químico δ será mayor al esperado.

De todo lo anterior se deduce fácilmente que la existencia en un ciclo de esta corriente de anillo dará prueba de su aromaticidad. Esto es observable en sus espectros RMN 1H, a través de cambios en el valor del desplaza-miento químico de los protones de dicho ciclo. Un interesente ejemplo, lo constituye el polieno cíclico conjugado llamado aza[18]anuleno, del que ya hemos hablado en la sección 1.4.4 que cumple la regla de Hückel para n=2 y es prácticamente plano. Su espectro RMN 1H muestra un multiplete alrede-dor de un de 9 ppm que correspondería a los cinco protones internos, que se encuentran apantallados, y un doblete a campo más bajo (aproximada-mente a 10 ppm), perteneciente a los H , que al ser externos al ciclo estarían desapantallados.


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Hay que considerar que para comprobar si hay o no desapantallamiento es necesario emplear un término de comparación como referencia, que será un compuesto no aromático que se corresponda con el estudiado. Así en los casos del tiofeno y furano tendríamos:

(12) (13)

(42) (43)

Al comparar los desplazamientos químicos del tiofeno y del furano con los de los dihidroheterociclos correspondientes, observamos que en los pri-meros ha habido un desplazamiento hacia campo más bajo, es decir, pre-sentan valores mayores de los desplazamientos químicos de los protones análogos. Esto sería, pues, una prueba de su aromaticidad.

Sin embargo, este método de medida de la posible aromaticidad, aunque es uno de los criterios más modernos tiene varias limitaciones:

— En ocasiones, el compuesto no aromático de referencia es difícil de conseguir.

— Hay otros factores a considerar que pueden influir también en el va-lor de los desplazamientos químicos. Tales son los efectos del disolvente, e incluso la misma presencia del heteroátomo, que distorsiona la distribución de los electrones π.

Heterociclos a estudiar:

Heterociclos de referencia:


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— También ha de tenerse presente el tamaño del anillo, ya que si es grande incrementa la corriente diamagnética, como ocurre en los anulenos y heteroanulenos.

1.5.4. Otras pruebas espectroscópicas

Existen otros datos espectroscópicos que, si bien no pueden considerar-se estrictamente como criterios de aromaticidad, son válidos para compro-bar los cálculos por orbitales moleculares en las estructuras heterocíclicas.

I. Espectroscopía de absorción ultravioleta: los espectros UV de los com-puestos carbocíclicos aromáticos tienen una absorción característica π − . Pues bien, en muchos compuestos heteroaromáticos se obseva que las ban-das asignadas a absorciones π − π* son muy similares a las del correspon-diente compuesto carbocíclico aromático (si bien en los heterociclos existen más bandas, debidas con gran seguridad a absorciones n − ). Así tenemos:

− n −

max (nm) log max (nm) log

Benceno 256Piridina 251

2,403,30

_270

_2,65

II. Espectroscopía fotoelectrónica: cuando la luz ultravioleta de alta ener-gía interacciona con moléculas en fase gaseosa, produce un impacto por el que los electrones son lanzados fuera de los orbitales moleculares que ocu-paban. La energía de estos electrones está directamente relacionada con los valores de los potenciales de ionización, por lo cual este tipo de espectros proporciona en definitiva la energía de los orbitales moleculares llenos. Las bandas se asignan a estados electrónicos de los iones moleculares y así se puede reconocer de que orbitales han sido expulsados los electrones.

Por todo ello debe concluirse que el efecto de corriente de anillo ha de con-siderarse más bien desde un punto de vista cualitativo que cuantitativo.


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Esta espectroscopia ofrece así una evidencia experimental de la si-militud de los enlaces π entre los compuestos heterocíclicos y sus análogos carbocíclicos. Por otra parte, también se pueden comprobar con esta técni-ca las predicciones de cambios en los niveles energéticos ocurridos en series de heterociclos cuando se introducen determinadas modificaciones en su estructura (por ejemplo, sustitución del heteroátomo por otro del mismo Grupo del Sistema Periódico).

III. Espectroscopía de transmisión electrónica: esta técnica se basa en el hecho de que un electrón perteneciente a un haz de electrones puede ser capturado —aunque solo por un periodo de tiempo muy pequeño, de 10−12 a 10−15 s— y situarse así en un orbital molecular desocupado de una molé-cula. Mediante el análisis de los cambios que se producen en el espectro de dispersión electrónica se pueden determinar los valores de las afinidades electrónicas de los orbitales moleculares de esa molécula. Esto, a su vez, permite conocer los niveles energéticos de sus orbitales moleculares no ocupados.

De esta forma, por estas dos técnicas, se han determinado los valo-res de las energías de los orbitales de los compuestos heteroaromáticos más corrientes, valores que ratifican los obtenidos mediante cálculos meca-nocuánticos.

1.5.5. Energía de resonancia empírica: determinación de la aromatici-dad a través de métodos termoquímicos

Hay otra prueba de aromaticidad que, además, tiene mayor carácter cuantitativo: la evidencia termodinámica de que las energías de enlace de una estructura aromática son mayores que si esa estructura no lo fuera. Es decir, si la aromaticidad, tal y como hemos dicho, confiere más estabilidad a la molécula, ésta tendrá una entalpía de formación mayor (AHf) que si su estructura no fuera aromática.

Sin embargo, hay un problema de tipo práctico: las entalpías de forma-ción son difíciles de obtener experimentalmente. Por ello, hay que recurrir a métodos indirectos, como son la determinación del valor de las entalpías de hidrogenación o de combustión de los compuestos que se sospechan sean aromáticos.


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¿Por qué? Porque si la entalpía o calor de formación del compuesto aro-mático es mayor (en valor absoluto), las entalpías de hidrogenación o de combustión, por el contrario, serán menores de lo que correspondería a una estructura no aromática.

I. Método basado en la obtención de las entalpías de hidrogenación

Analicemos como ejemplo el caso concreto del benceno y su reacción de hidrogenación (Fig. 1.7).

Fig. 1.7. Diagrama energético del benceno y del ciclohexatrieno

Si la estructura aromática (con electrones deslocalizados) es más estable que una no aromática (con electrones localizados), por ejemplo, una de las de Kekulé, la entalpía de formación de la primera, f será mayor que la de la segunda, f'. Consideremos ahora el caso de la hidrogenación total, en ambos casos el producto final es el mismo, ciclohexano. Sin embargo, el ca-lor de hidrogenación del compuesto aromático, h, debería ser menor que el de la estructura con doble enlaces alternados, h', por razones obvias, como puede observarse fácilmente en la figura 1.7.


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Veamos cómo puede verificarse lo anterior. Experimentalmente se ha comprobado que al hidrogenarse el benceno hasta ciclohexano se despren-den 208 kJ.mol−1. Es decir, h = −208 kJ.mol−1. Sin embargo, el cálculo de

h' no puede hacerse de forma experimental, ya que la estructura de Keku-lé es una molécula irreal. Este cálculo puede realizarse de forma teórica, utilizando como datos los valores de los calores de hidrogenación de dobles enlaces carbono/carbono. Esto podría hacerse de distintas maneras.

Una de estas formas sería tomando como base el modelo del ciclohexe-no, cuyo calor de hidrogenación de −119 kJ.mol−1:

Entonces y para el caso de la reacción:

podemos suponer que el calor de hidrogenación, h' sería 3 x (−119 kJ.mol−1) = −357 kJ.mol−1, ya que existen en esa molécula (irreal) tres dobles enlaces carbono−carbono. Comparando este valor con el obtenido experi-mentalmente para el benceno tendríamos que, en efecto, este último es me-nor, con una diferencia de:

(−357 kJ.mol−1) − (−208 kJ.mol−1) = −149 kJ.mol−1

Esta diferencia expresa que si el benceno libera al hidrogenarse menos energía que si no fuera aromático (149 kJ menos por mol) es porque su mo-lécula contendrá menos energía (precisamente 149 kJ menos por mol) que si tuviera la estructura de Kekulé. Es decir, al ser aromático es más estable que esa estructura de enlaces localizados. ¿Y en qué cuantía es más estable? En esos 149 kJ.mol−1.

Δ h = -119 kJ.mol-1

Δ h'?


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Esta energía de estabilización es lo que se conoce como energía de re-nonancia empírica (ER), que, en definitiva, resulta ser:

ER = fdeslocalización − Δ f localización

No obstante, hay que tener en cuenta que el valor de esta energía de resonancia empírica depende en primer lugar del modelo con enlaces loca-lizados elegido como referencia, y tambien de las energías de enlace que se hayan tomado.

En nuestro caso, hemos tomado como modelo el 1,3,5−ciclohexatrieno y como energía de hidrogenación la del doble enlace del ciclohexeno, que es un doble enlace aislado. Sin embargo, en nuestro modelo los tres dobles enlaces están conjugados. Por ello, otra forma en que hubiéramos podido calcular la energía de hidrogenación de esa estructura de Kekulé, tal vez más rigurosa, sería teniendo en cuenta los calores de hidrogenación de los procesos siguientes:

El valor del calor de hidrogenación del tercer enlace se obtendría por extrapolación de los calores de hidrogenación del primero y del segundo:

Con todo esto podemos obtener datos cuantitativos de cuanto más esta-ble resulta un compuesto por ser aromático.

Δ 1 = 119 kJ.mol 1

Δ 2 = 111 kJ.mol 1

Δ 3 = 103 kJ.mol 1


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Con ello resultaría que el calor de hidrogenación de la estructura de Kekulé sería ligeramente diferente a la que se calculó por el procedimiento anterior: '

h = (−119) + (-111) + (−103) = −333 kJ.mol−1. Por tanto, el valor de la energía de resonancia empírica será ahora también algo distinto:

ER = (−208) − (−333) = 125 kJ.mol−1

Precisamente, el mayor problema de los cálculos de energías de resonan-cias basados en calores de hidrogenación radica en la dificultad de encon-trar unos modelos teóricos adecuados con los que se puedan calcular dichos calores de hidrogenación.

Por estos problemas se suele utilizar también otro método:

II. Método basado en la obtención de las entalpías de combustión.

En este caso el valor de la energía de resonancia puede conseguirse a partir de la entalpía de combustión ( Hcomb.) de la molécula real y de la correspondiente a una de sus formas con enlaces localizados, simplemente restando una de otra.

Por ejemplo en el caso de la piridina, tendríamos, la entalpía de combus-tión de la piridina —obtenida experimentalmente por técnicas termoquí-micas— y la entalpía de combustión de una de las formas de Kekulé. Esta última entalpía no puede determinarse experimentalmente, ya que se trata de una molécula «irreal», por lo que ha de hacerse recurriendo a distintos métodos teóricos.

Uno de estos procedimientos consiste en considerar la contribución de cada elace a la entalpía de combustión total. Para ello, se utilizan los valores de la entalpía de combustión de cada enlace, los cuales han sido calculados previamente y son datos disponibles que se hallan tabulados en los manua-les de constantes fisicoquímicas pertinentes.

Lo importante en este tipo de cálculos no está en el valor en sentido absoluto de la energía de resonancia, sino en que se pueden establecer con ellos una comparación aceptable del grado de estabilidad de una serie de compuestos (siempre que los cálculos se hayan realizado por métodos similares).


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Volviendo a nuestro ejemplo de la piridina, tendríamos que su forma de Kekulé, habría de considerarse

comb. calc. = 2 Hcomb. (C=C) + 2 Hcomb. (C– C) +

+ Hcomb. (C=N) + Hcomb. (C−N) +

+ contribución del anillo

Resultaría así:

El método basado en las entalpías de combustión presenta también un inconveniente. Las entalpías de combustión son muy grandes —mucho más que las de hidrogenación—, por lo que el error experimental, aunque sea pequeño, arrastra al final de los cálculos un error considerable.

1.5.6. Energía de deslocalización: determinación de la aromaticidad por cálculos mecanocuánticos

Hay otra forma de determinar la energía debida a la deslocalización. Uti-lizaremos la aproximación de Hückel, teniendo en cuenta que partimos de compuestos completamente insaturados, planos o casi planos, con un ciclo completo de átomos con orbitales p interaccionando unos con otros. Según dicha aproximación, los electrones de los orbitales moleculares π se tratan independientemente de los electrones en los enlaces σ. Es decir, es como si en ese sistema los electrones σ no influyeran para nada en los electrones π deslocalizados.

Las energías de los orbitales moleculares π se pueden expresar en fun-ción de dos constantes:

— Integral de Coulomb, , que da una medida aproximada de la capa-cidad de un átomo determinado para atraer electrones. Se puede expresar este término de otra forma, considerando que en un sistema de electrones π y constituidos solo por carbonos, representa la energía de un electrón en un orbital p aislado, antes de que se solape.

ER piridina = Hcomb. exp. − comb. calc.


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— Integral de resonancia, , que es una medida de la estabilización ganada con la interacción de orbitales p adyacentes.

Todo esto puede comprenderse mejor analizando el caso del benceno. Su molécula contiene un total de doce núcleos y cuarenta y dos electrones, por lo que la solución de la ecuación de Schrödinger para este sistema es compli-cada en grado sumo. Por ello hay que recurrir a aproximaciones. Una forma de simplificar el problema consiste en considerar el sistema π independiente-mente del sistema σ. El hecho de que ambos sistemas sean perpendiculares entre sí permite esta aproximación. Consideraremos así los seis electrones π moviéndose en el campo potencial creado por el sistema σ, con lo que ya si es posible una solución, aunque sea aproximada, de la ecuación de Schrödinger.

Pensemos ahora que para formarse el sistema π del benceno se han jun-tado los sistemas π de tres etilenos. Para ello analizaremos antes lo que ocurre al aproximarse los orbitales p de dos átomos de carbono (con hibri-dación sp2) para dar el sistema π del etileno. Cada átomo de carbono contri-buye con un electrón y un orbital dando lugar al combinarse estos últimos a un orbital π−enlazante y a un orbital π*−antienlazante. Por cálculos me-canocuánticos se ha encontrado que el orbital molecular π enlazante tiene una energía + (Fig. 1.8). Como en el estado fundamental este orbital π contiene dos electrones, la energía de esos dos electrones en el orbital π en-lazante será pues, 2 ( + ) = 2 + 2

Por otra parte, el orbital antienlazante π* del etileno tiene una energía − .

Si, como ya hemos dicho, consideramos que tres orbitales enlazantes aislados de tres moléculas de etileno se juntan para dar lugar al sistema π del benceno, la energía total sería:

3(2 +2 ) = 6 +6

Fig. 1.8. Diagrama de energía orbital de los sistema π del etileno y del benceno

átomosaislados

Energía π

orbitalesmoleculares π

del etilenoorbitales moleculares π

del benceno

OM π*

antienlazantes

OM πenlazantes


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Por otra parte, en la solución aproximada de la ecuación de Schrödinger para el benceno según el método de orbitales moleculares de Hückel, se encontró que las energías de los orbitales π eran las señaladas en la figura 1.8. Por tanto, la energía total de los seis electrones π del benceno que ocu-pan los tres orbitales moleculares enlazantes en el estado fundamental será:

2( +2 ) + 2( + ) + 2( + )= 6 +8

Sin embargo, si esos seis electrones π hubieran estado en tres orbitales enlazantes aislados de tres etilenos, es decir, en tres moléculas de etileno, la energía total sería de 6a + 6 , como ya habíamos calculado.

De esto se deduce que al estar situados estos seis electrones π en el anillo bencénico se consigue una estabilización que corresponde a una diferencia de energía de:

(6 +8 ) − (6 +6 ) = 2

Esta diferencia de energía es lo que se conoce como energía de deslo-calización (a veces también, como energía de conjugación).

Indica, pues, que el benceno tiene una estabilidad mayor (en ese valor de energía, 2 ) que tres etilenos separados.

Aunque en un principio pudiera parecer lo contrario, la energía de deslo-ca lización no es lo mismo que la energía de resonancia. Esta diferencia se debe a que el cálculo de la energía de deslocalización se basa también en un mode lo hipotético de enlaces localizados, pero que tiene igual geometría que el sistema deslocalizado, mientras que para la energía de resonancia se toma un modelo cuya geometría es ya diferente, puesto que las longitudes de enlace se van alternando. Haría falta, pues, comunicar una energía a esa estructura para comprimirla y pasar a otra en la que no hubiera esa alter-nancia de enlaces. Esta energía, hipotética, es lo que se conoce como ener-gía de distorsión. Para el benceno, esta energía de distorsión resulta ser de unos 113 kJ.mol−1. Es decir, es una energía muy considerable en relación al valor de la energía de resonancia (que resulta ser unos 125 kJ.mol−1, según vimos en el apartado 1.5.4).

Para compuestos heterocíclicos pueden hacerse consideraciones análo-gas, aunque es necesario introducir parámetros que corrijan la deformación en la distribución electrónica producida por la presencia del heteroátomo.


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En general, es conveniente tomar el dato de la energía de deslocaliza-ción no desde un punto de vista cuantitativo, sinó más bien cualitativo, en el sentido de que proporciona una medida de la estabilización debida a la aromaticidad.

1.5.7. Energías de resonancia calculadas por métodos teóricos

Hay que matizar todavía algo más acerca de lo que hemos definido como energía de deslocalización en cuanto a medida de estabilización por aro-maticidad. Y es, sencillamente, que la energía de deslocalización no es sólo exclusiva de los sistemas cíclicos. Así a los sistemas conjugado acíclicos también se les puede atribuir una energía de deslocalización (por ejemplo, la del butadieno es de 0,472 .

Cuando esta medida se refiere al carácter aromático, hay que tener en cuenta la contribución a la energía de deslocalización que corresponde a la estructura cíclica del compuesto, y separar así esa contribución.

Se ha comprobado en polienos lineales que la contribución de cada en-lace carbono/carbono, ya sea doble o triple, es aditiva y tiene carácter indi-vidual. Por ello, dicha contribución será la misma, independientemente de la longitud del polieno.

De esta manera, se pueden calcular las energías de enlace π de refe-rencia para cualquier sistema π, cíclico o acíclico, simplemente sumando los valores correspondientes a los tipos de enlaces presentes, ya sean en-laces π carbono/carbono o enlaces π en los que están implicados heteroá-tomos.

Es decir, la conjugación tiene las mismas consecuencias energéticas por enlace. O de otra manera, la contribución energética de cada enlace tie-ne carácter aditivo.

Se puede definir con todo esto el término «aromatico» como el corres-pondiente a aquellos sistemas cíclicos que muestran una energía de enla-ce π adicional cuando se compara su energía π con el valor de referencia


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calculado. Esta energía de estabilización adicional se conoce como ener-gía de resonancia de Dewar. Esta denominación se debe a que Dewar fue el primero en apreciar todo esto. Propuso que las energías de enlace de las estructuras de referencia utilizadas para los cálculos de energías de resonancia deberían ser, más que de sistemas no conjugados, de sistemas no aromáticos.

Según el valor de la energía de resonancia de Dewar se hace una clasifi-cación de los sistemas cíclicos:

— Sistemas cíclicos con una energía de resonancia próxima a cero (o más bien, alrededor de 10 kJ.mol−1): se clasifican como no aromáticos.

— Sistemas cíclicos con una energía de resonancia menor de cero (es decir, con una energía de enlace π menor que la de la estructura de referen-cia): se clasifican como antiaromáticos (son muy escasos).

— Sistemas cíclicos con una energía de resonancia mayor de cero: se clasifican como aromáticos.

Las energías de resonancia basadas en el modelo de Dewar también pue-den calcularse por el método de OM de Hückel (teniendo en cuenta que en los enlaces con heteroátomos deben modificarse los valores de las integrales de Coulomb y de resonancia).

Las energías de enlace han sido calculadas para distintos tipos de enla-ce en unidades de resonancia. Para ello se ha calculado previamente por el método OM de Hückel la energía de resonancia π en compuestos conocidos en los que había una buena coincidencia con el valor obtenido experimen-talmente. Se obtienen así distintas energías de enlace π, que se tabulan. De esta forma, para un determinado compuesto el procedimiento a seguir consistirá en buscar primeramente una estructura de referencia —que será una de las estructuras de valencia de mayor importancia− y se calculará su energía total de enlaces π sumando las contribuciones de los enlaces indivi-duales. Después podrá comparase este valor con la energía total de enlace π obtenida por el método de OM de Hückel.

Muchas veces resulta de mayor utilidad emplear la Energía de Resonan-cia Por Electrón π (más conocida abreviadamente por las siglas REPE). que obviamente se obtiene dividiendo la energía de resonancia por el número de electrones π de la molécula. Proporciona una forma rápida y cómoda de


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comparar el grado de aromaticidad de distintos heterociclos. Así, teniendo en cuenta que el valor de la REPE para el benceno es de 0,065 viene dado siempre en unidades de la integral de resonancia , tenemos para los si-guientes heterociclos:

Heterociclo REPE ( )

PiridinaPirimidinaIndolPirrolFurano

0,0580,0490,0470,0390,007

El cálculo del valor de la REPE sirve, incluso, para predecir el grado de aromaticidad en heterociclos que aún no se han sintetizado.

Tabla 1.3. Resumen de los principales criterios de aromaticidad en los heterociclos

Criterio de aromaticidad: característica a medir

Indicio de aromaticidad

Longitudes de enlace No alternancia de las longitudes de enlace

Momentos dipolaresValores diferentes a los de los correspondientes heteroci-clos completamente hidrogenados

Efecto corriente de anillo(por RMN)

H en el exterior del anillo: desapantallados H en el interior del anillo: apantallados

Expectros UV Absorciones π−π* similares a las de carbociclos aromáticos

Espectros fotoelectrónicosEnergías de los OM π llenos similares a las de carbociclos aromáticos

Espectros transmisión electrónica Energías de los OM π vacios similares a las de carbociclos aromáticos

Energía de resonancia empírica A mayor energía de resonancia, mayor aromaticidad

Energía de deslocalización Cuando la hay

Energía de resonancia por electrón π: REPE Cuando su valor es parecido al del benceno


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1.6. TAUTOMERÍA EN COMPUESTOS HETEROAROMÁTICOS

La tautomería es un fenómeno de suma importancia en la Química de los Heterociclos Aromáticos, ya que muchos de ellos pueden existir en dos o más formas tautómeras. Tal es el caso. por ejemplo, de la purina y de la pi-rimidina, que forman parte de la estructura de los ácidos nucleicos y cuyos equilibrios tautómeros juegan un papel fundamental en la acción bioquími-ca de esas moléculas biológicas.

El tipo más frecuente de tautomería prototrópica entre los compues-tos heterocíclicos es aquél en que coexisten en equilibrio la forma ceto y la forma enol o tautomería ceto−enólica (a). Menos corrientes, aunque también posibles, son las tautomerías imina−enamina (b) y tiocetona−tioenol (c).

Nos centraremos en la tautomería más importante, la ceto−enólica. En los compuestos acíclicos la forma ceto es la más estable. Sin embargo, cuando se trata de compuestos cíclicos en los que existe la posibilidad de que la forma enol sea aromática, en principio el equilibrio se encuentra más desplazado hacia esta estructura. El ejemplo más sencillo de este caso lo encontramos en el fenol, cuya forma tautómera ceto sería:

(a)

(b)

(c)


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(44)

En cuanto a los heterociclos, analizaremos primeramente a título de ejemplo la tautomería en un heterociclo de seis eslabones, la 2−hidroxipi-ridina (45), cuya forma tautómera ceto sería la 2−piridona (46):

2 hidroxipiridina 2 piridona (45) (46)

Se observará que esta forma ceto (46) es en realidad una amida. Co mo tal amida estará resonando entre las formas canónicas (46a) y (46b), según:

(46)

Por ello, la forma (46) queda estabilizada por resonancia, y más aún si tenemos en cuenta que la estructura canónica (46b) es aromática. Por esta razón, resulta que en definitiva el equilibrio tautomérico queda desplazado hacia la forma amida —es decir, hacia la forma ceto—, a diferencia de lo que ocurría en el caso del fenol.

(2,4 ciclohexadienona)


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Hay que tener en cuenta que el caso más frecuente es que estos hetero-compuestos se encuentren en disolución.

Volvamos así al caso de la 2−hidroxipiridina (46). Para comprobar si en solución hay un tautómero que predomine sobre el otro, se comparan los espectros IR, RMN y UV de esa disolución con los espectros de derivados al-quilados de cada forma tautómera en los que, lógicamente, no pueda darse esa tautomería. Por ejemplo, con los derivados alquilados (47) y (48):

(47) (48)

Al observar los espectros del heterociclo en disolución se observó que se parecían mucho más a los del derivado alquilado 1−metil−2−piridona. Con esto se demuestra que en disolución ese equilibrio se halla muy desplazado hacia la forma cetónica.

Sin embargo, la concentración del soluto y también la naturaleza del di-solvente —su mayor o menor polaridad— pueden afectar las posiciones de estos equilibrios. La razón de este hecho es que la 2−piridona en disolventes no polares se asocia formando dímeros y es, precisamente, la existencia de estos dímeros la responsable de que la 2−piridona esté favorecida en disolu-ciones de disolventes no polares y de concentraciones no demasiado diluidas.

Sin embargo, en disoluciones muy diluidas (del orden de 10−7 M) la forma predominante es la 2−hidroxipiridina, debido a que a tan bajas concentra-ciones la 2−piridona ya no está asociada. Lo mismo ocurre en fase gaseosa.

Por otra parte, los disolventes polares también afectan al equilibrio de-bido al distinto grado de solvatación de cada forma tautómera, ya que éstas poseen generalmente diferente polaridad. Esto a su vez influye en su capa-cidad para formar enlaces de hidrógeno con el disolvente. Por esta misma razón, cuando se desean conocer las diferencias en cuanto a energías de enlace de ambos tautómeros, es necesario efectuar las determinaciones co-rrespondientes en fase gaseosa.

1 metil 2 piridona y 2 metoxipiridina


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La causa fundamental de las diferencias en el predominio de uno u otro tautómero hay que atribuirla en parte, como ya dijimos, a su distinto grado de aromaticidad (reflejado en la considerable energía de resonan-cia empírica de muchas de estas estructuras). Sin embargo, si se consi-deran los equilibrios tautómeros en disolución, mayor influencia tienen la concentración y la naturaleza del disolvente.

Analicemos seguidamente la tautomería en isómeros de posición de la 2−hidroxipiridina. Comencemos por la 4−hidroxipiridina. Las dos formas tautómeras son en este caso (49) y (50):

(49) (50)

También ahora cabe la estabilización por resonancia de la forma ceto (50) según:

(a) (50) (b)

Por ello, al igual que en caso de la 2−hidroxipiridina el equilibrio tau-tomérico se encuentra desplazado hacia dicha forma ceto.

Sin embargo, en el otro isómero de posición 3−hidroxipiridina, no caben formas resonantes de tipo aromático de sus formas cetónicas, como en los dos compuestos anteriores. Por esta razón, en este caso la forma fenólica (51) es la más importante:

(51) (52) (53) (54)

¿Qué ocurrirá cuando en el núcleo de piridina hay dos sustituyentes OH en las posiciones 2 y 4? En principio cabrían tres posibilidades de formas tautómeras cetónicas:

(55) (56) (57)

Experimentalmente se ha comprobado que la forma predominante es la (56), 4−hidroxi−2−piridona; es decir, la forma amídica que además está totalmente conjugada, es la preferida.

Cuando se trata de heterociclos aromáticos de seis eslabones con más de un heteroátomo, el número de tautómeros posibles aumenta enorme-mente, con lo que el estudio de estos sistemas se complica.

No obstante, en general puede decirse que la forma predominante es la ceto cuando está en posición 2 ó 4 respecto a los heteroátomos.

Por ejemplo, en las 4−hidroxipirimidinas resulta predominante la forma que es amídica (60).

(58) (59) (60)


62


63

La fusión de estos heterociclos de seis eslabones con núcleos bencénicos o incluso a otros heterociclos de cinco o seis eslabones afecta muy poco a los equilibrios tautómeros.

Siguiendo con los heterociclos de seis eslabones, estudiaremos ahora la composición de mezclas tautómeras con otros sustituyentes: el grupo tiol y el grupo amino.

Grupo tiol: Pueden hacerse las mismas consideraciones que cuando el sustituyente es el grupo hidroxi. Así, en:

(61)

la forma predominante es la (62) tioceto, que en realidad es una tioamida.

(62)

Por el contrario, cuando el grupo SH está en posición 3 la forma predo-minante es la equivalente a la enólica.

Grupo amino: Cuando el sustituyente es el grupo NH2 las cosas ya cam-bian, ya que en general la forma tautómera preferente es la aminica. Esto es debido a que en la tautomería imino−enamina la forma imínica es muy poco estable, mucho menos que la enamina.

Según esto, serán formas favorecidas en sus respectivos equilibrios tau-toméricos las estructuras:


64

(63) (64)

Tautomería en heterociclos aromáticos de cinco eslabones:

Veremos la tautomería en derivados de los heterociclos furano, pirrol y tiofeno.

En el caso del sustituyente OH la forma ceto es, en general, la predo-minante. Cuando el sustituyente está en posición 2, caben formular tres formas tautómeras posibles (65, 66 y 67):

(65) (66) (67)

En posición 3 sólo pueden existir dos formas tautómeras:

(68) (69)

Pues bien, en posición 2 se ha comprobado que, efectivamente, existen preferentemente los tautómeros cetónicos (66) y (67), sobre todo en el caso del furano. Así, se han encontrado en la naturaleza formas lactónicas co-rrespondientes a 2−hidroxiderivados del furano.

Por el contrario con el sustituyente en posición 3 aparecen mezclas de ambos tautómeros, (68) y (69).


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En general, la fusión de estos anillos con un anillo bencénico o la pre-sencia de un segundo átomo en el heterociclo favorecen el tautómero ceto.

Con el caso del sustituyente tiol, muchas veces predomina, en contra de los que cabía esperarse, la forma aromática, como lo demuestran estudios por RMN 1H. Tal es el caso de 2− y 3−tioltiofenos.

En cuanto al sustituyente NH2, el tautómero aromático es el más favo-recido, aunque muchas veces coexisten en equilibrio las distintas formas tautómeras.

Debe considerarse que también puede existir tautomería en heterociclos no sustituidos. tales como en el caso de los triazoles. Esta tautomería tiene lugar por protonación−desprotonación de los distintos átomos de nitrógeno del anillo:

(70) (71) (72) (1,2,3−triazoles)

NOTA: Respecto a la manera de nombrar y representar los compuestos hete roaromáticos que existen como tautómeros, en general se realiza atendiendo a la forma predominante en disolución.

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LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS


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