Idiosincrasia farmacológica y características de esta en el desarrollo farmacogenómico del...
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Jaimes Bravo, s Farmacogenómica
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Idiosincrasia farmacológica y
características de esta en el
desarrollo farmacogenómico del
Citocromo P-450. Jaimes Bravo, s. Facultad de medicina - Universidad de Cartagena
Grandes han sido los avances en materia de investigación y desarrollo a lo largo de la historia, con
el advenimiento de la secuenciación del genoma humano las investigaciones en esta materia han
aumentado desmesuradamente y en nuestros días asistimos a la identificación de la más ínfima
identificación molecular de cada una de nuestras cadenas de DNA.
En la actualidad se conoce la interacción farmacológica de diferentes tipos de medicamentos en
relación con nuestro organismo, en otras palabras se ha demostrado la farmacocinética de estos y
las variantes que tienen en cada persona. Este artículo abordará cada uno de las temáticas en
relación a como diferentes organismos humanos pueden reaccionar de diferentes maneras frente
a un mismo medicamento y la importancia que esto tiene frente a estas variaciones, las cuales
pueden luego utilizarse para predecir la forma en que un paciente podría reaccionar a un
medicamento, tanto desde el punto de vista de seguridad como de eficacia.
INTRODUCCIÓN
El estudio de la farmacogenómica
no es nuevo, para el año de 1959
Vogel introdujo el término de
farmacogenómica al observar las
variaciones de respuestas que se
obtenían en diferentes pacientes
humanos frente a un mismo
medicamento, incluso gemelos
univitelinos, los cuales comparten
el 100% de sus genes1. A lo que
anteriormente se le llamaba
“idiosincrasia de medicamentos”
para denominar el término de
1.
1 Banda G, S y Torres G.E (2010)
Farmacogenética y farmacogenómica: hacia una medicina personalizada. Disponible. http:www.medigraphic.org.mx [Consultado el 22 de febrero de 2011].
Jaimes Bravo, s Farmacogenómica
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farmacogenómica, hoy pasa a
formar una de las ramas más
importantes, imperantes y
controversiales de la medicina
actual debido al gran impacto
que ha tenido al utilizarse entre
otras, en predecir la
susceptibilidad de una persona a
diversas enfermedades a fin de
modificar los factores que pueden
exacerbar la presentación y así
manejar los diferentes trastornos
con el mejoramiento del estilo de
vida del paciente y aunado a
esto el empleo de otra rama
importante dentro de este gran
mundo de la genética y la
modificación genómica, la
farmacogenética.
Entendiendo por
farmacogenómica como la
ciencia que estudia el resultado
de una variación en el genoma
de un organismo y su respuesta a
una droga específica. Tiene como
propósito estudiar los genes que
influyen en la actividad, toxicidad
y el metabolismo de una droga, y
así proporcionar la información
necesaria para prescribir un
tratamiento a la dosis más eficaz,
menos tóxica y, además,
específica para cada paciente2.
2.
2 Frías G y Hierro S. (2007)
Farmacogenómica y sus aplicaciones clínicas. Dermatología Rev Mex 2007;51(3):99-111[consultado el 23 de febrero de 2011].
La farmacogenómica busca
definir si la expresión del gen
relacionado con la eficacia de
una droga sucede en las enzimas
responsables de su metabolismo,
en las proteínas relacionadas con
la disponibilidad de la sustancia
en el sitio de acción
(farmacocinética), en los
transportadores del fármaco o en
la manera en que la droga se une
a sus receptores
(farmacodinámica).
Además de esto hay que tener en
cuenta que el hecho de que un
fármaco sea efectivo o no,
depende en gran parte de
factores no genéticos como la
edad, el género, la función
orgánica, terapias concomitantes,
interacciones medicamentosas,
evolución de la enfermedad,
factores nutricionales,
tabaquismo, alcoholismo,
presencia de virus y demás
factores que van a repercutir
directamente sobre las
características farmacodinámicas
de determinado medicamento.
Mientras un determinado fármaco
puede tener efectos benéficos
para un paciente, en otro puede
presentarse con reacciones
adversas al medicamento, así
como en otro no logra una
respuesta terapéutica. En los
Jaimes Bravo, s Farmacogenómica
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distintos tipos de organismos se
estima que la variación genética
influye de un 20% a 95% en la
variabilidad y los efectos que un
medicamento pueda tener en un
organismo.
Existe otro grupo de vital
importancia en cuanto a los
factores que condicionan la
respuesta orgánica, es el caso de
las enzimas encargadas del
metabolismo de fármacos, entre
las cuales encontramos una de las
mas importante, sino la más
importante; es el caso de la
citocromo p450, junto al
metabolismo enzimático de la
superfamilia de las citocromos
encontramos las N-
acetiltransferasas de tipo 1 y 2, así
como la tiopurin metiltransferasa
por nominar algunas de las
principales.
A pesar de que todavía está en
sus comienzos, una vez
desarrollada por completo la
farmacogenómica permitirá a los
médicos personalizar mejor sus
recetas según la respuesta
prevista del individuo. Con
información precisa y confiable
de farmacogenómica de los
pacientes, los médicos podrán
recetar medicamentos que
suministren el perfil de seguridad y
eficacia más apropiado para el
paciente individual. Por ejemplo,
la información de
farmacogenómica de un
paciente en particular podría
indicar que el paciente tiene una
predisposición genética a sufrir
una reacción negativa al
medicamento. Esta información
podría llevar al médico a recetar
otro medicamento que sea
menos propenso a causar una
reacción severa para ese
paciente. Esta capacidad de
evaluar la reacción de un
individuo a un medicamento
antes de recetarlo aumenta la
probabilidad de que se recete al
paciente el mejor tratamiento
para su situación específica.
GENOMA Y MECANISMOS DE
ACCIÓN
Con el conocimiento de la
estructura del genoma humano se
han adelantado múltiples estudios
investigativos, conociendo que
aproximadamente el 1% del
genoma está codificado por
exones, cerca de 25% está
contenido en intrones y el 74% es
ADN intergénico. Sin embargo el
genoma humano tiene la
capacidad de duplicarse
produciendo loci (grupo de
genes) que aparecen en más de
una copia del genoma. A nivel
del DNA existe la duplicación
segmental y a nivel del RNA la
retro-transposición.
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Las variaciones genómicas más
comunes del DNA se conocen
como polimorfismos puntuales o
SNP, single nucleotide
polymorphism. Los SNP son
hallazgos fenotípicos, como
ejemplo claro tenemos las
variaciones del grupo sanguíneo,
los antígenos de
histocompatibilidad y las variantes
enzimáticas, aparecen en la
población con unos valores de
frecuencias que no se les puede
catalogar per se como
mutaciones espontáneas. Se le
denomina polimorfismo
farmacogenético a un carácter
monogénico mendeliano, que
aparece como consecuencia de
la presencia en la misma
población de más de un alelo en
el mismo locus genético y, por lo
tanto, de más de un fenotipo en
relación con la interacción entre
el fármaco y el organismo.
Debido a la gran cantidad de SNP
que existen dentro del genoma,
se crearon dos formas de tratar de
determinar cuáles son funcionales
y cuáles no. Ambas se conocen
como comparación de un gen
candidato (comparison of
candidate gene) y desequilibrio
de ligamiento (LD, linkage
desequilibrium). El primero utiliza
información o conocimiento a
priori de la vía de eliminación de
una droga, de su metabolismo o
bien de la patogénesis de una
enfermedad, para así identificar
los genes implicados en la
respuesta a un fármaco. El LD
consiste en un análisis al azar de
los SNP dentro de todo el genoma
que se encuentren a distancia de
entre 10 y 100 kilobases.
El genoma humano que tiene
una longitud total aproximada de
3200 millones de pares de bases
de ADN (3200 Mb) que contienen
unos 20.000-25.000 genes, los
cuales secuencian cada uno de
nuestros caracteres físicos como
químicos a lo largo de nuestro
organismo y que poseen una
importancia vital en la interacción
farmacológica al momento de
una determinada ejecución
terapéutica. Los seres humanos
somos, con relación a la
ubicación de nucleótidos, por lo
común, iguales hasta en un 99%,
sin embargo el 1% restante
condiciona las diferencias que
poseemos unos individuos de otros
o bien un grupo de individuos de
otros. Se afirma que un
polimorfismo nucleótido se puede
observar 1 de cada 700-1000
pares de bases. La importancia
que esto posee con relación a la
respuesta que cada ser humano
experimenta al momento de una
intervención terapéutica es
abismal. Se observa que un
fármaco en dosis normales
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experimentalmente normales,
puede desarrollar toxicidad en un
determinado grupo de pacientes
e incluso causarles la muerte; en
otros casos se observa que con
dosis normales e incluso
incrementadas, los pacientes no
experimentan cambio alguno en
relación con lo esperado al
momento de la intervención
farmacológica.
Es importante conocer cuáles son
los procesos metabólicos que
están generando que el
tratamiento empleado llegue a un
término no esperado. Para ello se
necesita conocer los mecanismos
de acción por los cuales el
fármaco interactúa con los
distintos receptores del organismo
en lo que se hace referencia al
aspecto farmacodinámico y
además cómo está interactuando
el fármaco en cada una de sus
proteínas de unión, el fármaco
necesita absorberse, distribuirse,
metabolizarse y excretarse, se
necesita conocer si la membrana
del enterocito posee algún
transportador diferente, si su unión
a proteínas plasmáticas está
realizándose de manera
adecuada o si por ejemplo su
metabolismo hepático se está
llevando a cabo de una manera
adecuada. Todos estos tipos de
intervenciones entre el fármaco y
diferentes moléculas del
organismo pueden condicionar la
respuesta del fármaco en
diferentes seres o grupos de seres
humanos.
Los individuos con características
genéticas y raciales distintas y que
viven también en ambientes
diferentes y tienen hábitos
diversos. Es importante tener en
cuenta que ciertos factores
ambientales como por ejemplo el
tabaco, la dieta y la polifarmacia
pueden tener un resultado
intrínseco en el resultado final de
la respuesta farmacológica. A
nivel genético se han
determinado variantes alélicas
(mutaciones) que comparadas
con la forma natural u original,
culminan en la falta completa de
actividad catalítica, disminución
de dicha actividad o, en el caso
de duplicación de genes, en una
actividad enzimáticas mas
adversa, por ello, a pesar de la
administración de la dosis idéntica
de un fármaco, así como a la de
sus metabolitos, sean estos
activos, inactivos o tóxicos, y por
consiguiente a la respuesta
farmacológica.
En determinados pacientes las
concentraciones plasmáticas del
fármaco pueden encontrarse
dentro del intérvalo terapéutico y
sin embargo observarse
concentraciones diferentes del
fármaco en lugares específicos de
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la acción farmacológica. Ello se
debe a las variaciónes genéticas
en la expresión de proteínas
involucradas en los procesos de
absorción intestinal, en el caso de
los transportadores de
membranas y en otros aspectos
de distribución, el caso del
acceso de determinado fármaco
el SNC, los pulmones, entre otros.
Existe un aspecto de vital
importancia a relacionar, las
moléculas de metabolización, de
transporte de fármacos, la
glucoproteína p ejerce la función
de transporte a nivel plasmático
de algunos fármacos, sin embargo
cuando la codificación genética
de esta se hace diferente, las
proteínas que anteriormente se
unían a esta quedan libres en el
torrente sanguíneo aumentando
el riesgo de toxicidad. La
presencia de enzimas en
determinados tejidos como por
ejemplo la presencia de la
CYP2D6 puede condicionar en el
cerebro distintos tipos de
respuestas farmacológicas.
En síntesis los pacientes pueden
presentar idénticas
concentraciones del fármaco en
la biofase, pero determinados
polimorfismos en los genes que
regulan la expresión y función de
los receptores implicados en el
proceso farmacodinámico
pueden establecer diferencias
importantes en la respuesta
farmacológica.
IMPORTANCIA DE LOS
CITOCROMOS P-450 EN LA
FARMACOGENÓMICA
Era necesario especificar las
interacciones que hacen que un
fármaco pueda tener distintas
manifestaciones para diversos
tipos de pacientes mediante lo
que se vino tratando en los
párrafos anteriores, ahora
pasaremos a un gran complejo de
enzimas e isoenzimas de gran
importancia en el metabolismo de
los fármacos y es la gran familia
de los citocromos P-450. Este
grupo de encimas se localizan
principalmente en la fracción
microsomal hepática
correspondientes a las
membranas del retículo
endoplasmático liso, además se
localiza en otros tejídos como la
mucosa intestinal, pulmón, riñon,
cerebro, linfocitos, placenta, entre
otros.
En general existen muchas
enzimas encargadas de el
metabolismo de los fármacos
diferentes de los citocromos,
como por ejemplo las
metiltransferasas, las
sulfotransferasas y las tiopurin
metiltransferasas, sin embargo los
citocromos merecen ser
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resaltadas por la gran variedad
de polimorfismos que en estas se
presentan.
Los citocromos son los
responsables del metabolismo
oxidativo de numerosos fármacos
y otros compuestos exógenos y
endógenos (prostaglandinas,
ácidos grasos y esteroides). Hasta
el momento, en el hombre se han
encontrado hasta 50 citocromos
diferentes que se dividen en 18
familias y 43 subfamilias. Algunos
fármacos se metabolizan de
manera diferente en sujetos
diferentes, quizás los citocromos
por su amplia variabilidad son los
que están mas sujetos a
polimorfismo genético. A
continuación se estudiarán tres
tipos de isoenzimas de citocromos,
la CYP1A2, la CYP2C9, CYP2C19 y
por último la CYP3A4 quienes
serán abordadas desde una
perspectiva fisiológica y la
importancia que poseen en la
actualidad con relación a los
tratamientos medicamentosos. Por
otro lado contrastar lo anterior
con estudios recientes en materia
de farmacogenómica.
CYP1A2
Esta enzima representa
aproximadamente el 15% del
total de CYP encontrada en el
hígado. A manera de definir las
condiciones de esta enzima
encontramos que es una enzima
de baja capacidad pero muy alta
afinidad por sustancial lipófilas. La
CYPA2 metaboliza sustancias
endógenas y xenobióticos, pero,
por otro lado, participa en la
activación de procarcinógenos
que son transformados hace a
sustancias activas y
potencialmente mutágenas.
Aunque en la actualidad no se ha
demostrado una distribución
polimórfica de esta encima, si está
evidenciado que determinados
factores ambientales
desempeñan un papel muy
importante en el papel de la
CYP1A2, por ejemplo, el tabaco
es un potente inductor de esta
enzima.
CYP2C9 y CYP2C19 (el
polimorfismo hidroxilador de la S-
mefenitoína)
Ambas enzimas son de carácter
polimórfico y representan del 18%
al 3% del contenido total de CYP
presentes en el hígado. Entre los
fármacos metabolizados por la
enzima CYP2C9 se encuentran
algunos medicamentos con un
índice terapéutico pequeño,
como la warfarina, la fenitoína y
los antidiabéticos orales
tolbutamida y glipicida. Se
conocen en la actualidad
variantes alélicas de la enzima
CYP2C9 que determinan la
disminución en el metabolismo y
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cuya frecuencia oscila entre el 3 y
el 13% en individuos de raza
blanca y es menor en orientales y
negros de raza blanca.
El CYP2C19 es una enzima que
metaboliza el antiepiléptico
mefenitoína, y otros fármacos
como el omeprazol. Se he
demostrado que
aproximadamente 10-25% de los
individuos orientales son
metabolizadores lentos de la
mefenitoína, en comparación con
el 1-6% de los individuos de raza
blanca. En los negros de africa
(Tanzania y zimbawe) la
frecuencia de metabolizadores
lentos oscila entre el 4-7%. El
defecto alélico mas abundante y
responsable del fenotipo
metabolizador lento en las
poblaciones orientales, blanca y
negra africana lo constituye la
mutación CYP2C19*2. De forma
conjunta se ha observado la
mutación CYP2C19*3 en la
población asiática.
CYP3A4
Esta subfamilia se compone de al
menos tres genes diferentes, el
CYP3A4, CYP3A5 y CYP3A7,
algunos artículos menciona que la
actividad de la CYP3A es
inducible por diversos compuestos
como por ejemplo los
antiepilépticos y su actividad
resulta inhibida por numerosas
sustancias, entre las cuales se
encuentra el ketoconazol, la
eritromicina y diversos
componentes dietéticos como
por ejemplo el zumo de pomelo.
Bibliografía
1. Banda G, S y Torres G.E (2010) Farmacogenética y farmacogenómica: hacia una medicina personalizada. Disponible. http:www.medigraphic.org.mx [Consultado el 22 de febrero de 2011].
2. Frías G y Hierro S. (2007) Farmacogenómica y sus aplicaciones clínicas. Dermatología Rev Mex 2007;51(3):99-111[consultado el 23 de febrero de 2011].
3. Velasquez.(2004) Farmacología básica clínica. 17° edición. España. Panamericana.
4. Martínez C y Blanco G. (2006) Farmacogenómica clínica de CYP2C8 y CYP2C9: conceptos generales y aplicación al uso de AINE. Vol. 30. N.° 4, pp. 240-248, 2006 [consultado el 23 de febrero de 2011].
