DIAGNOSTICO Vol. 49(4) Octubre - Diciembre 2010 . Impacto de la insulina . Lira D. y cols.

(Temas de Revisión)

Impacto de la insulína en el deterioro cognitivoDavid Lira 1.3,Ni/ton Custodio 1,2,3, Rosa Montesinos 1,4,

Hernando Torres 1,2, Carlos Guerrero 5,2, Eduardo Moreno 6,2

Resumen

La diabetes, el sobrepeso y la obesidad son enfermedades crónicas no transmisibles que se incrementan paulatina-mente por desórdenes alimenticios, disminución de la actividad física y trastornos endocrinológicos. La insulina ademásde regular el metabolismo de la glucosa es un neuromodulador del sistema nervioso central, interviniendo en los procesosde funcionamiento neuronal y sus alteraciones afectan el desempeño cognitivo. Diversas patologías como el síndrome deresistencia a la insulina, hiperinsulinemia y la diabetes incrementan la respuesta inflamatoria sistémica y el estrésoxidativo. En el presente artículo revisamos la fisiopatología de la insulina y el deterioro cognitivo, sus péptidosrelacionados y el rol que tiene la dieta y las enfermedades asociadas.

Palabras Clave: Insulina, deterioro cognitivo, demencia, hiperinsulinemia, Enfermedad deAlzheimer.

Abstract

Diabetes, overweight and obesity are chronic non communicable diseases that are increased gradually by eatingdisorders, decreased physical activity and endocrinological disorders. Insulin besides regulate glucose is aneuromodulator of the central nervous system is involved in processes of neuronal function and its alterations affectcognitive performance. Pathologies such as the syndrome of insulin resistance, hyperinsulinemia and diabetes increase thesystemic inflammatory response and oxidative stress. This paper reviews the pathophysiology of insulin and cognitivedecline, related peptides and role of diet and associated diseases.

Key words: Insulin, cognitive impairment, dementia, hyperinsulin, Alzheimers disease,

Diabetes como problema de salud pública

La Diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónicano transmisible (ENT), cuyo incremento tanto en incidenciacomo en prevalencia se ha observado de manera paulatina,llegando a haber aproximadamente 19 millones de personascon DM en Latinoamérica y el Caribe hasta el año 2000, La tasade prevalencia de la DM en América Latina no ha sidoprecisada, existen reportes muy variadas que van desde 16.4%en Bárbados y 14.8% en Cuba; hasta niveles bastante bajos enlos individuos aymaras 1.5% y la población Mapuche 0.98%ambas poblaciones ab@rígenes de Chile (1-4).Algunos reportesde prevalencia de DM en el Perú mostraron valores de 7.6% enmayores de 18 años en población predominantementefemenina en el distrito de San Martín de Porres en Lima el año

1994 (51,mientras que otro estudio encontró un 7.04% deprevalencia en mayores de 15 años en el distrito de Breña enLimaelaño2003 (6).

Obesidad como problema de salud pública

Se considera que una persona presenta sobrepesocuando su índice de masa corporal (IMC) es mayor de 25 yobesidad cuando su IMC es mayor de 30; ambas entidades sehan incrementado en forma paulatina a nivel mundial, llegandoa niveles de pandemia; afectando en un inicio a los paísesdesarrollados, pero actualmente se ha visto un incremento en elnúmero de personas con sobrepeso y obesidad en países en víasde desarrollo, cuya población aumenta de peso en formasostenida y paulatina conforme mejoran las condicionessocioeconómicas de sus países y aumenta la disponibilidad deacceso a alimentos.

Nuestro país no es ajeno a éste fenómeno de "gordospobres", debido a que las personas de menor nivelsocioeconómico son las que presentan mayores tasas deincremento en el nivel de sobrepeso y obesidad en relación a los

J Unidad de Diagnóstico de Deterioro Cognitivoy Prevención de Demencia. Clínica Internacional. Lima. Perú.2 Unidad de Investigación. Clínica Internacional. Lima Perú. 3 Servicio de Neurología. Clínica Internacional. Lima. Perú.

4 Servicio de Medicina de Rehabilitación. Clínica Internacional. Lima. Perú. 5 Servicio de Endocrinología. Clínica Internacional.Lima. Perú. 6 Servicio de Medicina Interna. Clínica Internacional. Lima. Perú.

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de mayor nivel socioeconómico, observado también en paísesdesarrollados. Se ha reportado que la prevalencia de laobesidad en mujeres se incrementa con el mayor ingresoeconómico en los países en vías de desarrollo, mientras que ensociedades desarrolladas la prevalencia es menor mientras másalto es el ingreso (7).

La DM, el sobrepeso, la obesidad y otras ENT estáníntimamente relacionadas no solo en el aumento de suprevalencia sino también en su forma de presentación, en la queestarían involucradas alteraciones metabólicas producidas pordesórdenes alimenticios, disminución de la actividad fisica ytrastornos endocrinológicos.

LAINSULINA YPÉPTIDOS RELACIONADOS

La insulina es un péptido producido a nivel de lascelulas ~del páncreas que reduce la concentración de glucosaen sangre, inhibiendo la producción hepática de glucosa yestimulando la captación y el metabolismo de la glucosa por elmúsculo y el tejido adiposo; estos efectos se producen conconcentraciones diferentes de insulina (6).

La insulina además de regular el uso de glucosa a nivelperiférico, es un neuromodulador del sistema nervioso central(SNC). Existen evidencias de su participación en elmantenimiento neuronal, metabolismo energético, neuro-génesis y regulación de los neurotransmisores; asimismointerviene en los procesos de funcionamiento neuronal como lamemoria a largo plazo y otras actividades cognitivas (9).

Las alteraciones en la regulación de la insulinaproducen alteraciones en la tolerancia a la glucosa y DM, cuyaprevalencia ha aumentado asociado al incremento del síndromede resistencia a la insulina (SRI), enfermedades cardiovascu-lares e hipertensión arterial (HTA).

El SR! se caracteriza por persistentes elevaciones de lainsulina y reducida actividad de la insulina en la periferia. ElSR! puede ser inducido por defectos a nivel del receptor de lainsulina o por numerosas anormalidades post receptor. El SR!puede afectar a la mitad de adultos mayores de 60 años y reduceel transporte de la insulina dentro del cerebro produciendodeficiencia de insulina cerebral. El SR! y la hiperinsulinemiaincrementan la respuesta inflamatoria sistémica y el stressoxidativo (10).

Un péptido relacionado es el factor de crecimientosimilar a la insulina (IGF-l), una pequeña hormona polipeptí-dica (7.5kDa) con estructura similar a la insulina; es un péptidoendógeno con múltiples efectos sobre las células neurales conrespuestas neurotróficas, participa en numerosos procesos quemantienen la homeostasis cerebral, por lo que su presencia aconcentraciones apropiadas influye en el funcionamiento cere-bral. Es producido en múltiples órganos del cuerpo incluido elcerebro (11).Todos los tejidos del cuerpo están bajo la influenciadel IGF-l; junto a la insulina son los reguladores del

metabolismo celular y el crecimiento. El IGF-l también actúaen el SNC afectando múltiples poblaciones celulares. Elingreso apropiado del IGF-l es crítico para el crecimientocerebral en el adulto. Los astrocitos también poseen receptoresde IGF-l que permiten mejorar su desempeño en forma directa(12)

Se ha reportado que el estado cognitivo estáinversamente relacionado con los niveles de IGF -1 en humanosde edad avanzada, así como en ratones transgén'icos quepresentan déficit de IGF-l; los ratones que presentan estadeficiencia presentan deterioro de la plasticidad sinápticahipocampal (13).Los bajos niveles de IGF-l están tambiénrelacionados al SR!.

Relación de la dieta con el deterioro cognitivo

Desde hace muchos años se está valorando el impactode la dieta sobre diversos problemas de salud. Estudios en ratashan demostrado efectos cognitivos adversos producidos por elconsumo crónico de dietas altas en grasas en animales adultosjóvenes (14).Otros estudios en animales han encontrado quedietas bajas en ácidos grasos Omega-3 (03) comprometen lafunción cognitiva, al promover neuroinflamación eincrementan la patología neurológica en modelos animales (151,mientras que estudios epidemiológicos en humanos muestranque la ingesta de 03 reduce el riesgo de demencia y deteriorocognitivo (16).

Asimismo una dieta alta en grasas y carbohidratos enhumanos puede producir una alteración en la insulina cerebral ydeterminar SRI, que podría derivar posteriormente en dañocerebral y compromiso de la función cognitiva y en algunoscasos daño neuropatológico que podría determinar un cuadrode Enfermedad de Alzheimer (EA) (17).

Numerosos estudios observacionales han encontradobeneficios en la función cognitiva en relación a la edad enpersonas con dietas con alto consumo de pescado (16,16)e ingestavarias veces al día de cereales, trutas de colores vivos obrillantes y vegetales frondosos (19);las trutas de colores vivo~ obrillantes son fuente de vitaminas antioxidantes, mientras quelos vegetales frondosos son fuente de folatos y otras vitaminasdel complejo B (20';asociadas a una mejor función cognitiva, porlo que su consumo resultaría beneficioso.

Fisiopatología del deterioro cognitivo e insulina

Diversas alteraciones del metabolismo de la insulinapueden generar deterioro cognitivo a largo plazo, que dependedel tipo y la duración de la alteración.

La insulina tiene propiedades neurotróficas yneuroprotectoras, se ha encontrado asociación entre los nivelesde insulina periférica y volumen cerebral en estadios tempranosdeEA(21).

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De forma significativa, las regiones del cerebro quepresentan deterioro en forma temprana en la EA son las quepresentan mayores cantidades de receptores de insulina como:el hipocampo, corteza entorrinal y bulbo olfatorio (22);lo quesugeriría que su afectación temprana" esta relacionada almetabolismo de la insulina.

Los bajos niveles de insulina en el SNC y altos nivelesde insulina periférica han sido reportados en pacientes con EAcomparados con individuos sanos (23),asimismo, se hareportado en cerebros con EA reducción de insulina, dereceptores de insulina y de los mecanismos relacionados a lainsulina (24).

Otra alteración del metabolismo de la insulina, el SRIpodríacausardisminuciónenlautilizaciónde la glucosaanivelcortical especialmenteenelhipocampoy la cortezaentorrinalytambiénaumentarel estresoxidativo, así como incrementarlaagregación beta amiloide (¡3A) (25);mecanismos implicados enel deteriorocognitivoy queproducencambiosanatomopatoló-gicos encontrados en la EA.

El SRI inducida por citoquinas proinflamatoriasconstituye parte de un mecanismo de adaptación que regula tresprocesos primitivos en el ser humano: el crecimiento y elalmacenamiento de energía, la reproducción, y la superviven-cia que incluye tanto la recuperación del daño como de lainfección.

Uno de los mecanismos empleados por el SRI sería lainhibición del efecto anabólico del IGF-l por las citoquinasproinflamatorias redistribuyendo la energía e induciendo a laresistencia hormonal; sin embargo en las sociedades modernasel uso excesivo de fármacos antiinflamatorios, podrían llegar ainducir diversos grados de resistencia hormonal en formas demal adaptación (26).

Asimismo el incremento en la inflamación del SNC ha

sido relacionado de manera positiva con los niveles de ¡3Ay elSRI ha sido asociado con el déficit cognitivo (27).

Otro desordenmetabólico, la hiperinsulinemia se harelacionado a una disminución significativa en las pruebascognitivas de memoria relacionada. En está entidad estaríaimplicado el transportador de la insulina que cruza la barrerahematoencefálica por un proceso de transporte mediado por unreceptor de insulina saturable que es considerado comofacilitador de la memoria, mientras que la hiperinsulinemiapersistente regula hacia abajo los receptores de insulina de labarrera hematoencefálica y reduce el transporte dentro delcerebro, produciendo deterioro cognitivo (28).

Se ha observado que las personas con Diabetes mellitustipo 1 (DMl) tienen un menor déficit cognitivo que las quepadecen Diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Un meta análisisencontró que la disfunción cognitiva observada estuvocaracterizada por un enlentecimiento de la velocidad mental yuna disminución de la flexibilidad mental, mientras que el

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aprendizajey la memoria no fueron afectados (29).Mientras quelas personas con DM2 presentan moderado deterioro en laatención y la función ejecutiva, disminución en la velocidad de

procesamiento de información y la memoria (30).Asimismo seha observado que los pacientes con DM2 muestran cambios enlas imágenes por Resonancia Magnética (IRM) cerebral comoatrofia cortical e hipocampal (31),lesiones en sustancia blanca,así como disminución del volumen de la sustancia blanca

comparado con personas sanas (32).Para explicar estos daños sehan propuesto varios mecanismos como las enfermedadescerebrovasculares asociadas, así como los efectos tóxicos de lahiperglicemia crónica y la hiperinsulinemia. La DM2 ha sidoasociada con déficit cognitivo, que también afecta la eficienciapsicomotora, aprendizaje y memoria, inteligencia y funciona-miento ejecutivo (33).

También se ha reportado que la enzima degradadora dela insulina (IDE) y su actividad están significativamentedisminuidas en la formación hipocampal en casos afectados dedeterioro cognitivo minimo (DCM), los que tiene alto riesgode desarrollarEA, en relación a controles normales.La IDEcataboliza tanto la insulina como el ¡3A(341,por lo que unadisminución de su concentración y por lo tanto de su funciónpodría determinar acumulación de ¡3A a nivel cerebral ydeterminar a largo plazo la aparición de EA.

Los factores de crecimiento similares a la insulina

(IGFs) muestran propiedades pleiotrópicas: proliferacióncelular, diferenciación, aumento del metabolismo ehipertrofia; estas acciones son comunes al IGF-l y al factor decrecimiento similar a la insulina 2; la actividad de los IGFs esregulada por el control de la expresión de ligandos, el controlextracelular de la sensibilidad de los IGFs y la resistencia a losIGFs (35).

El IGF -1 juega un rol importante en la respuesta alejercicio fisico, que induce cambios de crecimiento muscular ymuchas otras respuestas adaptativas al ejercicio, incluyendocambios en la función cerebral; algunos estudios sugieren quela salud cerebral descansa en la actividad fisica (36);la actividadfisica es un estímulo fisiológico necesario para proveer alcerebro de soporte trófico periférico y el estado fisiconecesario para desarrollar largas jornadas de trabajointelectual.

Diversos estudios apoyan el rol del IGF-l en eldeterioro cognitivo, como la administración de IGF-l víaparenteral que ha mostrado reducción ¡3Acerebral en roedores,mejorado el aprendizaje y la memoria de ratones transgénicosque expresan el fenotipo de EA (37).

Por otro lado, se han relacionado los niveles elevadosde Péptido C en plasma con deterioro cognitivo en un estudiode seguimiento de 4 años en mujeres sin DM2 (38);lo quesugeriría que inclusive sin el daño producido por la DM2 sepresenta deterioro cognitivo como consecuencia de laalteración del metabolismo de la insulina.

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La insulina parece jugar un rol tan importante en eldesempeño cognitivo, que se ha observado en estudios enadultos mayores sanos o con SR! pero sin DM2, en los que serealiza una carga de glucosa se produce una disminución de lafunción cognitiva (39).

Asimismo el uso de insulina intranasal ha mostrado un

mejoramiento de la función cognitiva en pacientes con EA (40),Ysu administración induce cambios en los potenciales evocadosauditivo scerebrales comparados con placebo (41).

Estudios epidemiológicos querelacionan cognición e insulina

Alrededor del 33% de mujeres y 20% de hombresmayores de 65 años desarrollarán demencia durante su vida ymuchos desarrollarán deterioro cognitivo; la demencia se haconvertido en un importante problema de salud pública, no solopor el incremento sostenido de las personas que lo padecen sinopor el elevado costo de su tratamiento y el cuidado que estospacientes requieren, que en un elevado número de casosrequiere institucionalización del enfermo.

La prevalencia e incidencia de deterioro cognitivo seincrementa paulatinamente con el incremento de la edad (42);loque ha llevado a que el incremento de la esperanza de vida anivel mundial determine un mayor número de personas conalteraciones cognitivas.

La EA es la forma más común de demencia, representaaproximadamente el 50 a 60% de los casos de demencia, y lademencia vascular del 1Oal 20%. Se ha asociado el incrementode diversas ENT al incremento de la EA y otras formas dedemencia. La hiperinsulinemia, la HTA y la obesidad sonpotencialesfactoresderiesgoparaEA(27).

Asimismo estudios clínicos hanrelacionadola HTAy laDM2 como factores de riesgo para el deterioro cognitivo (271,mientras que la DM y las alteraciones metabólicas se hanasociadoa la EAy la demenciavascular (43). Diversosestudiosepidemiológicos han relacionado en forma directa la DM2 conun incremento en el riesgo de deterioro cognitivo, demenciaglobal y EA (44).

En pacientes conDMlla diabetesde largaduracióny laedad temprana de inicio fueron los predictores más fuertes deleve deterioro cognitivo que afecta la velocidad psicomotora, lavelocidad de procesamiento, la atención, la memoria detrabajo, la habilidad verbal, la inteligencia general, lasfunciones ejecutivas y el desempeño global; no se encontródisminución en la función cognitiva a largo plazo en un grupogrande de pacientes con DMl seguidos por 18 años (45);lo quesugiere que los mecanismo del deterioro cognitivo encontradosen los pacientes con DM2 son diferentes; debido que estápatología sí se ha relacionado de manera directa con demencia yDCM.

La obesidad esta asociada con una reducción signi-ficativa de sensibilidad a la insulina; y la sensibilidad a lainsulina tiene una relación inversa con el IMC, mientras que elSRIesunestadoprediabéticoqueprecedea la Dm2 (44).

Comorbilidades

La DM2 coexiste con otras ENT, como la HTAy ladislipidemia. La HTA ha sido asociada a hallazgos radio lógicoscerebrales como hiperintensidades en sustancia blanca, atrofiaglobal y lesiones subcorticales (46).La HTA también ha sidoasociada con déficit cognitivo que afecta la memoria, elrazonamiento abstracto y la atención.

Las personas con SRI tienen aproximadamente cincoveces más riesgo de padecer DM2, pero el riesgo puede serpotencialmente modificado con la reducción de peso y cambiosen el estilo de vida. Asimismo el SRI es un factor de riesgo paradeterioro cognitivo y demencia; por lo que existen iniciativasquebuscandisminuirsuprevalenciaatravésdecambiosen loshábitos alimenticios.

Se ha propuesto que la inflamación causada por elestres oxidativo es un mecanismo común que existe en lasenfermedades crónicas como la EA (47)Ylas ENT.

Con la finalidad de unificar criterios en el manejo de lasENT, se ha definido el síndrome metabólico (SM), como unconjunto de factores de riesgo cardiovascular con anormali-dades en el metabolismo de la insulina, glucosa y lipoproteínas,asociado a HTA y obesidad, que se incrementan paulatina-mente con la edad. Se ha observado que la prevalencia del SMse incrementa con la edad llegando a145% entre mayores de 65años (481.El SM considera 5 factores de riesgo cardiovascularque incluyen la obesidad abdominal, hipertrigliceridemia,bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad, HTA ehiperglicemia. Los mecanismos probables del SM queproducirían demencia incluyen la enfermedad vascular, infla-mación,resistenciaala insulina y adiposidad (49).

Asimismo se ha relacionado el SM de manera dire~tacon un incremento del deterioro cognitivo en muestrasgeriátricas menores a los 85 años, pero no en edades superioresa los 85 años (50).Sin embargo otros estudios han encontradouna relación directa entre SM y deterioro cognitivo en todos losrangos de edad (27).

Una entidad muy frecuente en pacientes geriátricos, elDCM, un estado transicional entre el envejecimiento normal yla demencia; está cobrando cada vez mayor importancia por lanecesidad de su detección temprana. Considerando que noexiste tratamiento curativo para la demencia es prioritaria laidentificación de factores de riesgo modificables que podríanprevenir la progresión de la demencia desde su formasubclínica, el DCM; dentro de los que todas las alteraciones delmetabolismo de la insulina tienen un gran protagonismo.

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Conclusiones

La insulina seguirá jugando un rol preponderante en lasalud de los seres humanos, no habiendo perdido protagonismodesde su descubrimiento en 1922 por Banting y Best (8),estudios actuales demuestran su importancia en elfuncionamiento cerebral normal; por lo que las alteraciones desu metabolismo producen un mal funcionamiento cognitivo ydeterioro progresivo, producido no solo por alteraciones en elmetabolismo de la insulina, sino también del IGF-l, IDE; asícomo por las ECN que se desarrollan como consecuencia delos estilos de vida modernos y dieta occidentalizada.

Clásicos remedios ya citados por médicos desdetiempos antiquísimos como "una dieta saludable", que ahorasabemos implica que sea baja en carnes rojas, baja en grasas ycarbohidrato s y rica en pescado, frutas y verduras frescas; asícomo "ejercicio" moderado y de acuerdo al estado físico y laedad; resultan primordiales no solo en la prevención delsobrepeso, la obesidad y las ENT; sino también de maneradirecta en el desempeño cognitivo de las personas; haciendomás actual que nunca el viejo adagio "mente sana en cuerposano".

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