Indicaciones/Limitaciones del uso de Colistin y Fosfomicina · Colistin: resistencia/ mcr-1...
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Indicaciones/Limitaciones del uso de Colistin y Fosfomicina
Dr. Álvaro Rojas G.
Infectólogo
Depto Enfermedades Infecciosas del Adulto
P. Universidad Católica de Chile
Hoja de ruta presentación
1. Introducción
2. Reviviendo antibióticos antiguosa) Colistin
b) Fosfomicina
3. Resumen/ Conclusiones
1.- Introducción
Nuestra relación con las bacterias
American Society for Microbiology, 2004
Variable Bacterias Humanos Factor
N° en la tierra 5 x 1031 6 x 109 1022
Masa (toneladas métricas) 5 x 1016 3 x 105 106
Tiempo generación 30 minutos 30 años 5 x 105
Tiempo en la tierra (años) 3.5 x 109 4 x 106 103
“ Debido a la lucha por la vida, cualquier variación que origine alguna condición ventajosa para un individuo, de cualquier especie, tenderá a la preservación de ese individuo y generalmente dicha condición será heredada” Charles Darwin
Historia de uso de los ATB
Nature Reviews Microbiology, 2007. 5: 175 - 186
Mecanismos de resistencia bacteriana
Biochemical Pharmacology, 2017. 133: 43 - 62
Presión selectiva: crónica de la resistencia
Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2007. Suppl 4: s12- s20
CMAJ, 2009. 180: 408 - 415
Resistencia bacteriana una realidad global
Current Opinion Microbiology, 2006. 9: 466 - 475
Poco interés en desarrollar nuevos ATB
Nature, 2011. 472 (32).
Una realidad preocupante
PK PD
Alternativas para el presente y el futuro
Clinical Infectious Diseases. 2010, 50: 1081- 1083
Reviviendo ATB antiguos
• Old ATB: “ ATB desarrollados hace décadas y abandonados por diferentes motivos”
• Gran carga de resistencia ATB
• Necesidades comunitarias• ITU por BLEE
• Bacteriuria asintomática embarazo por BLEE
• Infecciones piel y partes blandas por MRSA
• Necesidades intra-hospitalarias• Infecciones por BLEE
• Infecciones por KPC, elevada mortalidad (30-40% aprox.)
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.
2.- Colistin
Colistin: características generales
• Identificado en 1959
• Bactericida
• Disrupción membranas celulares.
• Detergente catiónico.
• Agentes:• Polimixina E ó Colistin
• Polimixina B.
• Amplia distribución mundial Colistin
• Polimixina B sólo en Brasil, USA y Singapur
BioScience Trends, 2017. 11: 370 - 382
• Colistin vs. Polimimixina B difieren sólo en 1Aa en posición 6 anillo peptídico:
• D- leucina
• D- fenilalanina
Colistin: espectro de acción/ susceptibilidad
Espectro de Acción
• Sólo Gram (-)
• Enterobacterias
• No Fermentadores (ABA, P. aeruginosa)
• SENTRY, 2006- 2009• CIM 90: 0.5 – 1 mg/L
• P. aeruginosa, ABA, K. pneumoniae
• 0.1-1.5% R global
• CLSI• CIM menor/ igual a 2 mg/L es S (P. aeruginosa,
ABA)
• EUCAST• CIM menor/ igual a 2 mg/L es S (ABA
• CIM menor/ igual a 4 mg/L es S (P. aeruginosa)
Int J Antimicrob Agents, 2017. 48: 592 – 597.
Colistin: mecanismos de resistencia
• Modificaciones post- traduccionales del LPS
• Adiciones de L-Ara4n, fosfoetanolamina(pEtn), Galactosamina
• Disminuyen carga negativa de residuos fosfatos
• Limitan unión de colistin a pared celular
• Dos vías proteínas: TCSs y PmrAB
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 526 - 535.
E. coli
K. pneumoniae
Colistin: resistencia/ mcr-1
• Trasmisión plasmidial
• Emergencia en China entre 2012 – 2014
• 15% carnes (+) mcr-1
• Descripción en 2015
• Hasta 2016: 19 países en el mundo
• Sud-américa: Venezuela (2015) y Argentina (2016).
Desafíos
• Métodos detección mcr-1 efectivos
• Vigilancia activa
• Restricción uso colistin sólo a humanos
• Tratamiento adecuado
• Precaución contacto y medidas ambientales
Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2017. 36: 415 - 420
Colistin: presentaciones/ equivalencias
1.000UI CMS = 80 mg CMS = 33 mg CBA
Polimixinas: clearence
Antimicrob Agents Chemother, 2017. 61: e02319-16.
Clin Micro Rev, 2017. 30: 557 -596.
Colistin: consideraciones PK/PD
• Plachouras et al.• 36h hasta steady state para CIM 2 mg/L• Dosis: 3 millones UI cada 8h iv • F(x) renal conservada
• Dosis carga
• Garoznik et al.• Dosis (CBA) = Concentración steady state
colistin target x 2.0 x Peso (kg)• Dosis mantención 24h después carga
• Estudios en UCI (Grecia, 2012 y 2015)• N=10, dosis carga usada 6 millones UI
• N=19, dosis carga usada 9 millones UI
• Dosis carga recomendada: 9 millones UI
Int J Antimicrob Agents, 2016. 48: 475 – 484.
• Estudios en UCI (Francia, 2014)• N=73, dosis usada 2 millones UI
• Steady state 3 mg/L a las 3h infusión
• Diferencias: • Peso, marca colistin usado (Colistin/ Norma vs
Colomycin/Sanofi), F(x) renal
Colistin: recomendaciones dosificación
Dosis(CBA/ día)
Inserto USA Inserto EMA Nation et al (*)
ClCr > 80 ml/min 350 270 340 - 360
ClCr 50 - 79 ml/min 266 270 245 – 300
ClCr 30 – 49 ml/min 175 165 – 225 195 – 220
ClCr 10 - 29 ml/min 70 135 – 165 160 – 175
ClCr < 10ml/min 70 105 130 – 145
* Dosis día CBA = Colistin target steady state (mg/L) x 10 (0.0048 x ClCr x 1.825)
Colistin: ajuste dosis en RRT
Tipo de RRTDosis
(CBA/ día)
Diálisis intermitente10% suplemento cada hora
diálisis, PD
SLED (diálisis sostenida baja eficiencia)
10% suplemento cada hora SLED (si 10h SLED, usar
c/12h)
CRRT (continua)10% suplemento cada hora CRRT (en 24h 440 mg CBA/
13 millones UI)
* Dosis día CBA = Colistin target steady state (mg/L) x 10 (0.0048 x ClCr x 1.825)
• Asuma ClCr = 0 ml/min
• Dosis:- CBA 130 mg/día- 3.95 millones UI/día
Clin Infect Dis, 2017. 64: 565 – 571.
Colistin vs. otros ATB: evidencias clínicas
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.
• RCTs:• Colistin vs. Ampicilina/ Sulbactam para NAVM por ABA. Efectividad comparable.
• RCTs en curso:• Colistin vs. Meropenem para NAVM en hospitales con alta prevalencia BGN-MDR.
• Colistin dosis carga vs. sin dosis carga en pacientes críticos.
• Revisión sistemática/ Meta- análisis: (-).
Colistin mono vs. combo: evidencias clínicas
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.
• RCTs:• Colistin mono vs. Colistin/ Rifampicina para ABA. Sin diferencias mortalidad/ cura clínica. Combo con mayor
erradicación microbiológica.
• Colistin mono vs. Colisitin/ Fosfomicina para ABA R a carbapenémicos. Sin diferencias mortalidad/ cura clínica. Combo con mayor erradicación microbiológica.
• RCTs en curso:• Colistin mono vs. Colisitin/ Meropenem para infecciones por BGN-MDR.
• Revisión sistemática/ Meta- análisis: sin beneficio tto combinado al analizar sólo RCTs.
Colisitin monoterapia: revisión sistemática
BioScience Trends, 2017. 11: 370 - 382
Colisitin combo: revisión sistemática
BioScience Trends, 2017. 11: 370 - 382
Polimixinas: nefrotoxicidad meta-análisis
Antimicrob Agents Chemother, 2017. 61: e02319-16.
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 233 - 238.
3.- Fosfomicina
Fosfomicina: características generales
• Reportada inicialmente como fosfonomicina.
• Inhibidor síntesis pared celular.
• Producido por: Streptomyces fradie,viridichromogenes y wedmorensis (MSD,1969).
• Inactiva la N- acetilglucosamin enolpiruviltransferasa citosólica (Mur A).
• Evita inicio formación cadena peptidoglicanoal bloquear síntesis de.• N- acetilmurámico
• N- acetilglucosamina
• Entra a bacterias vía Glicerol-3-fosfato (GlpT)
J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.
Fosfomicina: espectro de acción
Gram (+)
• S. aureus MS
• S. aureus MR (MIC 1mg/dl)
• S. coagulasa negativo
• E. faecalis
• Enterococo R vancomicina (MIC 32- 64 ug/dl)
• Streptococcus (variable)
J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.
Gram (-)
• E. coli
• K. pneumoniae
• P. mirabilis
• Enterobacterias BLEE (+)
• K. pneumonie KPC (+)
• Enterobacter sp y Citrobacter sp
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa
Fosfomicina: mecanismos de resistencia
• Fos A y Fos X producidas por Gram (-).
• FosB producida por Gram (+).
• Riesgo Fos A3 en E.coli descrita en Japón y resto Asia.
• Plasmidial
• R a cefalosporinas y a Fosfomicina
• Emergiendo en K. pneumoniae KPC en China (34%), en mismo plasmidio que BLA KPC-2.
• Riesgo Fos B3 en Enterococcus spp.
• Plasmidial
• Se trasmite con Van A
J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.
Mecanismo Proteína Acción
Permeabilidad reducida
GlpT Reducción expresión transportador glcerol-3-fosfato
UhpT Reducción expresión transportador hexosa-fosfato
Modificación target MurA Sobre-expresiónUDP-N-acetilglucosaminol-carboxiviniltransferasa
Inactivación droga FosA Glutation-S-transferasa dependiente de Mn2+
FosB Bacilitiol – S- transferasa dependiente de Mn2+
FosX Epoxido- hidrolasa dependiente de Mn2+
FosC Fosforilación fosfomicina dependiente Mg2+
Fosfomicina: susceptibilidad
Clin Microb Rev, 2016. 29: 321 – 347.
Fosfomicina: susceptibilidad, revisión sistemática
• Susceptibilidad contemporánea (2010 – 2015)
• Gram (+) y Gram (-)
• Búsqueda amplia (Pubmed y Scopusdatabases)
• Fosfomycin AND (resistan* OR susceptibil* OR sensitiv* OR activ*)
• 84 artículos seleccionados
• Variabilidad geográfica
• Distintas MIC 50 – MIC 90
Agente gram (+) S a fosfomicina
S. Aureus (9 estudios) 33.2 - 100%
SCN (5 estudios) 77.5 - 100%
Enterococcus spp (9 estudios) 30 – 100%
S. Pneumoniae (2 estudios) 62.5 – 100%
Int J Antimicrob Agents, 2016. 47: 269 - 285
Agente gram (-) S a fosfomicina
E. Coli BLEE (34 estudios) 81 – 100%
K. Pneumoniae BLEE (34 estudios) 15 – 100%
K. Pneumoniae KPC (13 estudios) 39.2 – 100%
P. Aeruginosa (1 estudio) 80.6%
Fosfomicina: más allá tracto urinario
J Global Antimicrob Resist, 2017. 8: 164 – 168.
Fosfomicina: PK PD general
• Fosfomicina trometamina vo• Biodisponibilidad 40%
• Fosfomicina disodio iv
• Hidrofílico, baja unión a proteínas
• Eliminación renal
• Peak plasmático 2h post ingesta y en orina hasta 48h post ingesta
• Vd 40 – 136 L
• Alta penetración tisular
J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.
Fosfomicina: PK PD en paciente crítico
Int J Antimicrob Agents, 2013. 42: 289 – 293.
Estudio Autor n Dosis Vd (L) CL (L/h) Cmax
UCI/ anúricos
Gattringeret al
12 8g iv 33.7 6.4 +/- 7.6 442.8 +/- 124
Sepsis Joukhadaret al
9 8g iv 31.5 7.2 +/- 1.3 357 +/- 28
Ventriculitis Pfausler et al
6 8g iv 30.8 7.4 +/- 2.3 260 +/- 85
NeuroQx Pfeifer et al 39 5g iv 15.4 7.2 253 +/- 108
Sepsis Matzi et al 7 4g iv 31.7 8.8 243.3 +/- 58.5
Fosfomicina: evidencia clínica vo
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.
• RCTs:• Fosfomicina monodosis vs. Ciprofloxacino 5 días para ITU no complicada mujeres. Efectividad similar.
• Fosfomicina monodosis vs. Amoxicilina/ Acido clavulánico o Cefuroximo para cistitis en mujeres. Efectividad similar.
• Fosfomicina monodosis vs. Amoxicilina/ Acido clavulánico para bacteriuria asintomática en embarazo. Efectividad similar.
• RCTs en curso:• Fosfomicina monodosis vs. NTF 5 días para ITU no complicada mujeres.
• Fosfomicina monodosis vs. CTX 3 días para cistitis en mujeres.
• Fosfomicina monodosis vs. Terapia herbal 7 días para cistitis en mujeres.
• Fosfomicina vs. NTF en pacientes con ITU complicada.
• Revisión sistemática/ Meta- análisis: Sin diferencias éxito clínico, éxito microbiológico, recaída y re-infección
Fosfomicina: evidencia clínica iv
• RCTs:• Fosfomicina + Colistin vs. Colistin para AB MR. Sin diferencias resultados, salvo mayor erradicación.
• RCTs en curso:• Fosfomicina vs. Meropenem para ITU bacterémica por E. coli BLEE (+).
• Fosfomicina/ Daptomicina vs. Daptomicina para Bacteremia S. aureus MR.
• Fosfomicina vs. Pip/Tazo para ITU complicada/ Pielonefritis.
• Revisión sistemática/ Meta- análisis: Sí, reciente.
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.
Fosfomicina: meta-análisis iv/ características
Clin Microb Infect, 2017. 23: 363 – 372.
Fosfomicina: meta-análisis iv/ resultados
Clin Microb Infect, 2017. 23: 363 – 372.
Fosfomicina: evidencia clínica en agentes MR
• Descripciones de caso o pequeñas series, como parte de terapia asociada
• En Gram (-)• Tto K. pneumoniae KPC en Grecia. Asociado con: colistin, gentamicina o Pip/Tazo.
• Prospectivo en 11 pacientes, dosis 8 -16g/ día iv, buena respuesta clínica 11/13.
• Estudios similares con casuísticas reducidas y retrospectivos, resultados favorables.
• Alternativa oral: 9g c/8h vo (reporte 1 caso).
• En Gram (+)• Estudio preliminar 16 pacientes con bacteremia S. aureus MR persistente.
• 100% HCT (-) a las 72h y 11/16 con cura clínica.
J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.
4.- Resumen/ Conclusiones
Tratamiento ideal
Cobertura ATB adecuada
Dosis apropiada
Inicio oportuno
Vía administración correcta
Tratamiento Óptimo
Mayor Sobrevida
Clinical Infectious Diseases,2006. 42: 1764 – 1772
Colistin/ Fosfomicina
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 542 – 548.
Colistin Fosfomicina
Clase Polimixinas ATB fosfónicos
Año registro 1962 1969
AcciónDisrupción membrana celular por
desplazamiento cationesInhibición síntesis
peptidoglicano
Bactericida Sí Sí
DosisCarga: 5 mg/k iv (máx 300 mg CBA)
Mantención 5 mg/k/d c/8h ivTrometanol: 3g voDisodio: 8 g/día iv
Ajuste por F(x) renal Sí (CMS) Sí
Efectos adversos Nefrotoxicidad, Toxicidad SNC Intolerancia GI
Conclusiones
1. Revivir ATB antiguos, Colistin y Fosfomicina, es una necesidad
2. Existe evidencia de éxito terapéutico comparable a otros ATB más recientes
3. Gran volumen evidencia estudios observacionales
4. Desarrollo emergente de RCTs para responder preguntas dirigidas
5. Uso cuidados, guiado por microbiología local y acuerdos de práctica clínica
6. Atención respecto emergencia de resistencia: riesgo latente
Gracias