INCIDENCIA Y FACTORES DE INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO PARA EL RIESGO PARA EL

DESARROLLO DE AHAI EN DESARROLLO DE AHAI EN PACIENTES SOMETIDOS A PACIENTES SOMETIDOS A

TPH ALOGÉNICOTPH ALOGÉNICO

Anemia hemolítica asociada a TPHAnemia hemolítica asociada a TPH

1.1. Anemia hemolítica aloinmuneAnemia hemolítica aloinmune

2.2. Anemia hemolítica autoinmuneAnemia hemolítica autoinmune

3.3. Anemia hemolítica microangiopáticaAnemia hemolítica microangiopática

Tipos de anemia hemolítica Tipos de anemia hemolítica aloinmunealoinmune

1. Incompatibilidad ABO mayor: receptor produce 1. Incompatibilidad ABO mayor: receptor produce anticuerpos contra el donante (20%)anticuerpos contra el donante (20%)

2. Incompatibilidad ABO menor: donante produce 2. Incompatibilidad ABO menor: donante produce anticuerpos contra el receptor (22-24%)anticuerpos contra el receptor (22-24%)

3. Incompatibilidad doble (1-2%)3. Incompatibilidad doble (1-2%)

4. Incompatibilidad Ag eritrocitarios menores: Rh, 4. Incompatibilidad Ag eritrocitarios menores: Rh, Kell, Kidd (Jk)Kell, Kidd (Jk)

Anemia hemolítica aloinmuneAnemia hemolítica aloinmune Incompatibilidad mayor Incompatibilidad mayor

Hemólisis rápida tras la infusión de GRHemólisis rápida tras la infusión de GR Hemólisis tardía de los GR del donante por Ac Hemólisis tardía de los GR del donante por Ac

persistente del receptorpersistente del receptor Producción de GR retardadaProducción de GR retardada Aplasia pura de serie rojaAplasia pura de serie roja Manejo:Manejo:

Eliminar GR del injerto (MO) Eliminar GR del injerto (MO) Transfundir hematíes 0Transfundir hematíes 0En receptor, si títulos de Ac>1:256 : recambio En receptor, si títulos de Ac>1:256 : recambio

plasmático pre-TPH con plasma de grupo de plasmático pre-TPH con plasma de grupo de donantedonante

Plaquetas del grupo del donantePlaquetas del grupo del donante

Anemia hemolítica aloinmune IIAnemia hemolítica aloinmune II Incompatibilidad menor Incompatibilidad menor

Hemólisis inmediata de los GR del receptor por Hemólisis inmediata de los GR del receptor por isohemaglutinina del injertoisohemaglutinina del injerto

Hemólisis tardía de GB receptor Hemólisis tardía de GB receptor SLPSLP Manejo:Manejo:

- Transfundir hematíes del grupo 0- Transfundir hematíes del grupo 0

- Hematocrito< 30%- Hematocrito< 30%

- Eliminar plasma del injerto si Ac> 1:128 para - Eliminar plasma del injerto si Ac> 1:128 para

prevenir prevenir SLPSLP

- - Monitorizar CD cada 3 días para prevenir Monitorizar CD cada 3 días para prevenir SLPSLP

Linfocitos infundidos del injertoLinfocitos infundidos del injerto Incomp. ABO menor (D: 0, R: A, B, o AB) Incomp. ABO menor (D: 0, R: A, B, o AB) 10-15% de casos en TPH 10-15% de casos en TPH Comienzo a los 7 días, hemólisis máxima 10-15 Comienzo a los 7 días, hemólisis máxima 10-15

días. Duración 5-10 días.días. Duración 5-10 días. Factores de riesgo:Factores de riesgo:

– Ciclosporina como monoterapia.Ciclosporina como monoterapia.– Sangre periférica vs MOSangre periférica vs MO– Acondicionamiento reducidoAcondicionamiento reducido– Incompatibilidad HLAIncompatibilidad HLA– Donante mujerDonante mujer

Anemia hemolítica aloinmune IIIAnemia hemolítica aloinmune III Síndrome de linfocito pasajero Síndrome de linfocito pasajero

AHAIAHAI

Hemólisis producida por Ac dirigidos frente a Ag Hemólisis producida por Ac dirigidos frente a Ag eritrocitarios propios eritrocitarios propios

Incidencia: 1/80.000-100.000Incidencia: 1/80.000-100.000 AHAI idiopática: 40-50 añosAHAI idiopática: 40-50 años >50% asociada a otra causa>50% asociada a otra causa AHAI por IgG más frecuente que por IgMAHAI por IgG más frecuente que por IgM

TiposTiposAc fríos Ac fríos Ac calientesAc calientesFármacos: análogos purinas, Fármacos: análogos purinas, αα-metildopa,…-metildopa,…

Desórdenes de la regulación inmuneDesórdenes de la regulación inmune

Disregulación de los linfocitos T supresores de la Disregulación de los linfocitos T supresores de la producción de autoanticuerpos.producción de autoanticuerpos.

Presencia de linfocitos B sobreactivadosPresencia de linfocitos B sobreactivados.. Activación linfocitaria policlonal.Activación linfocitaria policlonal. Semejanza de Ag propios y extraños.Semejanza de Ag propios y extraños. Errores de tolerancia inmunológica.Errores de tolerancia inmunológica. Desórdenes inmunológicosDesórdenes inmunológicos citoquinas citoquinas IL-2, IL-4, IL-10/IL-12IL-2, IL-4, IL-10/IL-12 ……

FisiopatologíaFisiopatología

1.1. IgG IgG → → Glóbulo rojo.Glóbulo rojo.

2.2. Macrófagos Macrófagos → → Eritrocito (Fc de IgG).Eritrocito (Fc de IgG).

3.3. Ig implicadas: IgG1 e IgG3.Ig implicadas: IgG1 e IgG3.

4.4. Microesferocito resultante tras daño macrofagos.Microesferocito resultante tras daño macrofagos.

y lisis en la circulación, bazo e hígadoy lisis en la circulación, bazo e hígado..

↓ ↓

Lisis celular aumenta con complemento.Lisis celular aumenta con complemento.

Fisiopatología IIFisiopatología II

Sólo IgG1 e IgG3 reaccionan con complemento.Sólo IgG1 e IgG3 reaccionan con complemento. Cascada de complemento Cascada de complemento Complejo Complejo

enzimático C3 covertasaenzimático C3 covertasa AHAI también relacionada con:AHAI también relacionada con:

- IgA: complejo C5b-9.- IgA: complejo C5b-9.

- IgM- IgM

AHAI por: AHAI por: Ac calientesAc calientes Ac fríosAc fríos

CrioaglutininaCrioaglutinina HPFHPF

Tipo ACTipo AC IgG, IgAIgG, IgA IgMIgM IgGIgG

EtiologiaEtiologia IdiopáticoIdiopático

2ª: SLP, LES, 2ª: SLP, LES, MM, TL, EIIMM, TL, EII

IdiopáticoIdiopático

2ª: SLP, 2ª: SLP, infección.infección.

Sífilis, virusSífilis, virus

CDCD IgGIgG Compl. (C3d)Compl. (C3d) IgGIgG

TªTª 37ºC37ºC 0-4ºC0-4ºC 0-4ºC 0-4ºC aglutinación, aglutinación, 37ºC hemólisi37ºC hemólisi

IncidenciaIncidencia 70-80%70-80% 20-30%20-30% <1%<1%

AHAI según tipo AcAHAI según tipo Ac

AHAI según tipo Ac IIAHAI según tipo Ac II

AHAI por: AHAI por: Ac calientesAc calientes Ac fríosAc fríos

CrioaglutininaCrioaglutinina HPFHPF

ClínicaClínica Hemólisis Hemólisis extravascularextravascular

Asintomática, Asintomática, Si hemólisis: Si hemólisis: extravascular.extravascular.

Hemólisis Hemólisis intravascular intravascular brusca, rápida brusca, rápida y levey leve

TratamientoTratamiento De la causa.De la causa.

Idiopát: pred Idiopát: pred 1mg/Kg 1mg/Kg

Anti CD-20Anti CD-20

Reservar Reservar transfusióntransfusión

Sólo en Sólo en pacientes pacientes sintomáticos: sintomáticos: RituximabRituximab

Tratar la causa. Tratar la causa.

Evitar frío.Evitar frío.

Evitar la Evitar la exposición al exposición al frío. frío.

Soporte Soporte transfusional.transfusional.

AHAI SLP I mayorMediado porMediado por Linfocitos del Linfocitos del

donantedonanteLinfocitos B del Linfocitos B del

donantedonanteAc del receptorAc del receptor

Dirigido aDirigido a GR donanteGR donante GR receptorGR receptor GR donanteGR donante

Causa Causa Disfunción Disfunción linfocitos T. linfocitos T.

Inmunomodula. Inmunomodula.

Reacción EICH-Reacción EICH-likelike

Ac ya creados o Ac Ac ya creados o Ac creados como creados como

respuestarespuesta

ComienzoComienzo 2-25 meses post-2-25 meses post-TPHTPH

5-17 días5-17 días Agudo. Según si Agudo. Según si Ac ya creados o noAc ya creados o no

DuraciónDuración VariableVariable Se resuelve en unas Se resuelve en unas semanas/mesessemanas/meses

TratamientoTratamiento Como AHAI Como AHAI idiopáticaidiopática

Inmunosupresores Inmunosupresores Trasnf compatiblesTrasnf compatibles

Transf compatible. Transf compatible. de GR. ISde GR. IS

PrevenciónPrevención No conocidaNo conocida Transf profiláctica Transf profiláctica GR compat. GR compat.

con Dcon D

Eliminar Ac por Eliminar Ac por

purgado GR o RPTpurgado GR o RPT

AHI Post-TPHAHI Post-TPH

AHAI en TPH alogénicoAHAI en TPH alogénico

IntroducciónIntroducción

Ac producidos por el sistema inmune del donante Ac producidos por el sistema inmune del donante frente a glóbulos rojos del donantefrente a glóbulos rojos del donante

Incidencia aproximada de 3-5%Incidencia aproximada de 3-5% AHAI relacionada conAHAI relacionada con DNE (DNE (O´Brian et al.), O´Brian et al.), deplección deplección

linfoide T (linfoide T (Drobyski et al.)Drobyski et al.) Asociación temporal con tipo de Ig. (Asociación temporal con tipo de Ig. (Chen et al.)Chen et al.) Asociación serostatus pre-TPH CMV con EICH crónico Asociación serostatus pre-TPH CMV con EICH crónico

((Glucksberg et al.) y Glucksberg et al.) y fenómenos autoinmunes fenómenos autoinmunes ( ( Przepiorka et al.) Przepiorka et al.)

Pequeñas series y casos aisladosPequeñas series y casos aislados

Material y métodosMaterial y métodosPacientesPacientes

Entre enero 1996 – junio 2004Entre enero 1996 – junio 2004 272 pacientes adultos sometidos a alo-TPH.272 pacientes adultos sometidos a alo-TPH.

– 194 TPH de hermano HLA-idéntico194 TPH de hermano HLA-idéntico– 78 TPH-DNE78 TPH-DNE

Edad mediana (rangos): 39 años (17-63) Edad mediana (rangos): 39 años (17-63) Mediana de seguimiento de 44 mesesMediana de seguimiento de 44 meses

Pacientes y características del Pacientes y características del trasplantetrasplante

Número de casos:272/%Número de casos:272/%

Edad (Años)Edad (Años)

< 35, >35< 35, >35 131 (49)/ 141 (51)131 (49)/ 141 (51)

SexoSexo

Varón/MujerVarón/Mujer 159 (58)/ 113 (42)159 (58)/ 113 (42)

DiagnósticoDiagnóstico

LMA/SMDLMA/SMD 121 (44)121 (44)

LMCLMC 52 (19)52 (19)

LLALLA 47 (17)47 (17)

Linfoma+LLC/OtrosLinfoma+LLC/Otros 14 (5)/ 38 (14)14 (5)/ 38 (14)

Pacientes y características del Pacientes y características del trasplante IItrasplante II

Número de casos: 272/%Número de casos: 272/%

Fuente progenitoresFuente progenitores

SPSP 162 (60)162 (60)

SCUSCU 56 (20)56 (20)

MOMO 54 (19)54 (19)

AcondicionamientoAcondicionamiento

BUCYBUCY 82 (30)82 (30)

BUCY-TT-ATGBUCY-TT-ATG 62 (23)62 (23)

BUCY-TTBUCY-TT 40 (14)40 (14)

AIR/ OtrosAIR/ Otros 28 (10)/ 48 (17)28 (10)/ 48 (17)

Pacientes y características del Pacientes y características del trasplante IIItrasplante III

Número de casos/%Número de casos/%

Tipo de donanteTipo de donante

HLA-idénticoHLA-idéntico 194 (71)194 (71)

DNEDNE 78 (29)78 (29)

Incompatibilidad ABOIncompatibilidad ABO

NoNo 172 (63)172 (63)

Mayor/menorMayor/menor 46 (17)/ 42 (15)46 (17)/ 42 (15)

Deplección T Ex-vivoDeplección T Ex-vivo

No/ SíNo/ Sí 193 (70)/ 91 (30)193 (70)/ 91 (30)

Todos los siguientes criterios Todos los siguientes criterios

1.1. CD positivo (96 casos)CD positivo (96 casos)

2.2. Panaglutinina en suero y eluidoPanaglutinina en suero y eluido

3.3. Evidencia clínica y analíticaEvidencia clínica y analítica

4.4. Exclusión de otras causas de anemia hemolíticaExclusión de otras causas de anemia hemolítica

CD negativo pre TPH en todos los pacientesCD negativo pre TPH en todos los pacientes

Material y métodosMaterial y métodosDefinición AHAIDefinición AHAI

Material y métodosMaterial y métodosTests serológicosTests serológicos

Tests serológicos de rutinaTests serológicos de rutina

- ABO, Rh y otros antígenos eritrocitarios - ABO, Rh y otros antígenos eritrocitarios

- EAI - EAI

- - CD de rutina pretransfusiónCD de rutina pretransfusión y sospecha AHAI y sospecha AHAI Si CD+ :Si CD+ :

- Test antiglobulina monoespécifica (IgG y C3d)- Test antiglobulina monoespécifica (IgG y C3d)

- EAI en eluido y suero - EAI en eluido y suero

- Identificación de Ac específicos- Identificación de Ac específicos

Donante + Donante + ReceptorReceptor

Material y métodosMaterial y métodosProcedimientos de TPHProcedimientos de TPH

Profilaxis de EICH: Profilaxis de EICH: - Injertos MO/SP sin deplección T: CyA+MTX- Injertos MO/SP sin deplección T: CyA+MTX- Injertos de SCU y MO/SP con deplección T: - Injertos de SCU y MO/SP con deplección T: CyA+PredCyA+Pred

Tratamiento de EICH agudo: Tratamiento de EICH agudo: Metilprednisolona 2 mg/Kg en DEMetilprednisolona 2 mg/Kg en DEMetilprednisolona 20 mg/Kg en DNE.Metilprednisolona 20 mg/Kg en DNE.ATG segunda líneaATG segunda línea

Profilaxis antibacteriana, antifúngica, antivírica y Profilaxis antibacteriana, antifúngica, antivírica y antianti Pneumocystis Pneumocystis

Quimera completa del donante en todos los Quimera completa del donante en todos los paciente post TPH al comienzo de la AHAIpaciente post TPH al comienzo de la AHAI

ResultadosResultados

12 pacientes desarrollaron AHAI: IA 4.44% a los 12 pacientes desarrollaron AHAI: IA 4.44% a los 3 años: 3 años:

Mediana aparición de AHAI: 147 días (41-170)Mediana aparición de AHAI: 147 días (41-170)

< 100 días: 5 pacientes< 100 días: 5 pacientes

> 100 días: 7 pacientes> 100 días: 7 pacientes Tipo de Ac:Tipo de Ac:

- IgM: 8 pacientes, IgG: 4 pacientes- IgM: 8 pacientes, IgG: 4 pacientes Complicaciones: EICHc: 7 pacientes, EICHa: 4, Complicaciones: EICHc: 7 pacientes, EICHa: 4,

CMVinf: 7, trombocitopenia inmune: 2 pacientesCMVinf: 7, trombocitopenia inmune: 2 pacientes Incompatibilidad ABO: mayor 2, menor 1Incompatibilidad ABO: mayor 2, menor 1

Estatus: 2 pacientes siguen vivos, 10 fallecieron Estatus: 2 pacientes siguen vivos, 10 fallecieron por EICH y/o infeccionespor EICH y/o infecciones

10 de 12 pacientes con AHAI fueron tratados con 10 de 12 pacientes con AHAI fueron tratados con corticoidescorticoides

2 pacientes reciben rituximab obteniendo remisión 2 pacientes reciben rituximab obteniendo remisión parcialparcial

Tratamiento y seguimientoTratamiento y seguimiento

Resultados. Factores de riesgoResultados. Factores de riesgoAnálisis univarianteAnálisis univariante

AHAI nº/%AHAI nº/% IA 3 añosIA 3 años pp

DonanteDonante

HLA ident.HLA ident. 5 (2.6)5 (2.6) 2.62.6 0.020.02

DNEDNE 7 (9)7 (9) 99

HLAHLA

CompatibleCompatible 6 (3.1)6 (3.1) 3.13.1 0.040.04

IncompatibleIncompatible 6 (7.9)6 (7.9) 88

Resultados. Factores de riesgoResultados. Factores de riesgoAnálisis univariante IIAnálisis univariante II

AHAI nº/%AHAI nº/% IA 3 añosIA 3 años pp

FuenteFuente

SPSP 5 (2.6)5 (2.6) 2.62.6 0.030.03

SCUSCU 4 (8.9)4 (8.9) 8.98.9

EICHceEICHce

SíSí 8 (10)8 (10) 10.810.8 0.0040.004

NoNo 2 (1.6)2 (1.6) 1.61.6

Resultados. Factores de riesgoResultados. Factores de riesgoAnálisis multivarianteAnálisis multivariante

Riesgo relativoRiesgo relativo pp

EICH ceEICH ce 12.1712.17 0.020.02

DNEDNE 1.451.45 0.020.02

0

0,2

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650

Days

Pro

ba

bilit

y

0

0,2

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650

Days

Pro

ba

bilit

y

EICH crónico extenso EICH crónico extenso EICH crónico extenso EICH crónico extenso 10.8%10.8%

1.6%1.6%

P = 0.02P = 0.02

Incidencia acumulada de AHAI en TPH Incidencia acumulada de AHAI en TPH según desarrollo de EICHc extensosegún desarrollo de EICHc extenso

Incidencia acumulada de AHAI en TPH Incidencia acumulada de AHAI en TPH según desarrollo de EICHc extensosegún desarrollo de EICHc extenso

No EICH crónico extenso No EICH crónico extenso No EICH crónico extenso No EICH crónico extenso

0

0,2

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650

Days

Pro

ba

bilit

y

0

0,2

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650

Days

Pro

ba

bilit

y

Donante no emparentadoDonante no emparentadoDonante no emparentadoDonante no emparentado 9%9%

2.6%2.6%

P = 0.02P = 0.02

Incidencia acumulada de AHAI en TPH Incidencia acumulada de AHAI en TPH según tipo de donantesegún tipo de donante

Incidencia acumulada de AHAI en TPH Incidencia acumulada de AHAI en TPH según tipo de donantesegún tipo de donante

Donante emparentadoDonante emparentadoDonante emparentadoDonante emparentado

ConclusionesConclusiones

AHAI es una complicación relativamente AHAI es una complicación relativamente frecuente tras el TPH alogénico frecuente tras el TPH alogénico

En nuestra serie, AHAI se asoció a DNE y con el En nuestra serie, AHAI se asoció a DNE y con el desarrollo de EICHcedesarrollo de EICHce

La AHAI se asoció a varias complicacionesLa AHAI se asoció a varias complicaciones AHAI nunca fue la causa principal de muerte, AHAI nunca fue la causa principal de muerte,

pero contribuyó a la morbilidad de los pacientespero contribuyó a la morbilidad de los pacientes