Fosfomicina i combinacionsFosfomicinaFosfomicina i i combinacionscombinacions

XXII Jornades

SCMIMCCastelldefels, 25-26 Octubre del 2013

XXII XXII JornadesJornades

SCMIMCSCMIMCCastelldefelsCastelldefels, 25, 25--26 Octubre del 201326 Octubre del 2013

Dr. Jose M. MiroServei

de Malalties

Infeccioses

Hospital Clinic –

IDIBAPSUniversitat

de Barcelona

Barcelona

Dr. Dr. Jose M. Jose M. MiroMiroServeiServei

de de MalaltiesMalalties

InfecciosesInfeccioses

Hospital Clinic Hospital Clinic ––

IDIBAPSIDIBAPSUniversitatUniversitat

de Barcelonade Barcelona

BarcelonaBarcelona

Correu

electrònic: jmmiro@ub.eduCorreuCorreu

electrònicelectrònic: : jmmiro@ub.edujmmiro@ub.edu

Potential conflict of interestPotential conflict of interest

Dr. José

M Miró

has received honoraria for speaking or participating in Advisory Boards and/or research grants from

the following Pharmaceutical Companies:

Dr. José

M Miró

has received honoraria for speaking or participating in Advisory Boards and/or research grants from

the following Pharmaceutical Companies:

Glaxo

Smith Kline (GSK) Gilead Sciences Oxford ImmunotecPfizerRoche Theravance

Glaxo

Smith Kline (GSK) Gilead Sciences Oxford ImmunotecPfizerRoche Theravance

Abbott, Boehringer-IngelheimBristol-Myers Squibb Chiron Cubist MerckNovartis

Abbott, Boehringer-IngelheimBristol-Myers Squibb Chiron Cubist MerckNovartis

Fosfomicina y combinacionesFosfomicinaFosfomicina y combinacionesy combinaciones

1.-

Una de las siguientes afirmaciones del mecanismo de acción y la actividad in vitro de la fosfomicina

no es cierta

A.-

La fosfomicina

bloquea la síntesis de los precursores del

peptidoglucano. B.-

Es activa frente a S. aureus y S. epidermidis, incluyendo cepas

meticilín-resistentes. C.-

Es poco activa frente a Enterococcus spp.

D.-

Es activa frente a enterobacterias productoras de BLEEs.E.-

Es activa frente a Acinetobacter baumanii.

1.-

Una de las siguientes afirmaciones del mecanismo de acción y la actividad in vitro de la fosfomicina

no es cierta

A.-

La fosfomicina

bloquea la síntesis de los precursores del peptidoglucano.B.-

Es activa frente a S. aureus y S. epidermidis, incluyendo cepas

meticilín-resistentes.C.-

Es poco activa frente a Enterococcus spp.

D.-

Es activa frente a enterobacterias productoras de BLEEs.E.-

Es activa frente a Acinetobacter baumanii.

Chemical Structure of Fosfomycin

Fosfomycin, originally

named

phosphonomycin, was

discovered

in Spain

in 1969.It

is

a phosphonic

acid

derivative, with

an

extremely

low

molecular weight, and

shows

almost

no binding

to

proteins. Fosfomycin

is

a unique

antibiotic

that

is

chemically unrelated

to

any

other

known

antibacterial agent.

Its

empirical

formula is

C3

H7

O4

PC4

H11

NO3

Fosfomycin, originally

named

phosphonomycin, was

discovered

in Spain

in 1969.It

is

a phosphonic

acid

derivative, with

an

extremely

low

molecular weight, and

shows

almost

no binding

to

proteins. Fosfomycin

is

a unique

antibiotic

that

is

chemically unrelated

to

any

other

known

antibacterial agent.

Its

empirical

formula is

C3

H7

O4

PC4

H11

NO3

Fosfomycin

inhibits the enzyme MurA

(UDP-N-acetylglucosamine-3-enolpyruvyl transferase) that catalyses the addition of phosphoenolpyruvate

(PEP) to UDP-N-acetyl-glucosamine

(GlcNAc) to form UDP-N-acetyl-muramic

acid (UDP-MurNAc)

Actividad AntimicrobianaActividad AntimicrobianaActividad AntimicrobianaEfecto bactericida rápido sobre bacterias en fase de crecimiento. Es activa frente a estos microorganismos (CIM ≤32 mg/L):Gram

positivos

-

S. aureus y S. epidermidis (CIM<8 mg/L), incluyendo cepas productoras de betalactamasas

y meticilín-resistentes.

-

Menos activa frente Streptococcus y Enterococcus.Gram

negativos

-

E. coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio y Aeromonas (CIM90<8 mg/L).-

Más del 50% de cepas de Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus y el 20%

de P. aeruginosa tienen CIM 32-64 mg/L. Las bacterias anaerobias son sensibles.

→ Listeria monocitogenes, Acinetobacter baumanii y Bacteroides son resistentes.

Efecto bactericida rápido sobre bacterias en fase de crecimiento. Es activa frente a estos microorganismos (CIM ≤32 mg/L):Gram

positivos

-

S. aureus y S. epidermidis (CIM<8 mg/L), incluyendo cepas productoras de betalactamasas

y meticilín-resistentes.

-

Menos activa frente Streptococcus y Enterococcus.Gram

negativos

-

E. coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio y Aeromonas (CIM90<8 mg/L).-

Más del 50% de cepas de Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus y el 20%

de P. aeruginosa tienen CIM 32-64 mg/L.Las bacterias anaerobias son sensibles.→ Listeria monocitogenes, Acinetobacter baumanii y Bacteroides son resistentes.

Actividad de fosfomicina

frente a 200 aislados de S. aureus de pacientes con endocarditis del H. Clínic

de Barcelona (1997-2012)

Actividad de Actividad de fosfomicinafosfomicina

frente a 200 aislados de frente a 200 aislados de S. S. aureusaureus de de pacientes con endocarditis del H. pacientes con endocarditis del H. ClClíínicnic

de Barcelona (1997de Barcelona (1997--2012)2012)

Resistencia a la fosfomicinaResistencia a la Resistencia a la fosfomicinafosfomicinaAparecen mutantes resistentes con una frecuencia de 10-5.

La resistencia se debe a dos mecanismos:-

Mutaciones cromosómicas

en el mecanismo de transporte al

interior de la célula: sistemas GlpT

y/o UhpT -

Genes plasmídicos

(fosA, fosB, fosC, fosX) que codifican

metaloglutation

transferasas que inactivan a la fosfomicina. Este mecanismo es menos frecuente.

Debido a su mecanismo de acción, la resistencia cruzada con otros antibióticos es muy rara.

Aparecen mutantes resistentes con una frecuencia de 10-5.

La resistencia se debe a dos mecanismos:-

Mutaciones cromosómicas

en el mecanismo de transporte al

interior de la célula: sistemas GlpT

y/o UhpT-

Genes plasmídicos

(fosA, fosB, fosC, fosX) que codifican

metaloglutation

transferasas que inactivan a la fosfomicina. Este mecanismo es menos frecuente.

Debido a su mecanismo de acción, la resistencia cruzada con otros antibióticos es muy rara.

Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739

Fosfomicina y combinacionesFosfomicinaFosfomicina y combinacionesy combinaciones

2.-

Con respecto a la farmacocinética y la posología de la fosfomicina, una de las siguientes afirmaciones no es cierta.

A.-

La dosis por vía intravenosa es de 100-300 mg/kg/día (8-24 g/día).

B.-

La dosis oral de fosfomicina-trometamol

es de 3 gramos en dosis única

C.-

Debe ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal.D.-

Debe ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

E.-

El contenido en sodio de la formulación IV es elevado (330 mg/13,5 mEq/gramo).

2.-

Con respecto a la farmacocinética y la posología de la fosfomicina, una de las siguientes afirmaciones no es cierta.

A.-

La dosis por vía intravenosa es de 100-300 mg/kg/día (8-24 g/día).B.-

La dosis oral de fosfomicina-trometamol

es de 3 gramos en dosis

únicaC.-

Debe ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

D.-

Debe ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.E.-

El contenido en sodio de la formulación IV es elevado (330 mg/13,5

mEq/gramo).

Posología (adulto)PosologPosologíía (adulto)a (adulto)-

Oral*: sal calcíca

0’5-1 g/6h (biodisponibilidad 20%); trometamol

2-3 g en dosis única administrada a intérvalos

de 48-72 horas (biodisponibilidad del 40%). La administración con la comida puede disminuir la absorción.

-

Intravenosa: sal disódica, 100-300 -

máximo 400 mg/kg/día.

-

Contenido en sodio de los viales: 330 mg

(13,5 mEq) Na+/g

-

Insuficiencia hepática: sin cambios-

Insuficiencia renal: FG>40; sin cambios; FG 20-40: 4 g/12 h; FG

10-20: 4 g/d; FG<10: 2 g/d. Hemodiálisis/DP: dializa 80%/50%.

- Oral*: sal calcíca

0’5-1 g/6h (biodisponibilidad 20%); trometamol 2-3 g en dosis única administrada a intérvalos

de 48-72 horas

(biodisponibilidad del 40%). La administración con la comida puede disminuir la absorción.

-

Intravenosa: sal disódica, 100-300 -

máximo 400 mg/kg/día.-

Contenido en sodio de los viales: 330 mg

(13,5 mEq) Na+/g

-

Insuficiencia hepática: sin cambios-

Insuficiencia renal: FG>40; sin cambios; FG 20-40: 4 g/12 h; FG

10-20: 4 g/d; FG<10: 2 g/d. Hemodiálisis/DP: dializa 80%/50%.

Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739* Solo para el tratamiento ITU.* Solo para el tratamiento ITU.

FarmacocinéticaFarmacocinFarmacocinééticatica-

Cmax: sal cálcica, 5-7 mg/L con 1-2 g oral; 30 mg/L con 3 g

trometamol

oral; y 90 mg/L con 2 g sal disódica

IV. - ABC24h

: 700 mg

x h/L con 12 g/día-

Fijación protéica: <5%

-

Vida media: 3 h (sal disódica); 5 h (sal cálcica); y 6 h (trometamol) -

Volumen de distribución: 0’3-0’5 L/kg

-

Metabolismo: No-

Eliminación: renal (FG), 85% (concentración urinaria pico >2.000

mg/L con 2-3 g de trometamol

durante >36 h a pesar de insuficiencia renal avanzada);

fecal 15%.

-

FC/FD: tiempo por encima CIM del 40-50% del intérvalo

entre dosis consecutivas.

-

Cmax: sal cálcica, 5-7 mg/L con 1-2 g oral; 30 mg/L con 3 g trometamol

oral; y 90 mg/L con 2 g sal disódica

IV.

- ABC24h

: 700 mg

x h/L con 12 g/día-

Fijación protéica: <5%

-

Vida media: 3 h (sal disódica); 5 h (sal cálcica); y 6 h (trometamol) -

Volumen de distribución: 0’3-0’5 L/kg

-

Metabolismo: No-

Eliminación: renal (FG), 85% (concentración urinaria pico >2.000

mg/L con 2-3 g de trometamol

durante >36 h a pesar de insuficiencia renal avanzada);

fecal 15%.

- FC/FD: tiempo por encima CIM del 40-50% del intérvalo

entre dosis consecutivas.

Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739

Efectos secundariosEfectos secundariosEfectos secundarios→ Son poco frecuentes-

Intolerancia gastrointestinal (oral)

-

Diarrea-

Candidiasis

-

Hipersensibilidad-

Eosinofilia, trombocitosis

y hepatotoxicidad

-

Hipopotasemia-

Flebitis

-

Debido a su contenido en Na+

se recomienda utilizarla con precaución en pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca, ascitis (cirróticos) o en hemodiálisis.

→ Son poco frecuentes-

Intolerancia gastrointestinal (oral)

-

Diarrea- Candidiasis- Hipersensibilidad- Eosinofilia, trombocitosis

y hepatotoxicidad

- Hipopotasemia- Flebitis-

Debido a su contenido en Na+

se recomienda utilizarla con

precaución en pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca, ascitis (cirróticos) o en hemodiálisis.

Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739; Florent

A et al. Int

J Antimicrob

Agents; 2011; 37: 82–92Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739; Florent

A et al. Int

J Antimicrob

Agents; 2011; 37: 82–92

Description

of

Adverse

Events

Associated

with

72 Courses of

Intravenous

Fosfomycin.

Description

of

Adverse

Events

Associated

with

72 Courses of

Intravenous

Fosfomycin.

Florent

A et al. Int

J Antimicrob

Agents; 2011; 37: 82–92Florent

A et al. Int

J Antimicrob

Agents; 2011; 37: 82–92

aGrade

1, 3 mmol/L≤K+

< 3.5 mmol/L; grade 3, 2.5 mmol/L≤K+

< 3mmol/L; and

grade 4, K+

< 2.5 mmol/L.bThese

adverse

events

were

attributed

to

fosfomycin

as all

differential

diagnoses

were

ruled

out (e.g. discontinuation

of

usual medication, atrial

fibrillation, myocardial

infarction, etc.).

aGrade

1, 3 mmol/L≤K+

< 3.5 mmol/L; grade 3, 2.5 mmol/L≤K+

< 3mmol/L; and

grade 4, K+

< 2.5 mmol/L.bThese

adverse

events

were

attributed

to

fosfomycin

as all

differential

diagnoses

were

ruled

out (e.g. discontinuation

of

usual medication, atrial

fibrillation, myocardial

infarction, etc.).

Aims of combination therapyAims of combination therapy

- To

look

for

synergy

and

greater

bactericidal

activity

- To

avoid

development

of

resistance

- To

decrease

individual doses

and

avoid

toxicity

- To

look

for

synergy

and

greater

bactericidal

activity

- To

avoid

development

of

resistance

- To

decrease

individual doses

and

avoid

toxicity

Fosfomycin, 100 mg/kg/d = 2 g/6h (70 kg)Fosfomycin, 100 mg/kg/d = 2 g/6h (70 kg)

Fosfomicina y combinacionesFosfomicinaFosfomicina y combinacionesy combinaciones3.-

La fosfomicina

no puede darse en monoterapia en infecciones sistémicas

estafilocócicas

ya que con rapidez aparecen mutantes resistentes. Por dicha razón, se recomienda su administración en combinación. Cual de las siguientes afirmaciones no es no es correcta frente a SARM:

A.-

La combinación con betalactámicos

(imipenem) es sinérgica en

células planctónicas B.-

La combinación con betalactámicos

(imipenem) es sinérgica en el

biofilm C.-

La combinación con daptomicina

es sinérgica en células planctónicas.

D.-

La combinación con daptomicina

es sinérgica en el biofilm.E.-

La combinación con rifampicina es sinérgica solo en el modelo de

biofilm.

3.-

La fosfomicina

no puede darse en monoterapia en infecciones sistémicas estafilocócicas

ya que con rapidez aparecen mutantes resistentes. Por dicha

razón, se recomienda su administración en combinación. Cual de las siguientes afirmaciones no es no es correcta frente a SARM:

A.-

La combinación con betalactámicos

(imipenem) es sinérgica en células planctónicasB.-

La combinación con betalactámicos

(imipenem) es sinérgica en el

biofilmC.-

La combinación con daptomicina

es sinérgica en células planctónicas.

D.-

La combinación con daptomicina

es sinérgica en el biofilm.E.-

La combinación con rifampicina es sinérgica solo en el modelo de

biofilm.

MHAMHA MHA+FOM 1 µg/ml

MHA+FOM 1 µg/ml

Fosfomycin

(FOM) plus Imipenem

(IMP)

is Synergistic against Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Strains

Courtesy of J. Entenza

& P. Moreillon (2009)

Fosfomycin

(FOM) plus Imipenem

(IMP)

is Synergistic against Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Strains

Courtesy of J. Entenza

& P. Moreillon (2009)

E test: IMPE test: IMP

Treatmentgroups

Control

Fosfomycin

(FOS)Imipenem

VancomycinFOS + Imipenem

Treatmentgroups

Control

Fosfomycin

(FOS)Imipenem

VancomycinFOS + Imipenem

Mean ±

SDlog10

cfu/g

veg

9 ±

0.5

8.5 ±

0.7b

5.6 ±

2

4.4 ±

2.6*2.1 ±

0.2c*

Mean ±

SDlog10

cfu/g

veg

9 ±

0.5

8.5 ±

0.7b

5.6 ±

2

4.4 ±

2.6*2.1 ±

0.2c*

Sterile vegetations

0/15 (0)

0/12 (0)1/14 (7)

5/16 (31)*11/15 (73)*

Sterile vegetations

0/15 (0)

0/12 (0)1/14 (7)

5/16 (31)*11/15 (73)*

Survivalrate (%)

15/15 (100)a

12/16 (75)14/16 (88)

16/16 (100)15/16 (94)

Survivalrate (%)

15/15 (100)a

12/16 (75)14/16 (88)

16/16 (100)15/16 (94)

a

Control animals

were

sacrificed

18 h. after

the

i.v. MRSA challenge.b

Five

out of

the

12 isolated

strains

(42%) developed

resistance

to

fosfomycin. c

None

of

the

10 isolated

strains

had

resistance

to

fosfomycin.

a

Control animals

were

sacrificed

18 h. after

the

i.v. MRSA challenge.b

Five

out of

the

12 isolated

strains

(42%) developed

resistance

to

fosfomycin. c

None

of

the

10 isolated

strains

had

resistance

to

fosfomycin.

*p<0.05*p<0.05

Fosfomycin

Combined with Imipenem

in the Treatment of Experimental Endocarditis

due to MRSA

García

de la María

C et al. 43rd ICAAC. Chicago. 2003. Abs. B-1091

Synergy of the Combination of Fosfomycin

(FOS) and Imipenem

(IMP) Against MRSA and GISA is due to Decreased Synthesis of PBP1, PPB2

(but not PBP2a) and PBP3.del Rio A, Entenza

J, Miro

JM et al. 49th ICAAC. 2009. San Francisco (USA)

MRSA MRSA+ FOS

PBP 1

MRSA+ IMP

MRSA+ FOS+IMP

PBP 2aPBP 2

Kda

100

81

Standard

GISA GISA+ FOS

PBP 1

GISA+ IMP

GISA+ FOS+IMP

PBP 2aPBP 2PBP 3

PBP 4

100

81

PBP 3

47 PBP 4

Kda

Patient

123456789

PatientPatient

1122334456789

BC+before

F+I(days)

21711929721

IE Relapse*IE Relapse**

BC+BC+beforebefore

F+IF+I((daysdays))

221711929721

IE Relapse*IE Relapse**

F+I (days)

42752020161421928

F+I F+I ((daysdays))

42752020161421928

BC at 72 hF+I

---------

BC at 72 hBC at 72 hF+IF+I

---------

F/U BC at 45 d end

F+I

----

(1)(2)(3)--

F/U BC at 45 d F/U BC at 45 d endend

F+IF+I

----

(1)(2)(3)--

Median (range): 11 (2-29) 20 (9-75)

*3 weeks

V. **1 week

V AN + 3 weeks

DAP (6mg/Kg)

Median (range): 11 (2-29) 20 (9-75)

*3 weeks

V. **1 week

V AN + 3 weeks

DAP (6mg/Kg)(1) Dead

at 30 days

after

the

end

F+I Rx, BC-

(2) Dead

at 22 days

after

the

end

F+I Rx, BC-(3) Dead

at 14 days

after

the

end

F+I Rx, BC-

(1) Dead

at 30 days

after

the

end

F+I Rx, BC-(2) Dead

at 22 days

after

the

end

F+I Rx, BC-

(3) Dead

at 14 days

after

the

end

F+I Rx, BC-

Fosfomycin

+ Imipenem

for the Treatment of MRSA NV IE Failing Vancomycin

or Daptomycin

Therapy: Preliminary Results of a CT

del Río A, Gasch

O, Moreno A et al. Manuscript in preparation

FosfomycinFosfomycin

+ + ImipenemImipenem

for the Treatment of MRSA NV IE Failing for the Treatment of MRSA NV IE Failing VancomycinVancomycin

or or DaptomycinDaptomycin

Therapy: Preliminary Results of a CTTherapy: Preliminary Results of a CT

del Rdel Ríío A, o A, GaschGasch

O, Moreno A et al. Manuscript in preparationO, Moreno A et al. Manuscript in preparation

Fosfomycin

+ Imipenem

for the Treatment of MRSA NV IE Failing Vancomycin

or Daptomycin

Therapy: Preliminary Results of a CT

del Río A, Gasch

O, Moreno A et al. Manuscript in preparation

FosfomycinFosfomycin

+ + ImipenemImipenem

for the Treatment of MRSA NV IE Failing for the Treatment of MRSA NV IE Failing VancomycinVancomycin

or or DaptomycinDaptomycin

Therapy: Preliminary Results of a CTTherapy: Preliminary Results of a CT

del Rdel Ríío A, o A, GaschGasch

O, Moreno A et al. Manuscript in preparationO, Moreno A et al. Manuscript in preparation

No relapses

•

Recruitment: 2009-10; 12 weeks of F/U.•

Drugs adjusted to renal failure

•

Susceptible to study drugs (Excluded patients with strains with a Vanco

MIC = 2 mg/L)•

End points: To remain bacteremic

at 7 days, Toxicity, Resistance, Surgery and Mortality.

•

Recruitment: 2009-10; 12 weeks of F/U.•

Drugs adjusted to renal failure

•

Susceptible to study drugs (Excluded patients with strains with a Vanco

MIC = 2 mg/L)•

End points: To remain bacteremic

at 7 days, Toxicity, Resistance, Surgery and Mortality.

Multicenter, Randomized (1:1) Open-label Clinical Trial

Vancomycin

(≥

30 mg/kg)Cmin

≥

15 mg/L

FOS (2 g/ 6h, IV)+ IMI (1 g/6h, IV)

Evaluation of the efficacy and safety of fosfomycin

(FOS) plus imipenem

(IMI) for the treatment of MRSA IE (FOSIMI Trial)

FIS EC08/00190 -

PI: Dr. Asuncion Moreno

MRSA IE(N=50)

Daptomycin

(DAP) plus Fosfomycin

(FOM) is Synergistic against Methicillin-susceptible (MSSA) and Methicillin-

resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Strains Miro

JM et al. Antimicrob

Agents

Chemother. 2012; 56:4511-5

Daptomycin

(DAP) plus Fosfomycin

(FOM) is Synergistic against Methicillin-susceptible (MSSA) and Methicillin-

resistant Staphylococcus aureus (MRSA) StrainsMiro

JM et al. Antimicrob

Agents

Chemother. 2012; 56:4511-5

MSSA (N=6) MRSA (N=6)

Two

patients

with

complicated

MRSA NV IE and

one

patient

with

MSSA PVE were succesfully

treated

with

daptomycin

(10 mg/kg) plus fosfomycin

(2 g/6h).

Two

patients

with

complicated

MRSA NV IE and

one

patient

with

MSSA PVE were succesfully

treated

with

daptomycin

(10 mg/kg) plus fosfomycin

(2 g/6h).

The Combination of Daptomycin

plus Fosfomycin

has Synergistic, Potent, and Rapid Bactericidal Activity against

MRSA in a Rabbit Model of EE Miro

JM et al. ECCMID, Barcelona 2014 (submitted)

The Combination of Daptomycin

plus Fosfomycin

has Synergistic, Potent, and Rapid Bactericidal Activity against

MRSA in a Rabbit Model of EEMiro

JM et al. ECCMID, Barcelona 2014 (submitted)

Daptomycin and β-lactams (Nafcillin)•

DAP + NAF as salvage regimen–

7 cases with persistent MRSA bacteremia

(7-22 days) –

DAP used as 2nd

line agent in all

– Only one case with DAP non-susceptibility

– Bacteremia

cleared with nafcillin

(NAF)

• Why?–

Increased daptomycin

membrane

binding with addition of NAF. –

Nafcillin

led to a reduction in the

net positive surface charge.

• DAP + NAF as salvage regimen–

7 cases with persistent MRSA bacteremia

(7-22 days)–

DAP used as 2nd

line agent in all

– Only one case with DAP non-susceptibility

– Bacteremia

cleared with nafcillin

(NAF)

• Why?–

Increased daptomycin

membrane

binding with addition of NAF.–

Nafcillin

led to a reduction in the

net positive surface charge.

Dhand

A et al. Clin

Infect Dis. 2011;53:158-163.Dhand

A et al. Clin

Infect Dis. 2011;53:158-163.

DAP (green) binding with &without NAF (yellow)

Slide courtesy of Vance Fowler, Duke University. Durham, NCSlide courtesy of Vance Fowler, Duke University. Durham, NC

Daptomycin

In Vitro Activity

against

MRSA

Is

Enhanced

by Cycloserine in a Mechanism

Associated

with

a Decrease

in Cell

Surface

Charge

Gasch

O et al. Antimicrobial

Agents

and

Chemotherapy

2013 (in press).

Daptomycin

In Vitro Activity

against

MRSA

Is

Enhanced

by Cycloserine in a Mechanism

Associated

with

a Decrease

in Cell

Surface

Charge

Gasch

O et al. Antimicrobial

Agents

and

Chemotherapy

2013 (in press).

Fosfomycin-Daptomycin

& Other

Fosfomycin

Combinations

asAlternative

Therapies

in Experimental Foreign-Body Infection

by MRSA

Garrigos

C et al. Antimicrobial

Agents

and

Chemotherapy

2013; 57:606–610

Fosfomycin-Daptomycin

& Other

Fosfomycin

Combinations

asAlternative

Therapies

in Experimental Foreign-Body Infection

by MRSA

Garrigos

C et al. Antimicrobial

Agents

and

Chemotherapy

2013; 57:606–610

Fosfomicina y combinacionesFosfomicinaFosfomicina y combinacionesy combinaciones

4.-

Cual de las siguientes afirmaciones respecto al tratamiento con fosfomicina

de las infecciones urinarias no es correcta

A.-

Debe administrarse siempre en combinación.B.-

Puede utilizarse la formulación oral.

C.-

Es útil para tratar infecciones por K. pneumoniae resistentes a las carbapenemasas. D.-

Es útil para tratar infecciones por Enterococcus faecium resistente a

la vancomicina. E.-

Es útil para el tratamiento de infecciones por E. coli productoras de

BLEEs.

4.-

Cual de las siguientes afirmaciones respecto al tratamiento con fosfomicina

de las infecciones urinarias no es correcta

A.-

Debe administrarse siempre en combinación.B.-

Puede utilizarse la formulación oral.

C.-

Es útil para tratar infecciones por K. pneumoniae resistentes a las carbapenemasas. D.-

Es útil para tratar infecciones por Enterococcus faecium resistente a

la vancomicina. E.-

Es útil para el tratamiento de infecciones por E. coli productoras de

BLEEs.

Uso Clínico en Infecciones por BGN y EFUso ClUso Clíínico en Infecciones por BGN y EFnico en Infecciones por BGN y EFTratamiento oral de ITU no complicadas, recurrentes (monoterapia)*-

E. coli incluyendo cepas productoras de BLEE

-

Enterococcus spp

incluyendo VRE→ Dosis única = 7-10 días nitrofurantoina, TMP-SMX, norfloxacina

Tratamiento intravenoso (siempre en combinación)-

Enterococcus

spp. resistente vancomicina (VRE)

-

Bacterias Gram

negativas multirresistentes: Enterobacterias productoras de BLEE, Klebsiella pneumoniae resistente carbapenemes; Pseudomonas aeruginosa**

Tratamiento oral de ITU no complicadas, recurrentes (monoterapia)*-

E. coli incluyendo cepas productoras de BLEE

- Enterococcus spp

incluyendo VRE→ Dosis única = 7-10 días nitrofurantoina, TMP-SMX, norfloxacina

Tratamiento intravenoso (siempre en combinación)-

Enterococcus

spp. resistente vancomicina (VRE)

-

Bacterias Gram

negativas multirresistentes: Enterobacterias productoras de BLEE, Klebsiella pneumoniae resistente carbapenemes; Pseudomonas aeruginosa***Incluyendo embarazadas (puede emplearse embarazo (B) y lactancia); ** Efecto protector nefrotoxicidad

por aminoglucósidos

y colistina

(probablemente por estabilización de la membrana lisosomas.

*Incluyendo embarazadas (puede emplearse embarazo (B) y lactancia); ** Efecto protector nefrotoxicidad

por aminoglucósidos

y colistina

(probablemente por estabilización de la membrana lisosomas.

Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739

Fosfomycin

Synergy

In Vitro with

Amoxicillin, Daptomycin, andLinezolid

against

Vancomycin-Resistant

Enterococcus faecium from

Renal Transplant

Patients

with

Infected

Urinary

Stents

Fosfomycin

Synergy

In Vitro with

Amoxicillin, Daptomycin, andLinezolid

against

Vancomycin-Resistant

Enterococcus faecium from

Renal Transplant

Patients

with

Infected

Urinary

Stents

Descourouez

JL et al. Antimicrob

Agents

Chemother. 2013; 57:1518–1520Descourouez

JL et al. Antimicrob

Agents

Chemother. 2013; 57:1518–1520

In vivo Activity

of

the

Combination

of

Daptomycin

and

FosfomycinAgainst

a Strain

of

Enterococcus faecalis with

High-Level

Gentamicin

Resistance

in the

Rat

Endocarditis Model

In vivo Activity

of

the

Combination

of

Daptomycin

and

FosfomycinAgainst

a Strain

of

Enterococcus faecalis with

High-Level

Gentamicin

Resistance

in the

Rat

Endocarditis Model

Rice LB et al. DMID. 1992Rice LB et al. DMID. 1992

Experience

with

Fosfomycin

for

Treatment

of

Urinary

Tract Infections

Due

to

Multidrug-Resistant

Organisms

Experience

with

Fosfomycin

for

Treatment

of

Urinary

Tract Infections

Due

to

Multidrug-Resistant

Organisms

Neuner

EA et al. Antimicrob

Agents

Chemother. 2012; 56:5744–5748Neuner

EA et al. Antimicrob

Agents

Chemother. 2012; 56:5744–5748

Synergistic

effect

between

fosfomycin

and

specific

other antimicrobial

agents

for

Gram

negative

bacterial strains

Synergistic

effect

between

fosfomycin

and

specific

other antimicrobial

agents

for

Gram

negative

bacterial strains

Kastoris

AC et al. Eur

J Clin

Pharmacol. 2010; 66:359–368Kastoris

AC et al. Eur

J Clin

Pharmacol. 2010; 66:359–368

Β-lactamQuinolonesAminoglicosides

Fosfomycin

for

the

treatment

of

MDR, including

ESBL producing Enterobacteriaceae

infections: a systematic

review

Fosfomycin

for

the

treatment

of

MDR, including

ESBL producing Enterobacteriaceae

infections: a systematic

review

Falagas

ME et al. Lancet Infect

Dis

2010; 10: 43–50Falagas

ME et al. Lancet Infect

Dis

2010; 10: 43–50

E. coli = 97%E. coli = 97%

Klebsiella = 81%Klebsiella = 81%

Clinical cure94%

Clinical cure94%

IV Fosfomycin

for

the

Treatment

of

Nosocomial

Infections

caused

byCarbapenem-resistant

Klebsiella pneumoniae in Critically

ill

Patients

IV Fosfomycin

for

the

Treatment

of

Nosocomial

Infections

caused

byCarbapenem-resistant

Klebsiella pneumoniae in Critically

ill

Patients

Michalopoulus

A et al. Clin

Microbiol Infect

2010; 16: 184–186Michalopoulus

A et al. Clin

Microbiol Infect

2010; 16: 184–186

Fosfomycin was given

in combination with:- Colistin

(6),

- Gentamicin (3), - Piperacillin/tazobactam

(1)

Mortality

= 18%

IV Fosfomycin for BSI

PhosphonicPhosphonic

broad spectrum antibiotic that acts by broad spectrum antibiotic that acts by inhibiting the initial step of cell wall synthesisinhibiting the initial step of cell wall synthesis Epoxide

ring

• Bactericidal, good PK/PD properties.• Low toxicity (risk of sodium overload)• Rapid emergence of resistance in monotherapy• Combination therapy is mandatory for BSI• Combinations with other antibiotic families are synergistic• Good activity in animal models of several ID• Encouraging results in BSI & IE by MRSA, EF and GNB

• Bactericidal, good PK/PD properties.• Low toxicity (risk of sodium overload)• Rapid emergence of resistance in monotherapy• Combination therapy is mandatory for BSI• Combinations with other antibiotic families are synergistic• Good activity in animal models of several ID• Encouraging results in BSI & IE by MRSA, EF and GNB

Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739Michalopoulos

AS et al. Int

J Infect

Dis. 2011; 15:e732-e739

Members of the Hosp. Clinic Cardiovascular Infections & Experimental Endocarditis

Working Group

Members of the Hosp. Clinic Cardiovascular Infections & Experimental Endocarditis

Working Group

InfectiousDiseases

JM PericasC. CerveraA. MorenoJM GatellJM Miró

InfectiousDiseases

JM PericasC. CerveraA. MorenoJM GatellJM Miró

ExperimentalEndocarditis

Lab.

C. García de la MaríaY. Armero

ExperimentalEndocarditis

Lab.

C. García de la MaríaY. Armero

CardiologyC. FalcesJC Paré

M. AzquetaM. SitgesM. Heras

CardiologyC. FalcesJC Paré

M. AzquetaM. SitgesM. Heras

Barcelona-

SpainBarcelona-

Spain

ExternalCollaborators

G.R. CoreyV. FowlerJ. Entenza

P. Moreillon

ExternalCollaborators

G.R. CoreyV. FowlerJ. Entenza

P. Moreillon

MicrobiologyF. MarcoM. Almela

J. Vila

MicrobiologyF. MarcoM. Almela

J. Vila

Cardiac Surgery

CA MestresR. Cartañá

S. NinotJL Pomar

Cardiac Surgery

CA MestresR. Cartañá

S. NinotJL Pomar

PathologyJ. RamírezT. Ribalta

PathologyJ. RamírezT. Ribalta

Other ServicesD. Soy

M. BrunetJ. Llopis

Other ServicesD. Soy

M. BrunetJ. Llopis

Greenwood D. Antimicrobial Greenwood D. Antimicrobial agentsagents. In Greenwood D et al (. In Greenwood D et al (EdsEds).).Medical Medical MicrobiologyMicrobiology. 16th Edition. . 16th Edition. EdinburghEdinburgh. Churchill Livingstone. 2002.. Churchill Livingstone. 2002.

Fosfomicina: mecanismo de acción.