Ictericia del recin nacido 175

de hemorragia se puede utilizar protamina a una dosis de 1 mg/100 Ude heparina de bajo peso molecular, pero slo la neutraliza parcialmente.Si hay insuficiencia renal la dosis debe disminuirse en el mismo por-centaje que el descenso del filtrado glomerular.

Teraputica tromboltica en el periodo neonatal. Los trombolti-cos funcionan al aumentar la conversin de plasmingeno en plasmina,que despus desdobla por protelisis la fibrina, fibringeno, factor V yfactor VIII, lo que produce la rotura del cogulo. Debido a que los RNtienen concentraciones bajas de plasmingeno, los trombos neonatalesno se lisan con tanta facilidad en respuesta a los fibrinolticos, lo que haceque, en ocasiones, adems de dosis ms altas de fibrinolticos, se debaaadir plasmingeno exgeno en forma de plasma fresco congelado. Seutiliza en casos de trombosis venosa o arterial grave, cuando no es posi-ble la ciruga, cuando el tratamiento anticoagulante no ha sido efectivo opara desobstruir catteres que se necesita mantener. En neonatos se hanutilizado tres frmacos trombolticos: estreptoquinasa, uroquinasa y rTPA(activador del plasmingeno tisular recombinante). Los dos primeros tie-nen mayor riesgo de sangrado, por lo que han sido desplazados por rTPA,siendo la dosis recomendada 01-0,6 mg/kg/hora, individualizndose ladosis, controlando el trombo mediante ecografa Doppler. Se debe vigi-lar TP, TTPA (si < 1,5 se aumentar la dosis y se repetir al cabo de 4horas), plaquetas y fibringeno. Tras suspender el tratamiento trombol-tico se dejar la heparina a dosis de mantenimiento.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS- Bauman ME, Belletrutti MJ, Baizar L et al. Evaluation of enoxaparin dosing require-

ments in infants and children. Better dosing to achieve therapeutic levels. Thromb Hae-most 2009; 110: 86-92.

- Bussel JB, Sola-Visner M. Current approaches to the evaluation and management of thefetus and neonate with immune trombocytopenia. Semin Perinatol 2009; 33: 35-42.

- Domnech Martnez E. Trastornos hemorrgicos en el recin nacido. En: Cruz M. Tra-tado de Pediatra. 9 ed. Madrid: Ergon, 2006. p. 143-52 (con ms citas bibliogrficasde aos anteriores).

- Malowany JI, Monagle P, Knoppert DC et al. Enoxaparin for neonatal thrombosis: a callfor a higher dose for neonates. Thromb Res 2008; 122: 826-30.

- Saxonhouse M, Manco-Johnson MJ. The evaluation and management of neonatal coa-gulation disorders. Semin Perinatol 2009; 33: 52-65.

- Shah PS, Shah VS. Continuous heparine infusion to prevent thrombosis and catheterocclusion in neonates with peripherally placed percutaneous central venous catheters.Cochrane Database Syst Rev 2008 Apr 16; (2): CD002772.

- Sola-Visner M, Sallmon H, Brown R. New insights into the mechanisms of nonimmunethrombocytopenia in neonates. Semin Perinatol 2009; 33: 43-51.

- Van Winckel M, De Bruyne R, Van De Velde S et al. Vitamin K, an update for the pae-diatrician. Eur J Pediatr 2009; 168: 127-34.

- Vela F. Trastornos de coagulacin en el recin nacido. En: Vento M, Moro M. De guar-dia en Neonatologa. 2 ed. Madrid: Ergon, 2008. p. 606-12.

La ictericia afecta a ms del 60% de los nios durante la primerasemana de vida, por lo que se trata de uno de los hallazgos ms frecuen-tes en la exploracin del recin nadico (RN). Esta pigmentacin amari-llenta de la piel es expresin clnica de la elevacin de la bilirrubina ensangre, que en la mayora de los nios es un fenmeno fisiolgico. Sinembargo, la bilirrubina es potencialmente txica para el sistema nerviosocentral, por lo que es esencial una adecuada evaluacin de todos los neo-natos ictricos. La ictericia aparece cuando la bilirrubina total alcanza,aproximadamente, 5 mg/dL. Alrededor del 5% de los RN con ictericiatienen niveles de bilirrubina lo suficientemente elevados como para pre-cisar tratamiento con fototerapia. Niveles ms altos de bilirrubina pue-den producir dao cerebral con resultados devastadores y permanentes(kerncterus), secuelas que se pueden evitar con una adecuada monitori-zacin de todos los RN ictricos.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

Biliognesis y excrecin de bilirrubina. La bilirrubina es un meta-bolito fisiolgico resultante de la degradacin del grupo hem. Este grupoest presente en la hemoglobina, en la mioglobina y en otras protenas yenzimas, como citocromos, catalasa y triptfano pirrolasa. Se encuentraen casi todas las clulas del organismo y especialmente en el hgado. Msdel 75% de este pigmento, en condiciones normales, proviene de la libe-racin de hemoglobina por la destruccin de glbulos rojos maduros. Otrafraccin de la bilirrubina procede de la eritropoyesis inefectiva, es decir,de la destruccin de precursores de los eritrocitos en la mdula sea anteso poco despus de su liberacin a la circulacin. En los prematuros la pro-porcin de bilirrubina de este origen (pico temprano de la bilirrubina)es ms alta que en los RN a trmino. La destruccin de 1 gramo de hemo-globina genera 34 mg de bilirrubina. La conversin de hemoglobina a

bilirrubina IX alfa (ismero natural del ser humano) puede ocurrir pordos vas: la primera proviene de la rotura enzimtica del puente del car-bono alfa del anillo hem de la protoporfirina IX por accin de la hemo-oxigenasa y la oxidacin del NADPH va a dar lugar a un ion frrico, unamolcula de monxido de carbono (unida a la hemoglobina produce car-boxihemoglobina) y otra de biliverdina IX. sta es reducida a bilirrubinapor la biliverdinreductasa. La segunda va es a partir de la hemoglo-bina-haptoglobina en que, por accin de la hemo-alfa metenil oxige-nasa (desprendiendo un ion frrico y un radical HCOH), va a dar, asi-mismo, biliverdina, la cual sigue ya la va comn indicada anteriormente.En este proceso se produce una molcula de monxido de carbono porcada molcula de bilirrubina. Las tasas de produccin de monxido decarbono o de los niveles de carboxihemoglobina pueden utilizarse paraconocer el grado de catabolismo del hem. En la transformacin de bili-verdina a bilirrubina intervienen, igualmente, algunos agentes reductoresno enzimticos. La hemoxigenasa puede ser inhibida por la estaoproto-porfirina, lo que podra tener una accin teraputica en algunas hiperbi-lirrubinemias.

El RN, por su mayor masa eritrocitaria y por la menor vida media desus hemates, produce casi el doble de bilirrubina que el adulto (8,5 2,3mg de bilirrubina por kg y da). Esta mayor produccin se puede objeti-var por los niveles de produccin de monxido de carbono (14-15 L/kg/horaen el RN a trmino y un 20% superior en el pretrmino). Hay que recordarque la bilirrubina es un antioxidante fisiolgico en el neonato.

Transporte plasmtico. La bilirrubina producida en el sistema reti-culoendotelial y en otras regiones del organismo tiene muy baja solubi-lidad, por lo que slo una pequea parte circula por el plasma en formalibre (nica capaz de atravesar las membranas celulares); el resto es trans-portada hasta el hgado unida a la albmina. Una molcula de albminatiene capacidad para ligar tres molculas de bilirrubina, una de ellas fuer-temente y las otras dos con una unin ms dbil, fcilmente desplazablespor otros compuestos; as pues, a efectos prcticos, slo la primera unines til para retener la bilirrubina. La bilirrubina unida a la albmina yano es difusible al sector intracelular. En el plasma, la bilirrubina libre(BL), la bilirrubina total (BT) y la albmina (A) estn relacionadas porla ley de accin de masas y caracterizada por una constante (K) de afi-nidad: BL = BT - BL/K (A - BT + BL). As la BL es inversamente pro-porcional a A y su capacidad intrnseca (K) de unirse a la bilirrubina. Algu-nos frmacos, como el sulfisoxazol o el diazepam, que tienen alta afinidad

2.20 Ictericia del recin nacidoR. Jimnez-Gonzlez, X. Krauel-Vidal, A. Martn-Ancel

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por la albmina, pueden desplazar a la bilirrubina y condicionar un incre-mento brusco de la fraccin libre (BL) con el consiguiente riesgo de pene-tracin en el sistema nervioso central.

En el torrente circulatorio, adems de bilirrubina no conjugada librey bilirrubina no conjugada ligada a albmina, se encuentra bilirrubinaconjugada libre, que tambin puede ligarse a la albmina, aunque con unaunin menos fuerte. La cromatografa lquida permite distinguir bilirru-bina no conjugada, monoconjugada, biconjugada, y una fraccin deno-minada bilirrubina delta. Esta ltima se caracteriza por una unin cova-lente muy potente con la albmina, que reacciona de forma directa conel diazorreactivo; no se filtra en el glomrulo renal, por lo que no apareceen orina, aunque su nivel en sangre sea elevado.

Captacin. La captacin de la bilirrubina en las clulas hepticas pre-senta las caractersticas cinticas de los sistemas transportadores (carriers).La bilirrubina sin la albmina penetra por el polo sinusal en el hepatocitogracias a receptores de membrana y a la unin con la ligandina (protenaY o glutatin S-transferasa B). Otras glutatin S-transferasas, como la pro-tena Z, tienen menor afinidad y slo se van a unir a la bilirrubina cuandola concentracin de sta sea muy elevada, siendo insuficiente la ligandina.La unin de la bilirrubina a las protenas del hepatocito previene su reflujoa la circulacin. El fenobarbital aumenta la concentracin de ligandina, porlo que existen ms sitios disponibles para unirse a la bilirrubina.

Conjugacin y excrecin. En los microsomas de la clula hepticala bilirrubina no conjugada (indirecta), que es poco soluble en solucio-nes acuosas, se solubiliza pasando a conjugada (directa, hidrosoluble),gracias al sistema enzimtico UDP-glucuroniltransferasa (UDPG-T). steincorpora a la molcula de bilirrubina una molcula de cido glucur-nico, formndose el ster monoglucurnico de bilirrubina (bilirrubinaconjugada o de reaccin directa). Durante las primeras 48 horas de vidalos RN slo forman monoglucurnido de bilirrubina, que puede ser excre-tado, almacenado o convertido en diglucurnido. Este ltimo procesotiene lugar en la membrana canalicular por efecto de una transferasa queincorpora otra molcula de cido glucurnico. Un 10% puede ligarse aotros hidratos de carbono, como la glucosa y la xilosa. Tambin ha sidodemostrada la existencia de sulfoconjugacin y de excrecin de mono-glucurnidos de bilirrubina.

La bilirrubina biconjugada se elimina hacia el tubo intestinal con labilis que es, a partir de las 48 horas de vida, la principal forma de excre-cin. La excrecin a la bilis es un proceso activo contra gradiente y conconsumo de energa (Fig. 2.20.1).

Eliminacin intestinal y crculo enteroheptico. En el intestino, labilirrubina conjugada excretada no puede ser reabsorbida. Se reduce aestercobilina y urobilina por accin de las bacterias intestinales y se eli-mina por las heces; sin embargo, estas bacterias intestinales no existenen el tubo digestivo del neonato, y en el primer mes de vida raramente seproduce urobilingeno. Adems, en el borde en cepillo de los enteroci-tos puede demostrarse una beta-glucuronidasa que hidroliza la bilirrubinaconjugada. La bilirrubina no conjugada as liberada se absorbe por el ente-rocito, pasando de nuevo a la circulacin, para cerrar el crculo enterohe-ptico o enteroplasmtico.

Metabolismo de la bilirrubina en el feto. La bilirrubina no conju-gada formada en el feto se elimina preferentemente a travs de la pla-centa. Las concentraciones en arterias umbilicales son, pues, ms eleva-das que las de la vena umbilical. Otra porcin de la bilirrubina no conjugadafetal se elimina por su propio hgado, pero esta proporcin es menor, yaque el hgado fetal est poco perfundido y los hepatocitos tienen nivelesbajos de ligandinas y de actividad de la UDPG glucuroniltransferasa.La bilirrubina conjugada, cuando se forma en el feto, permanece en l;los RN con anemia hemoltica grave pueden tener concentraciones altasde bilirrubina conjugada en plasma y en tejidos. Desde la semana 12 yhasta la semana 36-37 se detecta bilirrubina en lquido amnitico. Se creeque la bilirrubina entra en el lquido amnitico a partir de la secrecinpulmonar fetal, por la orina, por el meconio o directamente a partir dela circulacin materna. En los fetos con anemia hemoltica se observancifras elevadas de bilirrubina en lquido amnitico (vase cap. 2.21).ESTUDIO CLNICO DE LA ICTERICIA NEONATAL

La ictericia aparece cuando la produccin de bilirrubina supera laexcrecin. Una alteracin en cualquiera de los procesos descritos, si noes compensado por otro, provocar un aumento de la bilirrubina en san-gre y tejidos. As, la ictericia puede deberse a los siguientes mecanismos:

176 Medicina fetal y neonatal

Figura 2.20.1. Transporte y conjugacin de la bilirrubina en el hepatocito. La bilirrubina (BR), que ha sido transferida a travs de la membrana sinusoidal, es convertidaen monoglucurnido de bilirrubina por la glucuroniltransferasa localizada en el retculo endoplasmtico. El monoglucurnido es luego excretado a la bilis o convertido endiglucurnido de bilirrubina por una glucuroniltransferasa (Schmid R).

BR

BR-Albmina

BR

BR-Ligandina

? Carriers Glucuroniltransferasa

Hemoprotenas(por ejemplo, citocromos)

UDPGA UDP

PLASMAMEMBRANASINUSOIDAL

MEMBRANACANALICULAR

BILISRETCULO

ENDOPLASMTICO

? TransferasaMonoglu-curnido

? Carriers

? BR

BR-

BR-

BR-Diglucu-rnido

Mono-glucurnido

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a) hemlisis, b) dficit de transporte, c) perturbacin de la captacin, d)dficit de la glucuronoconjugacin, e) dficit de transporte intracelular yde excrecin, f) colestasis intraheptica, g) colestasis mecnica, h) reab-sorcin intestinal. Algunos factores etiolgicos tienen un mecanismo deaccin doble; as algunas infecciones producen a la vez hemlisis y hepa-totoxicidad (Fig. 2.20.2).

Diagnstico sindrmico. Se establece fundamentalmente por el coloramarillento de la piel. Hay que comprobar que esta coloracin se debea un aumento de la bilirrubina y no a factores ambientales (luz artificial)u otro proceso que tambin altere la coloracin de la piel, como ane-mia o carotenodermia. La ictericia afecta a las conjuntivas y la carote-nodermia, no.

Tipo de ictericia. Se determinar si se trata de un fenmeno fisio-lgico o patolgico. Este punto puede ser resuelto por los datos clnicosrecogidos en la anamnesis y en el examen clnico: intensidad, duracin,momento de aparicin, tipo clnico (rubnica, flavnica, verdnica), sig-

nos asociados, etc. Cualquier grado de ictericia es patolgico en las pri-meras 24 horas de vida; posteriormente es necesario determinar los nive-les de bilirrubina: para cada edad de vida (en horas), la probabilidad deque los niveles de bilirrubina lleguen a ser excesivamente elevados o yalo sean en el momento de la determinacin (ictericia patolgica o hiper-bilirrubinemia) suele definirse en relacin a nomogramas obtenidos porconsenso de expertos basados en los conocimientos actuales. Debe recor-darse que es posible una cifra en los lmites normales en presencia deuna excesiva produccin cuando la depuracin heptica es suficiente.

Anamnesis. Debe comprender los siguientes aspectos de forma deta-llada: a) Factores familiares: raza, antecedentes de familiares afectos deenfermedades hemolticas, antecedentes de hermanos con ictericia, gruposanguneo, Rh y Coombs indirecto en la madre. Patologas maternas,como diabetes o hipertensin arterial. Consumo de drogas o frmacos,o infecciones durante la gestacin. b) Factores perinatales: peso y edadgestacional, distocia, asfixia perinatal. c) Factores del RN: hematocritode cordn, grupo sanguneo, Rh, Coombs directo, prdida de peso,

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Figura 2.20.2. Esquema etiolgico segn el tipo patognico predominante de hiperbilirrubinemia.

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momento del inicio de la ictericia, velocidad del incremento de la bilirru-bina, cefalohematoma, presencia de sntomas acompaantes sugestivosde enfermedad de base (infeccin, metabolopata, sangrado), como vmi-tos, letargia, rechazo del alimento, hepatomegalia, esplenomegalia, ines-tabilidad trmica, taquipnea o apnea. Presencia de sntomas que sugierancolestasis, como coloracin verdnica o pardusca, coluria, hipocolia oacolia.

Exploracin fsica. La exploracin puede detectar: prdida de peso,caractersticas de la coloracin de piel y mucosas, estado de hidratacin,lesiones cutneas, colecciones hemticas, hepatoesplenomegalia, masasabdominales, sensorio y exploracin neurolgica, que pueden orientar enel diagnstico y en las pruebas complementarias a solicitar. La ictericiadebe valorarse en una habitacin bien iluminada (mejor con luz naturaldiurna) presionando con los dedos la piel para valorar bien su color y eldel tejido subcutneo. La ictericia se suele apreciar primero en la cara yluego progresa caudalmente hacia el tronco y las extremidades.

El examen clnico y la anamnesis son suficientes a veces para orien-tar un diagnstico (Cuadro 2.20.1). Sin embargo, el diagnstico debe con-firmarse con la medida de la bilirrubina cuando se sospeche ictericia pato-lgica.

Exmenes complementarios en el diagnstico de la ictericia. Debidoa que la estimacin visual de la bilirrubina puede conducir a errores, serecomienda un bajo umbral para realizar la determinacin de los niveles,especialmente en nios con pigmentacin oscura de la piel.

Actualmente es posible la determinacin de la bilirrubina transcut-nea, una tcnica no invasiva que utiliza un flash de luz blanca que serefleja en la piel. En funcin del color de la piel, ciertas longitudes deonda quedan retenidas. La luz reflejada es separada por un espejo dicroicoque permite detectar qu cantidad de luz ha quedado retenida por la bili-rrubina. Este valor se expresa con un ndice numrico que se correspondecon un valor de bilirrubina total. Se suelen hacer cuatro lecturas, dos enla frente y dos en el esternn (progresin cfalo-caudal). Estudios recien-tes con diferentes equipos de medicin indican que en la mayora deRN los valores transcutneos varan como mximo 2 o 3 mg (35-51

mol/L) respecto de los valores sricos y que, en cifras inferiores a 15mg/dL (257 mol/L), pueden sustituir la determinacin en sangre, evi-tando la puncin y el anlisis bioqumico. Hay que tener en cuenta quela fiabilidad de los equipos de bilirrubina transcutnea disminuye cuandoaumenta la pigmentacin cutnea o cuando la piel se ha blanqueadopor fototerapia. En estas condiciones se debe hacer una determinacindel valor srico de bilirrubina.

En el laboratorio debe estudiarse la bilirrubina total obtenida mediantepuncin venosa o capilar. En el estudio de la hiperbilirrubinemia pato-lgica se determinar tambin la fraccin directa (para un nivel de bili-rrubina total 5 mg/dL, es patolgica una fraccin directa > 1,0 mg/dL;para valores de bilirrubina total > 5 mg/dL, se suele considerar patol-gico un valor > 20% de la bilirrubina total). La determinacin de la alb-mina y del cociente bilirrubina/albmina puede ayudar a la toma de deci-siones teraputicas; una cifra de albmina inferior a 3 g/dL es un factorde riesgo adicional especialmente si se valora la prctica de una exangui-notransfusin. Las tcnicas para determinar la bilirrubina libre no ligadaa albmina todava no tienen una utilidad prctica bien establecida: antesde que se puedan realizar estudios multicntricos ser necesario mejo-rar los aparatos de medida, estandarizar la metodologa, conocer de formams precisa los mecanismos qumicos implicados, evaluar la posible inter-ferencia de los fotoismeros presentes en la sangre y corregir la posibleinterferencia de la hemoglobina.

El hemograma y la extensin de sangre perifrica permiten valorarla presencia de anemia, de caractersticas spticas y la morfologa delos hemates cuando se sospecha una determinada etiologa (esferocito-sis, eritroblastosis). La cifra de reticulocitos y el nmero de hemates(valor ms fidedigno que el hematocrito) ayudan a evaluar la presenciade hemlisis. El test de Coombs es til ante una posible isoinmunizacingrupal o de Rh entre la madre y el nio. La gasometra puede sealar lapresencia de acidosis, que aumenta la permeabilidad de la barrera hema-toenceflica a la bilirrubina y el riesgo de dao neuronal. Los cultivos desangre, orina y lquido cefalorraqudeo estn indicados cuando se sospe-cha que una infeccin es el origen de la hiperbilirrubinemia.

Cuando existan factores genticos o raciales (raza negra o pases medi-terrneos) o cuando se produzcan aumentos bruscos o intermitentes de labilirrubina, deber determinarse la actividad de la glucosa-6-fosfato des-hidrogenasa (G6PDH). Es importante tener en cuenta que las cifras deG6PDH pueden estar elevadas cuando hay hemlisis, por lo que cifrasnormales de actividad en el periodo neonatal no excluyen la enfermedad.Si se sospecha este diagnstico la actividad enzimtica debe volver adeterminarse hacia los tres meses de edad.

Potenciales evocados auditivos del tronco cerebral. El aumentoexcesivo de bilirrubina produce alteraciones en los potenciales evocadosauditivos y estas alteraciones son ms acusadas cuanto mayores son losvalores de bilirrubina. La relacin es mayor con los valores de bilirrubinalibre. Estas alteraciones pueden revertir con la prctica de una exangui-notransfusin.

Otros datos analticos. En las hepatitis neonatales, las elevadas cifrasiniciales de bilirrubina van disminuyendo, aunque de un modo irregulary, al avanzar el proceso, se aprecia un predominio de la reaccin directa(bifsica). De las pruebas de funcin heptica, la actividad aminotrans-fersica en los RN experimenta variaciones ms amplias que en edadessucesivas, con estabilizacin entre el dcimo da (a trmino) y el vig-simo (prematuros). En la atresia de vas biliares se observan, inicialmente,valores normales, pero ms tarde se produce un aumento especialmentede la fraccin pirvica. En las hepatitis neonatales se aprecia incrementonotable con inversin en la relacin de la fraccin pirvica, pero el aumentono es tan intenso como en otras edades y por s solo es incapaz de distin-guir entre atresia de vas biliares y hepatitis neonatal. El aumento degamma-glutamiltranspeptidasa indica lesin heptica, mientras la leu-cina-amino-peptidasa se incrementa ms en la atresia de vas biliares.Tambin indican colestasis la aparicin de la lipoprotena X y el aumentode 5-nucleotidasa (colestasis extraheptica). Para ms datos, vase elcaptulo 2.23.

Cuando se sospeche hepatitis neonatal ser necesario descartar infec-cin por los virus de las hepatitis B y C. La alfa1-fetoprotena aumenta

178 Medicina fetal y neonatal

Cuadro 2.20.1. Evaluacin clnica de la ictericia. Recomendaciones de laAcademia Americana de Pediatra

Bsqueda sistemtica de los signos clnicos asociados a hiperbilirrubinemia:comportamiento, succin, apnea, etc.

Seguimiento regular de los recin nacidos dados de alta de maternidad durante los doso tres das despus del alta

Sospechar la enfermedad hemoltica cuando Existan antecedentes familiares de anemia hemoltica Ictericia de inicio en las primeras 24 horas de vida Incremento de bilirrubina > 8 mol/hora Palidez. Hepatoesplenomegalia Aumento brusco de bilirrubina en las 24-48 horas de vida (considerar dficit de G6PD) Origen tnico sugestivo de enfermedad hereditaria Fallo de la fototerapia

Signos clnicos de patologa de base en la que la ictericia es una manifestacin ms Vmitos Letargia Dificultades en la alimentacin Hepatoesplenomegalia Excesiva prdida de peso Apneas Inestabilidad trmica Taquipnea

Signos sugestivos de ictericia colestsica Orinas oscuras o bilirrubina Heces hipopigmentadas Ictericia persistente (ms de 3 semanas)Alrededor de un tercio de los nios con lactancia materna presentan ictericia que noprecisa ser estudiada salvo que se asocie a otros sntomas o se prolongue ms all de latercera semana

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en las hepatitis neonatales por la proliferacin de hepatocitos y no en laatresia de vas biliares, pues en este caso hay hipertrofia del endotelio delos ductus que no producen alfa1-fetoprotena; en la edad neonatal tam-bin puede estar elevada en el hepatoma, teratoma malignizante, defec-tos del tubo neural y fibrosis qustica. Otras pruebas se solicitarn segnla etiologa sospechada, para descartar diversas afecciones, como toxo-plasmosis, listeriosis, infeccin por citomegalovirus, tuberculosis cong-nita, sfilis, galactosemia, hipotiroidismo o dficit de alfa 1 antitripsina.

Pruebas para identificar una obstruccin biliar. La ecografa, laRM, el estudio isotpico del flujo biliar, la colangiografa, la biopsia hep-tica y otras pruebas para el diagnstico de afectacin hepatobiliar (vasecap. 2.23).

Esquema algortmico para el diagnstico. Con los datos clnicosde anamnesis y exploracin, se puede seguir un esquema o algoritmo queayuda al pediatra a pedir las pruebas de una manera escalonada y racio-nal, para llegar al diagnstico etiolgico de la ictericia (Fig. 2.20.3).CLASIFICACIN ETIOLGICA DE LAS HIPERBILIRRUBINEMIAS

La causa ms frecuente de ictericia es la fisiolgica; le siguen en ordende frecuencia las ictericias hemolticas por isoinmunizacin ABO o por

dficit enzimtico (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). El momento deaparicin de la ictericia puede ayudar a orientar el diagnstico (Cuadro2.20.2). Las ictericias hemolticas pueden estar presentes al nacer o tenerun inicio precoz, mientras que la fisiolgica suele aparecer del segundoal cuarto da y las ictericias por hepatitis o atresia de vas biliares son mstardas y prolongadas. Desde el punto de vista clnico resulta didcticoclasificar las hiperbilirrubinemias segn el Cuadro 2.20.3.

Ictericia fisiolgicaEn la primera semana de vida, ms del 60% de los RN aparentemente

sanos presentarn cierto grado de ictericia, denominada fisiolgica o icte-rus simplex neonatorum. Esta ictericia refleja niveles de bilirrubina queno precisan tratamiento: se encuentran por debajo del percentil 95 en losnomogramas poblacionales.

Clnica. Se aprecia generalmente a partir del segundo da, siendo msmanifiesta en el 3 y 4, para disminuir rpidamente, de modo que en lainmensa mayora de los casos no es perceptible al octavo da. En algunasocasiones se aprecia ya al final de las 24 horas. Por el contrario, en otras(un 5% aproximadamente) es ms prolongada, pero slo excepcional-mente el icterus simplex llega a los 12 das. El tinte ictrico de piel ymucosas se considera mnimo o moderado. Adems, la ictericia es mono-sintomtica, lo cual significa que es el nico sntoma o signo llamativoen el neonato.

Ictericia del recin nacido 179

Figura 2.20.3. Diagnstico etiolgico de la ictericia neonatal.

ICTERICIA PATOLGICA

COOMBS DIRECTO

Positivo Negativo

BILIRRUBINA DIRECTANormal

HEMATOCRITO Alto Elevada

Normal o bajo

MORFOLOGA ERITROCITARIAY RECUENTO RETICULOCITOS

NormalAnormal

Isoinmunizacin

GRUPO SANGUNEO

ANEMIAS HEMOLTICASNO ISOINMUNES

Incompatibilidad ABO Coleccin hemticaEstasis intestinalLactancia maternaHijo diabtica o toxmicaIdiopticaAsfixia perinatalDistrs respiratorio

Poliglobulia SepsisHepatitis

FREC

UENT

E

Incompatibilidad RhOtras incompatibilidades

EnzimopeniasTxicosHemoglobinopatasEsferocitosisDficit vitamina E

HipotiroidismoTxicos: oxitocina, detergentes fenlicos, frmacosCrigler-NajjarTransfusionesSndrome de Lucey-Driscoll

Infeccin intrateroColestasis por frmacos o alimentacin parenteralFibrosis qusticaDficit 1-antitripsinaAtresia vas biliaresGalactosemiaDubin-Johnson

RARO

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Laboratorio. La ictericia fisiolgica se debe a hiperbilirrubinemiade franco predominio indirecto o no conjugada. El aumento diario es infe-rior a 5 mg.

Patogenia. Niveles de bilirrubinemia mayores que en edades poste-riores son apreciables en todos los RN ya en la sangre del cordn umbi-lical (hasta 4 mg por 100) Aumentos discretos de bilirrubina no tienen

accin patgena y, como ya se ha indicado, tienen un efecto antioxidanteprotector. Varios factores estn implicados en la ictericia fisiolgica: elneonato sufre una sobrecarga de bilirrubina relacionada con el mayorvolumen de los hemates y con el acortamiento de su vida media (8-10mg/kg al da; adulto: 3,8 mg/kg/da). Adems, existe un dficit de cap-tacin por el polo proximal del hepatocito a cargo de la ligandina. El prin-cipal factor que determina la ictericia del RN es el dficit fisiolgico dela enzima glucuroniltransferasa, que limita la capacidad del hgado parametabolizar la bilirrubina producida en los primeros das, hacindola aptapara su eliminacin renal. Por ltimo, existe un aumento de la circula-cin enteroplasmtica. Cuando se produce la saturacin de la capacidadde fijacin de bilirrubina a la albmina (ms baja en el RN, especialmenteen el prematuro), difunde a travs de la pared capilar al espacio conjun-tivo y, a travs de ste, al intracelular, dando lugar, en definitiva, a la icte-ricia.

Cursos anormales de la ictericia neonatalActualmente se cree que existe una predisposicin gentica para pre-

sentar hiperbilirrubinemia neonatal. Se ha descrito hiperbilirrubinemiaasociada a distintos polimorfismos en el promotor del gen que regula laactividad de la enzima uridina-difosfo-glucuroniltransferasa. El genque codifica esta enzima se localiza en el brazo largo del cromosoma 2(2q37). Se ha mostrado ya una asociacin entre mutaciones en este gen(UGT1A1) y determinadas hiperbilirrubinemias no conjugadas, como elsndrome de Gilbert o el sndrome de Crigler-Najjar tipo II. Su relacincon la ictericia fisiolgica est todava en estudio. En ocasiones, se obser-van episodios de mayor incidencia de hiperbilirrubinemia en neonatosnormales a trmino y de peso adecuado, en los que no se puede demos-trar una causa responsable, interviniendo como posibles factores etio-patognicos: disfuncin heptica por inmadurez relativa (EG: 37-38 sema-nas o inducciones antes del inicio de la dinmica), frmacos administradosen el parto susceptibles de inducir hemlisis (oxitocina) o de causar hipo-peristaltismo con el consiguiente retraso en la eliminacin del meconio,ayuno prolongado con aumento de la circulacin enteroplasmtica y otrosfactores que pueden inhibir la actividad enzimtica de la glucuroniltrans-ferasa heptica en el RN (hipotermia, anoxia, cortisona), sin olvidar elposible papel de infecciones virales mono u oligosintomticas. Desde elpunto de vista evolutivo se comportan como la ictericia fisiolgica, peroalcanzando valores ms altos de bilirrubina.

En los prematuros y RN de bajo peso pueden darse las siguientes posi-bilidades: a) ictericia de aparicin precoz (primeras 24 horas), pero deduracin normal; b) ictericia de curso prolongado (de 3 a 6 semanas) poruna insuficiencia transitoria de la glucuronoconjugacin; c) ictericia pre-coz y prolongada. Con frecuencia se acompaa de signos patolgicos aso-ciados propios de la prematuridad (no es monosintomtica) y requieretratamiento. Se pueden considerar como cursos anormales de ictericiafisiolgica: la de nios nacidos en poblaciones de gran altitud sobre elnivel del mar (citado antes), sometidos a un ayuno prolongado o que hanpadecido hipotermia y el sndrome de Lucey, ya que intervienen factoressimilares al comentado en la fisiolgica.

180 Medicina fetal y neonatal

Cuadro 2.20.3. Clasificacin etiolgica de las hiperbilirrubinemias

I. Ictericia fisiolgica1. Ictericia por leche materna

II. Hiperbilirrubinemia no conjugada patolgica1. Hemoltica2. Por reabsorcin de sangre3. Por deglucin de sangre4. Por aumento de la circulacin enteroheptica de la bilirrubina5. Endocrinolgica (hipotiroidismo, hipopituitarismo)6. Ictericia no hemoltica familiar tipos 1 y 2 y enfermedad de Gilbert7. Sndrome de Driscoll-Lucey8. Alteraciones mixtas en las que puede haber tanto bilirrubina no conjugada, como

conjugada: galactosemia, tirosinosis, hipermetioninemia, enfermedad fibroqusticaIII. Hiperbilirrubinemias conjugadas

A. Obstruccin del flujo biliar1. Atresia de vas biliares extrahepticas2. Atresia de vas biliares intrahepticas3. Quiste de coldoco y estenosis del conducto biliar4. Sndrome de bilis espesa (tapn biliar)5. Enfermedad fibroqustica6. Litiasis de coldoco7. Otras ictericias obstructivas: tumores, hemangioendotelioma heptico,

linfadenopatas, bridasB. Lesin de las clulas hepticas

1. Hepatitis neonatal idioptica (hepatitis de clulas gigantes)2. Infeccin bacteriana (sfilis, listerias, tuberculosis)3. Infeccin vrica (rubola, citomegalovirus, herpes, Coxsackie B, hepatitis B

y C, VIH)4. Infeccin parasitaria (toxoplasmosis)5. Txica (sepsis bacteriana, nutricin parenteral, frmacos)6. Errores congnitos del metabolismo: galactosemia, fructosemia, tirosinemia,

dficit de alfa-1-antitripsina, enfermedad fibroqustica, enfermedad deGaucher, glucogenosis tipo IV, enfermedad de Wolman, hemocromatosisneonatal idioptica, enfermedad de Niemann-Pick, sndrome cerebro-hepato-renal de Zellweger, enfermedad de Byler, sndrome de Rotor, sndrome deDubin-Johnson

C. Sobrecarga crnica de bilirrubina1. Eritroblastosis fetal complicada2. Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa y otras deficiencias

enzimticas de los eritrocitos3. Esferocitosis, eliptocitosis y otras alteraciones de membrana4. Porfiria eritropoytica congnita

Cuadro 2.20.2. Tipos clnicos de ictericia neonatal segn el momento de aparicin

Aparicin Frecuentes Poco frecuentesMuy precoz (1er da) Hemoltica por incompatibilidad grupal Infeccin intrauterinaPrecoz (2-7 da) Fisiolgica Txica

Cursos anormales Poliglobulia. Reabsorcin hematomaHemoltica Alimentacin maternaInfecciosa Hijo diabticaIdioptica Distrs respiratorio

Tarda (> 8 da) Atresia de vas biliares Otras obstructivas y pseudoobstructivasSndrome de hepatitis neonatal Hepatopatas connatales

EndocrinometablicasTxicas. Otras

Persistente (> 1 mes) Hepatitis neonatal Nutricin parenteralAtresia de vas biliares Galactosemia. HipotiroidismoInfecciones Estenosis hipertrfica de ploro

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Ictericia y lactancia maternaIctericia por leche materna. La asociacin entre lactancia materna

e ictericia prolongada es un fenmeno bien conocido que afecta a dos ter-cios de los nios amamantados. Los RN con adecuada instauracin de lalactancia materna tienen niveles de bilirrubina semejantes a los nios ali-mentados con frmula durante los primeros 5 das de vida; posterior-mente, la mayora de los nios alimentados con lactancia materna man-tienen niveles estables o presentan un segundo aumento de bilirrubinaque alcanza las cifras ms altas alrededor de los 10-15 das de vida, paradescender progresivamente. Este fenmeno se ha atribuido a gran varie-dad de mecanismos: inhibicin de la glucuronil transferasa hepticamediante metabolitos presentes en la leche materna, como el pregnan-diol, o por cidos grasos libres (producidos por la actividad lipasa de laleche materna), efecto de la taurina en el metabolismo de los cidos bilia-res o aumento de la circulacin entero-heptica de la bilirrubina por laactividad beta-glucuronidasa de la leche materna. Aunque ninguno deestos mecanismos ha demostrado ser el responsable, el aumento de laabsorcin de bilirrubina en el intestino de los nios amamantados s pareceestar implicado en el fenmeno. Este proceso fisiolgico recuerda que labilirrubina tiene probablemente acciones favorables, como su efecto antio-xidante. La persistencia de ictericia despus de los 3 meses o niveles porencima de los 9 mg/dL sugieren otras etiologas y, en casos extremos, pre-cisan interrumpir la lactancia materna durante 1-2 das o realizar trata-miento con fototerapia.

Ictericia por falta de leche materna o hipogalactia. La concen-tracin de bilirrubina en nios alimentados correctamente con lactanciamaterna es semejante a la de los nios alimentados con frmula durantelos primeros 5 das de vida; se trata de nios que inician la alimentacinal pecho en la primera hora de vida, realizan 10-12 tomas al da, no reci-ben agua ni otros suplementos y tienen una adecuada posicin que ase-gura la correcta transferencia de la leche, por lo que la mxima prdidade peso con respecto al nacimiento es del 8%. Aunque durante muchotiempo se ha considerado como un fenmeno fisiolgico que muchosnios amamantados desarrollen niveles ms elevados de bilirrubina, actual-mente numerosos datos sealan que se trata de un fenmeno patolgicodebido, no a la lactancia materna (breastfeeding), sino al fracaso de ins-tauracin de la lactancia materna (breast-nonfeeding jaundice). En estoscasos se produce una situacin de deprivacin de alimento (hipogalactia)que implica un significativo aumento de la circulacin entero-heptica ypuede llegar a poner al RN en riesgo de desarrollar una encefalopata porbilirrubina, especialmente en nios portadores de polimorfismos gen-ticos que disminuyen la capacidad de conjugacin de la bilirrubina.Hiperbilirrubinemia no conjugada patolgica

Ictericia hemoltica. Est presidida por la enfermedad hemoltica delRN, tanto por isoinmunizacin Rh, como ABO u otras mucho menos fre-cuentes frente a otros antgenos eritrocitarios (vase cap. 2.21). Otras cau-sas son la esferocitosis hereditaria, eliptocitosis, picnocitosis, acantoci-tosis, hemoglobinopatas, anemias hemolticas enzimopnicas (dficit deG6PDH), carencia de vitamina E, hiperhidratacin materna con hipoos-molaridad en el RN y hemlisis (vase cap. 18.3).

Reabsorcin de sangre. La presencia de hematomas, cefalohemato-mas o cualquier sangrado interno puede condicionar un aumento de labilirrubina, que puede ser ms tardo.

Absorcin digestiva. Tanto la ingesta de sangre materna durante elparto o una hemorragia digestiva pueden aumentar la bilirrubina no con-jugada por mecanismo similar al anterior.

Aumento de la circulacin enteroheptica de la bilirrubina. Cuandohay retardo en la eliminacin de meconio, la bilirrubina que ha sido excre-tada es reabsorbida y vuelve a la circulacin. Existe particular riesgo enlas oclusiones intestinales (atresia o estenosis intestinal, enfermedad deHirschsprung, leo o tapn meconial), en el leo paraltico por frmacos(hexametonio) y en el ayuno prolongado. En esta ltima situacin tam-bin se asocia disminucin de la glucuronoconjugacin heptica por dfi-cit de ingesta calrica. En la estenosis hipertrfica de ploro, aunque haya

dficit de ingesta calrica, el mecanismo etiopatognico por el que se pro-duce la hiperbilirrubinemia no conjugada no est bien establecido. Labrune,Odievre y otros han comprobado una deficiencia prolongada de la enzimaglucuroniltransferasa-difosfato (UDPG-T) despus de la pilorotoma ysugieren que la hiperbilirrubinemia de esta afeccin no es ms que unamanifestacin precoz de la enfermedad de Gilbert.

Ictericia endocrinolgica. Puede existir ictericia en el periodo neo-natal en: hipopituitarismo, diabetes inspida, insuficiencia suprarrenaly, sobre todo, en el hipotiroidismo.

Hipotiroidismo congnito. Un 10% de los RN con hipotiroidismo con-gnito presentan ictericia prolongada, que puede durar desde un mes hasta8 meses. Por ello la persistencia de ictericia debe considerarse como unposible signo precoz de insuficiencia tiroidea, especialmente si se tratade un RN de peso elevado para su edad gestacional fruto de una gesta-cin prolongada. Generalmente se inicia al segundo o tercer da, y es tantoms precoz cuanto antes se manifiestan los signos de hipotiroidismo.Es intensa, pero con tinte rojizo, presentando con frecuencia remisioneso atenuaciones transitorias antes de desaparecer. El diagnstico se basaen descartar otras ictericias patolgicas del RN y en la bsqueda de lossignos precoces de hipotiroidismo, as como en la disminucin de T4 yaumento de TSH.

Hipopituitarismo congnito. Estos nios pueden presentar un cuadrosimilar de ictericia prolongada, que suele ir asociada a hipoglucemia ypuede acompaarse ocasionalmente de micropene y fisura palatina.

Insuficiencia suprarrenal congnita. Vase el captulo 14.23 de pato-loga suprarrenal.

Defectos hereditarios en el metabolismo de la bilirrubina

Pueden ser clasificados de forma sencilla en funcin del grado de acti-vidad de la UDPGT y de su respuesta a inductores enzimticos:

Sndrome de Crigler-Najjar. La ictericia aparece algunos das des-pus del nacimiento, sin signos de insuficiencia heptica pero con eleva-cin de la bilirrubina indirecta, por lo que con frecuencia se presenta ker-ncterus (vase cap. 2.22). Tipo I: no se detecta expresin de UDPGT(isoforma 1A1) en el tejido heptico; tipo II: la enzima est presente enmenos del 10% de los niveles normales.

Enfermedad de Gilbert. Afecta a ms del 5% de la poblacin y sedebe a una reduccin de alrededor del 70% en la actividad de la UDPG-T; los adultos no suelen presentar otra sintomatologa que una leve icte-ricia en ciertas condiciones (esfuerzo excesivo, estrs, insomnio, ciruga,ayuno, infecciones). En los RN afectos es habitual un aumento de bili-rrubina indirecta mayor y ms persistente que en la ictericia fisiolgica.

Sndrome de Driscoll-Lucey. De poco relieve actual, se describi enRN de madres que tenan en suero una sustancia que inhiba la conjuga-cin de agliconas, como el O-amino-fenol, in vitro. Esta sustancia se rela-ciona con una hormona de la gestacin que pasara al feto por la circula-cin placentaria y se mantendra en el suero del RN durante los primerosdas produciendo una ictericia intensa y transitoria. Debe pensarse en estecuadro ante casos inexplicables de ictericia intensa en hermanos.

Alteraciones mixtas. Puede haber tanto bilirrubina no conjugadacomo conjugada en algunas enfermedades, como galactosemia, tirosino-sis, hipermetioninemia, enfermedad fibroqustica. Dado que es frecuenteque exista tambin en este grupo una elevacin de la bilirrubina conju-gada, se citan en las hiperbilirrubinemias conjugadas por lesin de lasclulas hepticas.

HIPERBILIRRUBINEMIAS CONJUGADAS

Las hiperbilirrubinemias por obstruccin del flujo biliar y por altera-ciones hepticas se tratan en el captulo 2.23.

Ictericia del recin nacido 181

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PREVENCIN DEL DAO CEREBRAL POR BILIRRUBINA

El cerebro es particularmente susceptible a la toxicidad por bilirru-bina, que puede producir encefalopatas aguda y crnica (vase cap. 2.22).El kerncterus, caracterizado por parlisis cerebral atetoide y/o sorderaneurosensorial, sigue siendo la patologa ms fcilmente prevenible entrelas causas de dao cerebral en la infancia.

Es difcil definir un nivel de bilirrubina seguro para evitar la ence-falopata por bilirrubina. Las guas clnicas basadas en la evidencia y enel consenso pretenden reducir la incidencia de dao cerebral, a la vez queminimizar los daos colaterales no deseados, como preocupacin fami-liar, disminucin de la lactancia materna o tratamiento excesivo a neona-tos que no lo necesitan. Con este fin la Academia Americana de Pediatraha publicado en 2004 una Gua de Prctica Clnica para el manejo de lahiperbilirrubinemia en neonatos de 35 semanas o ms de edad gestacio-nal. En ella se proponen los siguientes elementos fundamentales:1. Promover y dar apoyo a la lactancia materna (prevencin primaria).2. Establecer protocolos para identificar y valorar la hiperbilirrubine-

mia. Para ello se recomienda realizar estudio del grupo sanguneo,Rh y anticuerpos isoinmunes a todas las gestantes, as como al RNcuando la madre es Rh negativo. Tambin se recomienda evaluar laictericia en todos los RN al menos cada 8-12 horas.

3. Determinar la bilirrubina srica o transcutnea en todos los RN quetengan ictericia en las primeras 24 horas de vida y en cualquier otromomento en que la ictericia parezca excesiva para su edad.

4. Saber que la apreciacin visual de la ictericia conduce a errores, espe-cialmente cuando se trata de neonatos muy pigmentados.

5. Interpretar los valores de bilirrubina en funcin de las horas de vidadel neonato (Fig. 2.20.4).

6. Saber que los RN con edad gestacional inferior a 38 semanas, espe-cialmente si se alimentan con lactancia materna, tienen mayor riesgode hiperbilirrubinemia y precisan un seguimiento ms estrecho.

7. Antes del alta de la maternidad, realizar de forma sistemtica una eva-luacin del riesgo de hiperbilirrubinemia para cada nio en funcinde sus niveles de bilirrubina (sricos o transcutneos) o de la evalua-cin de sus factores de riesgo (Cuadro 2.20.4).

8. Proporcionar a los padres informacin oral y escrita sobre la icteri-cia neonatal.

9. Hacer un seguimiento adecuado. Visitar de nuevo al RN tras el altasegn las horas de vida que tenga en ese momento: si el alta tienelugar en las primeras 24 horas se recomienda nuevo control hacia las72 horas. Si se da entre las 24 y las 48 horas, citar de nuevo hacia las96 horas y si el alta es entre las 48 y 72 horas, se vuelve a citar hacialas 120 horas. La presencia o no de factores de riesgo puede modi-ficar estos intervalos.

182 Medicina fetal y neonatal

Figura 2.20.4. Nomograma para la asignacin de riesgo en nios de edad gestacional 36 y peso 2.000 g o de edad gestacional 35 y peso 2.500 g. Se expresa enfuncin de los valores de bilirrubina y horas de vida del recin nacido. La bilirrubina srica se obtuvo antes del alta, y la zona en que se situ predijo la probabilidad de queen cualquier momento posterior alcanzara valores superiores al percentil 95 (zona de alto riesgo) (AAP 2004).

Bilir

rubi

na s

rica (

mg/dL

)

Horas de vida

25

20

15

10

5

00 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

0

85

171

257

342

428

mol

/L

Zona de alto riesgo

Zona de bajo riesgo

Zona interm

edia de bajo r

iesgoZona interme

dia de alto r

iesgo

95%

Cuadro 2.20.4. Factores de riesgo para desarrollo de hiperbilirrubinemia graveen recin nacidos de 35 o ms semanas de gestacin

Factores de riesgo alto Cifras de bilirrubina srica o transcutnea al alta en zona de alto riesgo Ictericia observada en las primeras 24 horas de vida Incompatibilidad de grupo sanguneo con test de Coombs directo positivo Otras enfermedades hemolticas conocidas (p. ej., deficiencia de G6PD) Edad gestacional entre 35 y 36 semanas Hermano tratado con fototerapia Cefalohematoma o hematomas importantes Lactancia materna exclusiva, particularmente si hay dificultades y se produce una

prdida de peso excesiva Raza asitica

Factores de riesgo moderado Nivel de bilirrubina srica o transcutnea al alta en zona de riesgo intermedio-alto Edad gestacional 37-38 semanas Aparicin de ictericia antes del alta Hermano con antecedentes de ictericia Hijo de madre diabtica de peso elevado Edad materna 25 aos Sexo varn

Factores de riesgo bajo (enumerados en orden de importancia decreciente) Nivel de bilirrubina srica o transcutnea en zona de bajo riesgo Edad gestacional 41 semanas Lactancia artificial exclusiva Raza materna negra Alta hospitalaria despus de 72 horas

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10. Tratar a los RN con fototerapia o exanguinotransfusin cuando estindicado (Fig. 2.20.5).

TratamientoNormalmente se establece en funcin del riesgo de toxicidad neuro-

lgica, segn los niveles plasmticos de la bilirrubina total y de sus frac-ciones, aunque la bilirrubina total no es un parmetro suficientementepreciso. Por ello el tratamiento se establece segn los protocolos de cadaservicio, que generalmente se estructuran siguiendo las ltimas recomen-daciones de la Academia Americana de Pediatra. A pesar de la gran varie-dad etiolgica, la teraputica de las ictericias del RN ofrece una serie demedidas generales que pretenden modificar la insuficiencia heptica posi-ble, y evitar la evolucin hacia cuadros graves, precoces (encefalopatabilirrubnica, sndrome de la bilis espesada) o tardos (cirrosis). Entre ellasse encuentran:

Medidas higinicas. El RN se mantendr en un ambiente trmicoadecuado, que permita vestirle con poca ropa y someterlo a luz natural.

Dieta. La alimentacin recomendada, con muy pocas excepciones,es la lactancia materna.

Fluidoterapia endovenosa. Slo se emplea en los casos graves, paramantener al RN a dieta mientras se evala la necesidad de realizar unaexanguinotransfusin. Aunque se prefiere la rehidratacin oral en casode deshidratacin, puede ser necesario administrar lquidos e iones endo-venosos en nios con importante afectacin del estado general. Una buenahidratacin es importante tanto para el normal funcionamiento del hepa-tocito como para conservar una adecuada permeabilidad biliar.

Fototerapia. Es el tratamiento inicial de la hiperbilirrubinemia. Suobjetivo es disminuir la concentracin de bilirrubina no conjugada

circulante mediante la modificacin de su forma y estructura, que seconvierte en molculas que pueden excretarse incluso cuando existenalteraciones en la conjugacin. Las radiaciones lumnicas producen dife-rentes reacciones fotoqumicas en la bilirrubina no conjugada subcut-nea y de la dermis, que contribuyen de forma variable a la elimina-cin de la bilirrubina: 1) fotooxidacin, con formacin de molculaspolares incoloras que se excretan por la orina; 2) isomerizacin confi-guracional, que transforma el ismero estable original de la bilirrubina(4 Z, 15 Z) en ismeros menos txicos y solubles en agua (4 Z, 15 E; 4E,15 Z y 4 E,15 E) que se eliminan por la bilis; se trata de una reaccinreversible, por lo que pueden volver a entrar en la circulacin entero-heptica; 3) isomerizacin estructural de la bilirrubina a lumirrubina,molcula estable, hidrosoluble, que se elimina por la bilis y el rin;posiblemente sea el mecanismo de accin ms importante de la foto-terapia.

La absorcin de luz por la bilirrubina es mxima en la regin azul delespectro (alrededor de 460 nm), una regin en la que la penetracin de laluz en el tejido aumenta significativamente al aumentar la frecuencia deonda. Por eso se consigue una eficacia mxima al utilizar luz con longi-tudes de onda entre 460-490 nm. La eficacia de la fototerapia tambindepende de la irradiancin de la fuente de luz (la potencia de la energaemitida), que se puede medir con un radimetro o espectrorradimetroen W/cm2/nm. La distancia entre la fuente de luz y el paciente, la super-ficie de piel expuesta, la etiologa y gravedad de la hiperbilirrubinemia,determinan tambin la respuesta al tratamiento.

No existe un sistema nico estandarizado de fototerapia. Los siste-mas utilizados habitualmente son de luz blanca (luz natural) o tubos azu-les fluorescentes, que concentran toda la luz en el espectro azul-verde.La Academia Americana de Pediatra recomienda actualmente el uso delmparas fluorescentes azules o diodos emisores de luz (LED, Light-Emit-ting Diode). Los sistemas de fibra ptica son tiles en combinacin conlas lmparas halogenadas o las fluorescentes azules.

Ictericia del recin nacido 183

Figura 2.20.5. Protocolo sobre indicaciones de fototerapia (FT) (Hospital Clnico-Hospital San Juan de Dios. Barcelona).

ET(1)

31-36 sem o1.500-2.500 g

>= 37 sem y>= 2.500 g

< 31-36 sem o1.000-1.500 g< 1.000 g

Bilirrubina total (mg/dL)

Retiradade la FT

> 72 h de vida

Indicacinde ET(1)

15 Segn curva

12 FT+5(3)

10 FT+4

9 FT+3

(mg/dL)(mg/dL)

Horas de vida

Iniciar FT cuando los valores de bilirrubina se siten por encima de la lnea correspondiente a la edad gestacional y peso de nacimiento.Siempre prevalecer la edad gestacional.

Si hay patologa: Apgar 5 min < 6, sufrimiento cerebral, meningitis, pH < 7,15 ms de 1 hora, PO2 < 40 mmHg ms de 1 hora, hemlisis,temperatura axilar < 35 C ms de 1 hora, protenas totales < 45 g/L (< 40 g/L en el prematuro), sumar 2 puntos a la bilirrubina total obtenida.(1) Indicacin de ET para 2.500 g de PN y 37 semanas de EG (excluidas formas hemolticas).(2) En ictericias hemolticas vanse indicaciones especficas de ET en la pauta correspondiente.(3) FT+5 significa que debe practicarse la ET si la bilirrubina total es superior en 5 puntos a los valores de indicacin de FT.

272625242322212019181716151413121110

9876

0 24 48 72 96 120 144

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Indicaciones. El riesgo de encefalopata por bilirrubina y, por con-siguiente, la necesidad de tratamiento con fototerapia dependen, no slode la cifra de bilirrubina total, sino de la edad gestacional del nio, suedad en horas desde el nacimiento y la presencia o no de factores de riesgo,como enfermedad hemoltica por isoinmunizacin, dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada, asfixia perinatal, letargia, inestabilidad trmica,sepsis, acidosis o hipoalbuminemia menor de 3,0 g/dL. La decisin deiniciar el tratamiento suele hacerse en relacin a nomogramas obteni-dos por consenso de expertos basados en los conocimientos actuales (Fig.2.20.5). El nmero de RN que ser necesario tratar para prevenir que enun nio los niveles de bilirrubina lleguen a 20 mg/dL (NNT) se encuen-tra en alrededor de 8-9.

Efectos secundarios. La fototerapia se ha utilizado en millones denios durante ms de 30 aos y los casos de toxicidad significativa comu-nicados son muy pocos. En presencia de colestasis puede producir el sn-drome del nio bronceado, en el que la piel, el suero y la orina adquierenuna tonalidad marrn-griscea por un mecanismo no totalmente cono-cido; la clnica desaparece tras la retirada del tratamiento. El sndromegeneralmente tiene pocas consecuencias relevantes por lo que, si est indi-cado realizar tratamiento con fototerapia, la presencia de hiperbilirrubi-nemia directa no debe considerarse una contraindicacin. De forma excep-cional pueden aparecer lesiones cutneas purpricas y bullosas en nioscon ictericia colestsica grave, por sensibilizacin a las porfirinas circu-lantes. Los antecedentes familiares de porfiria o el diagnstico de porfi-ria congnita son contraindicacin absoluta al uso de fototerapia debidoal riesgo de lesiones cutneas graves. Un estudio ha sealado el riesgo deincrementar el nmero de nevus melanocticos atpicos en la edad esco-lar, lo que no ha sido confirmado por otros investigadores. El riesgoterico ms grave podra relacionarse con un posible aumento del estrsoxidativo y la formacin de radicales libres.

Son frecuentes otros efectos secundarios de poca gravedad. Hay unaumento de prdidas insensibles a travs de la piel y de las heces, requiereseparar a la madre del nio si no se dispone de lmparas en la sala de obs-tetricia, dificulta la lactancia materna y la oclusin ocular resulta molestapara el nio y sus familiares. Una diarrea acuosa, verdosa, aparece en el10% de los casos, posiblemente por accin local de un fotoproducto dela bilirrubina. Tambin pueden aparecer exantemas cutneos, sobrecalen-tamiento o enfriamiento.

Tcnica. Se coloca al RN desnudo, a excepcin de la zona gonadal,y con los ojos vendados, teniendo especial cuidado en cambiarlo de pos-tura, controlar la temperatura, vigilar la presencia de una conjuntivitis yno interpretar un blanqueamiento del nio como un descenso de bilirru-bina. El foco de luz, cuanto ms cerca est de la piel del nio, ms efectotendr, pero se recomienda para cada equipo seguir las indicaciones delfabricante. La fototerapia intensiva utiliza cifras de radiacin en la bandade 430 a 490 nm (usualmente, 30 W/cm2/nm o mayor) y aplicada a lamxima superficie corporal posible. El tratamiento se suspende cuandolos niveles de bilirrubina han descendido hasta cifras consideradas nor-males, en funcin de la edad, segn el estado neonatal; es posible un fen-meno de rebote durante las primeras 24 horas. Actualmente se prefiere lafototerapia continua. Si bien cuando los valores de bilirrubina no sonextremos, puede apagarse a ratos para tomar al nio en brazos o para ali-mentarlo.

Gammaglobulina intravenosa. Est indicada para reducir la nece-sidad de exanguinotransfusin en isoinmunizacin Rh y ABO. Aunquelos datos son limitados, es razonable asumir que podra ser tambin tilen otros tipos de enfermedad hemoltica isoinmune, como anti-C y anti-E. Se recomienda administrar 0,5 g/kg en 4 horas cuando el nivel de bili-rrubina srica total se site a 2-3 mg/dL del nivel de exanguinotransfu-sin. Si fuera necesario, se puede repetir la dosis 12 horas despus.

Inhibicin de la sntesis de bilirrubina. En la degradacin del grupoHEM intervienen dos reacciones enzimticas que requieren la presencia deoxgeno y NADPH. La hemooxigenasa (HO) cataliza la primera de estasreacciones formando biliverdina IX alfa. Si se inhibe esta reaccin mediantecompeticin con anlogos del HEM o inhibidores de la actividad de la HO

se disminuir la produccin de bilirrubina. De todas las sustancias ensaya-das para disminuir esta reaccin, la ms efectiva ha sido la estao-meso-porfirina (SnMP). La SnMP acta como inhibidor competitivo y se excreta,sin metabolizar, por la bilis. Dado su mecanismo de accin, su uso es sobretodo profilctico, normalmente en las primeras horas de vida y siempreantes de que la bilirrubina haya alcanzado niveles altos. Se ha demos-trado especialmente til en pacientes con riesgo de hiperbilirrubinemia porhemlisis y en el sndrome de Crigler-Najjar tipo I. En este ltimo se hanempleado dosis repetidas durante largos periodos de tiempo sin que se hayandescrito efectos colaterales. Habitualmente se administra una dosis de 4,5mg/kg (6 mol). Varios ensayos clnicos han mostrado su eficacia para redu-cir la necesidad de fototerapia en RN a los que se les administr una dosisnica intramuscular de 6 mol por kg de SnMP. En nios prematuros, eltratamiento con SnMP redujo en 76% la necesidad de fototerapia; en nioscon dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa ninguno de los tratadosrequiri fototerapia frente a ms de 30% de los nios no tratados; en niosa trmino con niveles de bilirrubina de 15 a 18 mg/dL ninguno de los niostratados precis fototerapia frente a un cuarto de los nios control. Sinembargo, la preparacin farmacutica no est disponible, y slo es posiblesu uso hospitalario compasivo.

Activadores enzimticos. El fenobarbital es un potente inductor enzi-mtico a nivel del retculo endoplsmico liso del hepatocito. Por va oralsu accin es lenta (3 das) y aumenta la actividad de la glucuroniltrans-ferasa en el hgado, la captacin por aumento de ligandina y la excrecin.Su administracin a gestantes con isoinmunizacin podra disminuir lanecesidad de fototerapia o exanguinotransfusin en el RN, aunque toda-va no se dispone de datos concluyentes sobre ello. Otros activadores enzi-mticos son el clofibrato, que induce la glucuroniltransferasa y la snte-sis de protena Z transportadora, el dicofano, la dietilnicotinamida, laniketamida y la uridindifosfoglucosa (UDPG). La herona tambin tieneesta accin, por lo que nios nacidos de madres drogadictas no suelenmanifestar ictericia.

Quelantes. Para eliminar la bilirrubina indirecta se han utilizado resinade colestiramina, carbn activado, penicilamina y agar-agar al 1%.

Albmina srica humana. En los RN, especialmente en los pre-maturos, se ha propuesto por algunos grupos la administracin por vavenosa, lenta, de albmina humana, en dosis de 1 g/kg, para disminuir elefecto txico de la bilirrubina. Est contraindicada en las situaciones conpresin venosa central elevada, pues su principal efecto secundario esproducir una hipervolemia. Tambin se contraindica en el sndrome deprdida capilar, ya que puede favorecer la salida de lquido al espaciointersticial y empeorar el cuadro clnico. En la actualidad slo tendraindicacin en los casos con una franca hipoalbuminemia.

Exanguinotransfusin. Siempre que la bilirrubina srica sobre-pase los valores indicados en la Figura 2.20.5, est indicado realizaruna exanguinotransfusin, que ocasionalmente ser necesario repetir(vase cap. 2.21). La prevencin sistemtica de la isoinmunizacin Rhen las gestantes y la accesibilidad del tratamiento con fototerapia han dis-minuido notablemente la necesidad de este tratamiento. Casi siempre esposible un periodo de observacin durante el que se administra fotote-rapia intensiva y gamma-globulinas si se trata de enfermedad hemolticaRh o ABO. Sin embargo, se recomienda realizar una exanguinotransfu-sin inmediata cuando el RN presente signos de encefalopata agudamoderada o grave.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS- Balaguer A, Quiroga-Gonzlez R, Camprub M et al. Reducing errors in the manage-

ment of hyperbilirubinaemia: validating a software application. Arch Dis Child FetalNeonatal Ed 2009; 94: F45-7.

- Carbonell X, Botet F, Figueras J et al. Prediction of the hyperbilirubinaemia in the healtyterm newborn. Acta Paediatr 2001; 90: 166-70.

- Gartner LM. Breastfeeding and jaundice. J Perinatol 2001; 21: S25-9.- Ip S, Chung M, Kulig R et al. An evidence-based review of important issues concerning

neonatal hyperbilirrubinemia. Pediatrics 2004; 114: e130-53.

184 Medicina fetal y neonatal

Seccion 2 19/11/10 16:20 Pgina 184

Enfermedad hemoltica del recin nacido 185

- Jimnez R, Krauel K. Ictericia del recin nacido. En: Cruz M. Tratado de Pediatra. 9ed. Madrid: Ergon, 2006. p. 152-62 (con ms citas bibliogrficas de aos anteriores).

- Kappas A. A method for interdicting the development of severe jaundice in newbornsby inhibiting the production of bilirubin. Pediatrics 2004; 113: 119-23.

- Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal jaundice. N Engl J Med 2008;358: 920-8.

- Maisels MJ, Ostrea ES jr, Touch S et al. Evaluation of a new transcutaneous bilirrubi-nometer. Pediatrics 2004; 113: 1638-45.

- Maisels MJ. Jaundice. En: Averys. Neonatology Pathofisiology and management of thenewborn. 6 ed. Filadelfia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005.

- McDonagh AF, Maisels MJ. Bilirubin unbound: Dj vu all over again? Pediatrics 2006;117: 523-5.

- Rodrguez Migulez JM, Figueras J. Ictericia neonatal. En: Vento M, Moro M. De guar-dia en neonatologa. 2 ed. Madrid: Ergon, 2008. p. 575.

- Sures HG, Martin CL, Sol R. Metalloporphyrius for treatment of unconjugated hyper-bilirrubinemia in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2: CD004207.

- Vitek L. Impacto de la bilirrubina srica en las enfermedades humanas. Pediatrics (ed.esp.) 2005; 59: 269-70.

- Watchko JF. Vigintiphobia revisited. Pediatrics 2005; 115: 1747-53.

La enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) o eritroblasto-sis fetal, considerada hace aos como una enfermedad frecuente y grave(abortos recurrentes, fallecimiento neonatal, lesin cerebral permanente),ha pasado a ser, gracias a las medidas de prevencin, una enfermedad deaparicin ocasional de la que existe un tratamiento prenatal y otro neo-natal efectivos y seguros. Esta patologa se produce por la exposicinmaterna a hemates fetales que contienen algn antgeno heredado delpadre y que no posee la madre, provocando la produccin y el paso trans-placentario de anticuerpos IgG maternos especficos dirigidos contra losantgenos de los hemates fetales y dando lugar a la aparicin de ane-mia (anemia hemoltica aloinmune) y, secundariamente, a hiperbilirrubi-nemia. Esta hemlisis puede manifestarse intratero, en el momento delnacimiento o al poco de nacer. Aunque se han identificado ms de 60 ant-genos eritrocitarios diferentes capaces de desencadenar una respuestainmunitaria en un receptor adecuado, la enfermedad hemoltica fetal serelaciona sobre todo con el antgeno D del sistema Rh y con los antge-nos A y B del sistema ABO, siendo en la actualidad la incompatibilidadABO la causa ms frecuente de EHRN. De forma excepcional, la hem-lisis puede deberse a los antgenos C o E, o a otros antgenos, como elKell, Duffy, S, P, MNS, Lutheran y Kidd. Los anticuerpos anti-Lewisnunca producen hemlisis, pues son del tipo IgM y no atraviesan la pla-centa.

ISOINMUNIZACIN RH

La incidencia de incompatibilidad Rh en una poblacin depende dela prevalencia de los antgenos Rh (-), que oscila entre el 15-21% en laraza blanca, 5% en la raza negra y casi inexistente en las poblacioneschina, japonesa e indgena norteamericana. Aproximadamente en un 9%de embarazos la madre es Rh (-) y el nio Rh (+), pero slo 1 de cada15 embarazos incompatibles se sensibiliza y el 80-85% de los nacidos demadre sensibilizada presentan clnica. Los trminos de Rh positivo yRh negativo son confusos, debido a que nicamente se refieren a la pre-sencia o ausencia del antgeno D. El 90% de los casos de incompatibili-dad del sistema Rh se deben al antgeno D y el resto, al C o al E; es lasensibilizacin materna anti-D la que est relacionada con las formas msgraves de la enfermedad hemoltica.

Etiologa y patogeniaLos genes determinantes del sistema Rh se encuentran situados en el

brazo corto del cromosoma 1 (1 p36.13-p34.3); son heredados de cadaprogenitor, siguiendo las leyes mendelianas, y determinan el tipo de Rh

y controlan la produccin de una serie de factores del sistema Rh. Exis-ten tres grupos de antgenos allicos en el sistema Rh; C y c, E y e, D yausencia de D. As, una persona puede ser homocigota o heterocigota paracada grupo de estos alelos.

Una mujer D (-) puede sensibilizarse y producir anticuerpos anti-D(isoinmunizacin): tras una transfusin de sangre Rh (+), un trasplantede rganos o intercambio de agujas. Pero lo ms frecuente es que se sen-sibilice durante el embarazo, a travs del paso transplacentario (sobretodo en el 2 y 3er trimestres) de pequeas cantidades de sangre fetal Rh(+), durante la realizacin de amniocentesis o cordocentesis y, por ltimo,durante el parto o tras un aborto o un embarazo ectpico. La cantidadmnima de sangre fetal capaz de sensibilizar a la madre es de 0,1 mL; amayor paso, la incidencia de sensibilizacin Rh es ms frecuente.

El momento ms habitual de paso de hemates fetales a la sangrematerna (hemorragia feto-materna) es durante el parto y alumbramiento,por lo cual la isoinmunizacin Rh es ms frecuente en embarazos com-plicados por traumatismo, toxemia, cesrea y maniobras o exploracionesobsttricas (amniocentesis, biopsia corial, etc.), ya que en estos casos lashemorragias fetomaternas ocurren con ms frecuencia y son de mayorvolumen.

Una vez que se ha producido la sensibilizacin, dosis mnimas deantgeno pueden provocar un aumento del ttulo de anticuerpos. Primeroaumentan los anticuerpos tipo IgM y, posteriormente, una vez sensibili-zada, los anticuerpos tipo IgG. Estos ltimos son los que atraviesan laplacenta utilizando un mecanismo de transporte activo en el que estnimplicados los receptores Fc de la placenta (aumentan en el tercer trimes-tre) y los que van a provocar las manifestaciones hemolticas.

Generalmente, los anticuerpos maternos aparecen en los primeros seismeses tras el embarazo en el que tuvo lugar la sensibilizacin, aunquetambin se puede observar sensibilizacin ya en el primer embarazo.Cuando el padre es homocigoto para el antgeno D, todos los fetos vana ser heterocigotos y capaces de sensibilizar a la madre. Si el padre esheterocigoto, la posibilidad de que un feto presente el antgeno es del50%. En embarazos sucesivos de fetos D (+) aumenta el ttulo de anti-cuerpos en la madre, dando lugar a una enfermedad progresivamente msgrave.

Si coexiste una incompatibilidad ABO, hay una proteccin parcialfrente a la sensibilizacin Rh debido a la rpida eliminacin de las clu-las Rh (+) de la circulacin materna por los anticuerpos anti-A o anti-B,IgM naturales preexistentes, que no atraviesan la placenta. Al ser elimi-nadas estas clulas Rh (+), no se induce la respuesta inmunitaria y el riegode isoinmunizacin se reduce de un 16 a un 1-2%.

Patogenia de la anemia fetal. Las IgG anti D maternas son capaces deatravesar la placenta a la semana 16 de gestacin, unindose con loseritrocitos fetales que, al ser detectados, son destruidos y retirados deltorrente sanguneo por el sistema retculo-endotelial, principalmente enel bazo, conduciendo a la anemia que, al ser hemoltica, conduce a unaumento de bilirrubina.

La mayor parte de la bilirrubina no conjugada originada por esa hem-lisis pasa a la madre y al lquido amnitico, siendo excretada por la madre.Es por ello que los niveles de bilirrubina en sangre fetal no son muyelevados, incluso en las formas graves, mecanismo que protege al sistemanervioso central fetal de la toxicidad por bilirrubina.

2.21 Enfermedad hemoltica del recin nacidoJ.M. Guzmn-Cabaas, B. Fernndez-Colomer

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La hipoxia fetal originada por la anemia grave es la responsable dela lesin del endotelio vascular causante del edema subcutneo y de laplacenta.

El feto responde a la anemia con un aumento de la eritropoyesis medu-lar y extramedular (bazo e hgado) responsable de la hepatoesplenome-galia; hay proliferacin de precursores eritroides (eritroblastos, normo-blastos y reticulocitos) que son detectados en la circulacin sangunea delos fetos con formas moderadas y graves de isoinmunizacin.

Segn la intensidad de la anemia, el feto pone en marcha un meca-nismo de compensacin para proteger rganos vitales, realizando unaredistribucin del flujo sanguneo hacia corazn, cerebro y glndulassuprarrenales, por un aumento de las resistencias vasculares sistmi-cas.

Cuando la hemlisis sobrepasa la capacidad compensadora del sis-tema hematopoytico, la anemia grave (hematocrito inferior al 15%) causainsuficiencia cardiaca, disfuncin heptica e hipoxemia tisular con hipo-proteinemia, lo cual produce edemas generalizados y acmulo de lqui-dos en pleura (derrame pleural) y en peritoneo (ascitis), cuadro grave quese conoce como anasarca fetal o hidrops fetal.

DiagnsticoPara establecer el diagnstico definitivo de eritroblastosis fetal se

debe demostrar la incompatibilidad del grupo sanguneo Rh, la existen-cia del correspondiente anticuerpo unido a los hemates del nio y des-cartar otras incompatibilidades.

Diagnstico prenatal. Los objetivos son descartar o confirmar entodos los embarazos una posible incompatibilidad terica entre la madrey el feto y, si existe, determinar su intensidad y diagnosticar con preci-sin la anemia antes de que se desarrolle el hidrops (estadio final), ya queel tratamiento prenatal mediante transfusiones intrauterinas, tiene mejo-res resultados antes de su aparicin.

En todas las gestantes en la 1 visita prenatal se debe tipificar el gruposanguneo (ABO), el factor Rh y un cribaje de anticuerpos irregularesmediante la realizacin de un test de Coombs; esto identificar a las madresRh (-) y detectar cualquier anticuerpo anti-D o frente a otro de los deno-minados antgenos raros, tanto a las madres Rh negativas como a laspositivas.

La prueba de Coombs indirecta consiste en incubar hemates Rh(+) con el suero problema (materno) y, en una segunda fase, se aade anti-globulina humana (suero de Coombs), que causar aglutinacin si loshemates se han unido a anticuerpos del suero problema. Si se produce laaglutinacin, la prueba ser positiva. Si el test de Coombs indirecto espositivo, se procede a la identificacin del antgeno responsable, mediantela determinacin de anticuerpos. A las madres Rh (-) se les debe reali-zar otro escrutinio de anticuerpos antes de la 28 semanas para valorar laadministracin de inmunoglobulina anti D.

En la gestante isoinmunizada, conocer el grupo y Rh paterno es nece-sario ya que, si el padre es homocigoto, el feto ser siempre positivo. Siel padre es heterocigoto, ser necesario conocer el grupo sanguneo y Rhfetal. El grupo y Rh fetal pueden determinarse mediante reaccin en cadenapolimerasa (PCR) aplicada a los amniocitos obtenidos en una pequeacantidad de lquido amnitico extrado por amniocentesis o de vellosida-des coriales, tcnica invasiva que conlleva riesgo de aborto y de aumen-tar la sensibilizacin. Actualmente se puede determinar genticamente elRh fetal mediante la amplificacin por PCR de partculas de ADN feta-les presentes en plasma materno, desde etapas precoces de la gestacin,evitando as la amniocentesis para la extraccin de clulas fetales. Elcarcter no invasivo y la elevada capacidad diagnostica la convierten enla tcnica de eleccin.

La realizacin de titulaciones seriadas de anticuerpos mediante testde Coombs indirectos en diluciones sucesivas se debe efectuar en las ges-tantes con determinacin positiva, aunque no siempre titulaciones altasson indicativas de anemia fetal. Los diferentes laboratorios deben indi-car cul es su ttulo crtico que predice la intensidad de la anemia fetal.En general un ttulo de Coombs indirecto inferior de 1/16 se considerauna isoinmunizacin leve, con indicacin de repetirlo cada 4 semanas; sise mantiene igual, permitir el manejo conservador de esta gestacin. Sinembargo, ttulos de 1/32, o una rpida elevacin de los anteriores, son

indicativos de riesgo y necesidad de control materno-fetal cada dos sema-nas con tcnicas como la ecografa Doppler.

La amniocentesis permite la cuantificacin indirecta de la bilirrubinaen lquido amnitico, medida por espectrofotometra, a una longitud deonda de 450 nm (Liley, 1961). Esta determinacin fue la primera evalua-cin analtica directa del feto humano. Se basa en que la hemlisis fetaleleva la bilirrubina antes de que aparezca una anemia intensa. El riesgode muerte fetal con esta tcnica es del 0,5-1%. La necesidad de que lasamniocentesis sean seriadas, que pueden agravar la isoinmunizacin ylos falsos positivos (hasta un 70% de los fetos pueden no estar anmicos)ha hecho que esta tcnica est abandonada en la actualidad.

La tcnica diagnstica ms utilizada para valorar la afectacin fetaly el grado de anemia es el estudio Doppler de la velocidad sistlicamxima de la arteria cerebral media (VSM-ACM), con capacidad diag-nstica excelente y que permite el control de la anemia fetal. Existe unacorrelacin inversa entre VSM-ACM y los niveles de hemoglobina fetal.Estos valores se expresan en mltiplos de la mediana (MoM), a partirdel cociente entre el valor observado y el esperado para la edad gesta-cional. Se ha comprobado que valores de la VSM-ACM entre 1,29 y 1,55 MoM son indicativos de anemia leve; > 1,5 MoM indican anemiafetal moderada y > 1,55 anemia grave. La prediccin diagnstica esmayor a mayor grado de anemia, con una sensibilidad del 100% y pre-diccin diagnstica del 63 y 94% para la anemia moderada y la grave,respectivamente.

Cuando por ecografa fetal aparecen los signos clsicamente des-critos, dilatacin de la vena umbilical, aumento del grosor placenta-rio, visualizacin de las dos caras de las asas intestinales, derrame peri-crdico, ascitis, cardiomegalia, hepatomegalia y esplenomegalia, laanemia fetal es grave y prolongada en el tiempo, ya que son signossecundarios a hipoxia fetal e insuficiencia cardiaca congestiva, gene-ralmente con hemoglobina fetal < 7 g/dL. Tambin los registros cardio-tocogrficos pueden ayudar, siendo signos de anemia fetal la presenciade taquicardia fetal con poca variabilidad en la grfica. A pesar de lautilidad de la ecografa, an no se pueden dejar a un lado tcnicas msinvasivas de diagnstico y filiacin de la gravedad de la afectacin fetal,como la cordocentesis (patrn oro para el diagnstico de anemia fetal),ya que permite estudiar la etiologa, cuantificar el grado, determinarla gravedad y, en el mismo acto, ofrecer un tratamiento como es la trans-fusin de sangre intratero. Las transfusiones intrauterinas se puedenrealizar a partir de las 20-21 semanas, pero tienen una tasa de prdidafetal del 1-2%. Mediante puncin, con aguja guiada por ecografa, enel lugar de implantacin de la vena umbilical en la placenta, se obtieneuna muestra de sangre fetal que permite analizar: hematocrito, hemo-globina, grupo sanguneo y Rh, Coombs directo, recuento de reticulo-citos y bilirrubina total. Posteriormente se lleva a cabo la transfusinintratero, si est indicada.

El algoritmo de la Figura 2.21.1 detalla el diagnstico prenatal actual-mente recomendado. Se puede observar la actuacin segn el factor Rhmaterno, fetal y test de Coombs y determinaciones de la velocidad sist-lica mxima en la arteria cerebral media (VSM-ACM).Clnica

La gravedad de las manifestaciones clnicas de enfermedad hemol-tica depende de la respuesta inmunitaria individual, de la cantidad de anti-cuerpos maternos y del tiempo en que el feto haya estado expuesto a ellos.Traducen la intensidad de la isoinmunizacin y, por ende, el grado de ane-mia fetal.

Forma leve o moderada. Con una incidencia del 45-50%, es la msfrecuente. Actualmente se presenta en los fetos tratados intratero y enaquellos en los que se induce el parto prematuramente, ante los signosecogrficos de anemia fetal. El neonato presenta palidez por anemia eictericia progresiva, causada por la persistencia de anticuerpos mater-nos anti-D, precisando fototerapia desde el nacimiento y transfusin deconcentrado de hemates en la 2-3 semana de vida. No suele requerirexanguinotransfusin, las cifras de bilirrubina no exceden los 16-20 mg/dLy la hemoglobina al nacer est entre 13-14 g/dL. Existen formas asinto-mticas al nacer. En estos casos se debe vigilar la posibilidad de anemiatarda.

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Forma grave. La incidencia es del 25-30%. La anemia y la icteri-cia estn presentes al nacer, el progreso de la hemlisis hace que la bili-rrubina ascienda a lmites en los que es preciso realizar exanguinotrans-fusin, suele haber hepatomegalia, en frotis perifrico trombopenia yaumento de los hemates nucleados.

Forma muy grave o hidrops fetal. Incidencia del 20%. Se mani-fiesta palidez intensa con tinte ictrico, hepatoesplenomegalia, signos deinsuficiencia cardiaca (edema generalizado, taquicardia, hipotensin, difi-cultad respiratoria) y, en los casos ms graves, ascitis y derrame pleu-ral. Los nios con hemlisis grave presentan con frecuencia hipogluce-mia, que se relaciona con un hiperinsulinismo por hipertrofia de los islotespancreticos. La ictericia es precoz, prolongada e intensa, paralela a lagravedad. Sin un tratamiento adecuado, la hiperbilirrubinemia puede ori-ginar ictericia nuclear o kerncterus (impregnacin de los ncleos de labase).

Diagnstico postnatal. Al nacer, a todo hijo de madre Rh (-) se ledebe analizar en sangre de cordn el grupo sanguneo y factor Rh,hematocrito, hemoglobina y Coombs directo. Si el Coombs es positivoconviene determinar la bilirrubina total, recuentos leucocitario, pla-quetario y de reticulocitos, protenas totales, albmina y glucemia.Habr que continuar con los controles de hematocrito y bilirrubina cada4-6 horas.

El Coombs directo (prueba de la antiglobulina directa) consiste enponer en contacto los hemates del neonato con el suero de Coombs: sihay anticuerpos unidos a su membrana, al aadir la antiglobulina humana(suero de Coombs) se producir aglutinacin, que indicar la positividadde la prueba. Puede haber falsos negativos si el ttulo de anticuerpos esbajo, y falsos positivos, por accin de algunos frmacos, como las cefa-losporinas. Ttulos muy bajos positivos tambin son indicativos, en laactualidad, del tratamiento materno con inmunoglobulina anti-D a fina-les del embarazo.

La hemoglobina en cordn es proporcional a la gravedad de la enfer-medad. En el hidrops suele ser de 3-4 g/dL. Valores de hemoglobina mselevados o incluso normales se pueden encontrar, dependientes del grado

de anticuerpos maternos y a pesar de la hemlisis, si la hematopoyesiscompensa la destruccin eritrocitaria. Hay aumento de reticulocitos y eri-troblastos, as como trombocitopenia en casos graves. El recuento leuco-citario puede ser normal o elevado.

En los neonatos que hayan recibido transfusiones intrauterinas existeun predominio de hemates adultos Rh (-), siendo la concentracin dehemoglobina normal, los reticulocitos bajos o ausentes (por supresin dela hematopoyesis por las transfusiones) y el Coombs directo, negativo odbilmente positivo.

La bilirrubina en sangre de cordn suele ser de 3-5 mg/dL conaumento sobre todo de la fraccin indirecta (no conjugada), aunque puedehaber tambin una elevacin directa (conjugada). Durante las primeras 6horas la bilirrubina indirecta alcanza rpidamente niveles elevados y lacifra mxima aparece al 3-4 da de vida, por lo que se deben realizarmediciones seriadas. Puede haber tambin hipoglucemia por hiperinsu-linismo y en el hidrops, hipoalbuminemia.

PrevencinEs el punto clave de esta enfermedad. Se basa en que la isoinmuni-

zacin o sensibilizacin puede prevenirse destruyendo los hemates feta-les presentes en la circulacin materna antes de que estimulen su sistemainmune, mediante la administracin de anticuerpos especficos (inmuno-globulina anti-D). Es el tratamiento pre y postnatal que ms ha contri-buido a reducir las necesidades de exanguinotransfusin por isoinmuni-zacin Rh (D).

La administracin de inmunoglobulina anti-D debe realizarse a todaslas gestantes Rh negativas entre la 28-34 semana de gestacin, si el testde Coombs indirecto sigue siendo negativo. Tambin debe administrarsecuando hay acontecimientos potencialmente sensibilizantes en cualquiermomento de la gestacin; abortos espontneos o inducidos, embarazoectpico, sangrado vaginal y, siempre que se realice una tcnica, quesuponga un riesgo de hemorragia feto-materna (biopsia corial, amniocen-tesis, cordocentesis, versin fetal en presentaciones anmalas). Graciasa la universalizacin de esta medida, el riesgo de sensibilizacin de lasmadres Rh (-) ha pasado del 10-20% a menos del 1%, por lo que la enfer-medad hemoltica por incompatibilidad Rh es, hoy, una rareza. Su admi-

Enfermedad hemoltica del recin nacido 187

Figura 2.21.1. Algoritmo para el diagnstico y tratamiento prenatal de la isoimnumizacin. VSM-ACM: velocidad sstlica mxima de la arteria cerebral media; MoM:mltiplo de la media.

Grupo y Rh a todas las gestantes en la 1 visita

Rh negativo Rh positivo

Coombs indirectonegativo

Coombs indirectopositivo

Coombs indirectonegativo

Coombs indirectopositivo

Repetir a las 24-26 sem Grupo y Rh fetal Estudiar Ac irregulares

Negativo Positivo> 1/16

Rh + Rh - No riesgo fetalSeguimiento normal

Profilaxis anti-Da las 28 semanas

Profilaxis anti-Dpostparto si RN +

Feto alto riesgoAnemia inmune

Eco DopplerVSM-ACM

Si > 1,5 MoMy EG < 18

Si > 1,5 MoMy EG entre 18-34

Si > 1,5 MoMy EG > 34

Valorar plasmafresise inmunoglobulina

Cordocentesis si anemiaTransfundir

Si partoparto

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nistracin evita la sensibilizacin materna, con lo cual los prximos emba-razos no se vern afectados, pero es incapaz de desensibilizar a lasmadres ya sensibilizadas. La IgG anti-D debe administrarse tambin atoda madre Rh (-), no sensibilizada (Coombs indirecto negativo), en las72 h posteriores al parto, si el RN es Rh (+), a una dosis de 300 g (1 mLpor va IM) evitando la sensibilizacin antes o inmediatamente tras elparto (riesgo del 1,5%). Esta estrategia de dos dosis de inmunoglobulina(ante y postparto) debe repetirse en cada embarazo, consiguiendo as redu-cir el riesgo de sensibilizacin al 0,2%.

TratamientoLos objetivos son prevenir la muerte intra o extrauterina por anemia

e hipoxia, y evitar la neurotoxicidad de la hiperbilirrubinemia.

Tratamiento prenatal. Liley (1963) describi la transfusin intra-peritoneal intrauterina para prevenir la muerte fetal por isoinmunizacingrave, siendo el primer tratamiento fetal efectivo. Desde entonces se havenido utilizando hasta que, en los aos 1980, se iniciaron las primerastransfusiones directas en la circulacin fetal por cordocentesis. Con ellola supervivencia se dobl, por ser el mtodo ms eficaz, fcil y seguro,sobre todo en fetos hidrpicos, o con alto riesgo de que desarrolle unaanemia grave, si su edad gestacional es inferior a 34 semanas.

El seguimiento actual es, en las gestantes de riesgo, mediante las medi-ciones seriadas de la VSM-ACM. Si se obtienen valores > a 1,5 MoMpara la edad gestacional, se realiza cordocentesis. Si la hemoglobina fetales < 0,65 MoM y la edad gestacional inferior a 34 semanas, se indica latransfusin intrauterina. Las transfusiones intratero se pueden realizara partir de la semana 17, pero es preferible esperar al menos a la 20-22semana. Con ello se corrige la anemia y se disminuye la hemlisis y lahematopoyesis fetal.

La sangre empleada ser Rh (-), tipo O o ABO idntico al feto, CMVnegativo, irradiada (para destruir los linfocitos y evitar la enfermedad delinjerto contra husped), de menos de 24-48 horas y con un hematocritodel 75-85%, pudiendo ser preciso repetirla. El objetivo es alcanzar unhematocrito fetal superior al 40%. El volumen a transfundir dependedel grado de anemia y de la volemia calculada, en general, entre 50-100mL. Se debe realizar un control postransfusin a los 7-14 das y luegocada 2-3 semanas, por si fuera necesario repetirla. La principal compli-cacin es la hemorragia feto-materna, que puede ocurrir hasta en el 40%de los casos. La supervivencia se estima en un 84% (70% en fetos hidr-picos y 92% en no hidrpicos).

En la primera mitad del embarazo, a partir de la semana 12-14 ycuando hay antecedentes de enfermedad hemoltica grave en fetos ante-riores, se puede realizar plasmafresis, que permite la disminucin deanticuerpos anti-D circulantes maternos. Tambin es til la administra-cin de inmunoglobulinas inespecficas a altas dosis que actan dismi-nuyendo la sntesis y el paso transplacentario de anti-D y bloquean losreceptores Fc de los macrfagos fetales, con el objetivo de retrasar la apa-ricin de anemia grave y poder plantear opciones teraputicas, como latransfusin intrauterina.

Momento de terminar el embarazo. Se recomienda realizar la ltimatransfusin fetal entre las semanas 33 y 35, permitiendo que la gestacincontine hasta la semana 37-38, con lo cual se minimizan los riesgos aso-ciados a la prematuridad y a la exanguinotransfusin.

En los casos graves se debe proceder a la maduracin pulmonar conla administracin de corticoides maternos y plantearse la finalizacinde la gestacin a partir de la 34 semana, pues se ha visto que prolongarel embarazo ms all de la 36 semana va en detrimento del feto. Se debeprogramar el parto (cesrea en muchos casos) y llevarlo a cabo en uncentro provisto de cuidados intensivos neonatales, preparando previa-mente todo el material necesario para hacer una exanguinotransfu-sin.

Tratamiento del recin nacido. Si al nacer hay signos de anemiagrave o de hidrops, hematocrito < 20% y hemoglobina inferior a 7 g/dL,ser preciso iniciar reanimacin, precisando en estos casos intubacin tra-queal, ventilacin mecnica, drenaje pleural y del lquido asctico de cavi-dad peritoneal. Se deben canalizar los vasos umbilicales, y medir de inme-

diato hematocrito y hemoglobina de cordn. Una vez estabilizado, se pro-ceder a la realizacin de una transfusin o exanguinotransfusin parcialcon concentrado de hemates 0 o isogrupo y Rh (-).

Si al nacimiento la anemia es moderada o leve, los cuidados se cen-tran en mantener la bilirrubina en niveles seguros y en prevenir la hipo-glucemia. Se controlarn el hematocrito y la bilirrubina cada 4-6 horas,y la velocidad de incremento de sta indicar el momento en que se deberrealizar una exanguinotransfusin. As, un incremento horario de 0,5mg/dL se considera alarmante. El tratamiento inicial es la fototerapia,pero no ser empleada para evitar la exanguinotransfusin, sino como tra-tamiento coadyuvante (vase Fig. 2.20.5). En los casos graves puede com-binarse la fototerapia convencional con luz azul con la fototerapia confibra ptica (luz fra).

La administracin de inmunoglobulina inespecfica IgG a los RN esuna opcin de tratamiento eficaz y que disminuye las necesidades de rea-lizacin de exanguinotransfusin, por competencia a nivel de los recep-tores Fc del sistema reticuloendotelial, disminuyendo la hemlisis. Ladosis ms comnmente aceptada es de 500 mg/kg de peso, y que se puederepetir durante los tres primeros das de vida.

Los neonatos que han recibido transfusiones intratero evolucionanms favorablemente, ya que la mayora de sus hemates son clulas adul-tas Rh (-), procedentes de las transfusiones. En ellos, la hemlisis es escasa,la hemoglobina suele ser normal y la hiperbilirrubinemia grave es infre-cuente. La situacin se agrava si el neonato es pretrmino y tiene inma-durez pulmonar.

Exanguinotransfusin. A pesar de todos los avances en el diagns-tico y tratamiento pre y postnatal, el inicio precoz de fototerapia y la admi-nistracin de inmunoglobulina, en ocasiones es necesaria la realizacinde una exanguinotransfusin (ET). La pregunta clave es cul es el umbralcrtico de bilirrubina para la realizacin de una ET en el RN, en trminosde lesividad a largo plazo para el SNC, sigue sin ser contestada al estarimplicadas muchas variables, como la edad gestacional y la postnatalen horas del RN, presencia de hemlisis, anemia, acidosis metablica opatologa acompaante, que se tendrn que valorar a la hora de plantearla realizacin de una ET. No es suficiente una determinacin aislada debilirrubina aunque sta sea de 20 mg/dL. Las indicaciones actuales seencuentran en el Cuadro 2.21.1 y la Figura 2.20.5.

Tcnica y procedimientos para realizar una exanguinotransfusin. Esun procedimiento complejo no exento de riesgo que consiste en extraeruno o dos volmenes de sangre del RN e intercambiarla por concentradode hemates fresco y plasma de un donante compatible. La introduccinde