Caracas, 8 y 9 de junio de 2007

PA

RTIC

IPA

NTES

COORDINADORES GENERALES

Dra. Castro, María JoséDr. González, Freddy

PARTICIPANTES

Dra. Arteaga de Müller, María ElenaDr. Brandt, FranciscoDr. Briceño, CarlosDr. Cadena, Luis FernandoDr. Di Muro, JonelDr. Faneite, PedroDra. Fernández de Canache, MaríaDra. García, MarisolDr. Molina Vílchez, RafaelDr. Paravisini, IvánDr. Pérez Wulff, Juan AndrésDra. Reyes, NayaritDr. Ríos Añez, RafaelDra. Salcedo, Amarilys MaríaDr. Villalobos, Noren

Editorial: TIPS Imagen y Comunicación 1967 C.A.Diagramación: TIPS Imagen y Comunicación 1967 C.A.Impreso por: Grá�cas La Bodoniana, C.A.

ISBN: 978-980-7136-02-0Hecho el depósito de LeyDepósito legal: lf25220076105039Impreso en Caracas, VenezuelaFecha de Publicación: Febrero 2008

I Consenso Venezolano de MADURACIÓN PULMONAR FETAL

I Consenso Venezolano de MADURACIÓN PULMONAR FETAL

IntroduccIón.................................................................................................2

nIVELES dE EVIdEncIA...................................................................................3

EFECTIVIDAD DE LOS CORTICOSTEROIDES PRENATALES..................41.- Efectos de los corticosteroides prenatales

sobre la maduración pulmonar fetal y el Síndromede Dificultad Respiratoria (SDR).....................................................................4

2.- Efectos de los corticosteroides sobre el Sistema Nervioso Central (SNC)..................................................5

3.- Efectos de los corticosteroides sobre otros sistemas................................53.1.- Enterocolitis Necrotizante.........................................................................53.2.- Ductus Arterioso..........................................................................................53.3.- Retinopatía de la prematuridad.................................................................5

4.- Muerte neonatal..............................................................................................5

CORTICOSTEROIDES PRENATALES: INDICACIONES Y SEGURIDAD.......................................................................61.- Indicaciones........................................................................................................62.- Dosificación.........................................................................................................63.- Seguridad............................................................................................................64.- Esquema repetido..............................................................................................75.- Esquema de rescate..........................................................................................76.- Contraindicaciones............................................................................................7

USO DE CORTICOSTEROIDES EN CASOS ESPECIALES........................71.- Gestación múltiple............................................................................................72.- Estados hipertensivos del embarazo............................................................73.- Diabetes Mellitus...............................................................................................84.- Ruptura Prematura de Membranas (RPM)................................................8

RELACIÓN COSTO-BENEFICIO DEL USODE CORTICOSTEROIDES PARA DISMINUIR SDR.....................................8

TIPOS DE ESTEROIDES........................................................................................8

CONCLUSIÓN.......................................................................................................9

GLOSARIO..............................................................................................................9

BIBLIOGRAFíA.....................................................................................................10

ÍND

ICE

2

El parto pretérmino continúa siendo una de las patologías más frecuentes del embarazo, cuyas complicaciones en el recién nacido, en muchos casos, conlleva consecuencias graves e irreversibles.

La mortalidad infantil representa uno de los indicadores de calidad de atención médica y condiciones socioeconómicas más relevantes de un país. Los datos aportados por el Ministerio del Poder Popular para la Salud (MPPS) siguen reportando una alta incidencia de partos pretérmino (30%-50%) y una muy alta y sostenida tasa de muerte neonatal e infantil (una mortalidad infantil de 15.5 de cada 1000 nacidos vivos y una mortalidad de 70% en casos de niños nacidos pretérmino).

El control prenatal es la mejor forma de prevenir el nacimiento prematuro. El médico, al detectar los riesgos, actuará para evitar el parto antes de tiempo. Cuando el trabajo de parto es inminente se deben tomar medidas para reducir el riesgo del niño que va a nacer. Al surgir los corticosteroides como una alternativa confiable, segura y con buenos efectos sobre el producto de la gestación, disminuyendo la morbimortalidad neonatal y en conjunto la infantil, se abre una ventana favorable en el tratamiento y la prevención de las posibles complicaciones del recién nacido pretérmino.

Conocedoras de esta problemática y conscientes de sus responsabilidades, las Sociedad Venezolana de Puericultura y Pediatría y la Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Venezuela, decidieron designar a un grupo de sus miembros, reconocidos especialistas con amplia experiencia y trayectoria en la medicina perinatal y neonatal, a fin de discutir y llegar a conclusiones y recomendaciones para los médicos venezolanos, luego de revisar la bibliografía y analizar las evidencias. La metodología aplicada para la realización de este consenso se basó en una revisión bibliográfica previa individual por parte de cada especialista, seguida de una discusión en mesas de trabajo, divididas por temas, a fin de lograr acuerdos en cada tópico, fundamentados sobre Medicina Basada en Evidencias (MBE).

Caracas, 8 y 9 de Junio de 2007

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I Consenso Venezolano de MADURACIÓN PULMONAR FETAL

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GrAdoS dE rEcoMEndAcIón

nIVELES dE EVIdEncIA

http://www.gradeworkinggroup.org/index

NE: Nivel de EvidenciaGR: Grado de Recomendación

Recomendación fuerte“Nosotros recomendamos”

Beneficios claramente superiores a los riesgos y cargas (o viceversa) para la mayoría, si no para todos

los pacientes.

Recomendación débil“Nosotros sugerimos”

Beneficios y riesgos similares y/o inciertos

Evidencia de Alta CalidadEvidencia consistente proveniente

de ensayos aleatorios u otras evidencias contundentes

Evidencia de Calidad Moderada

Evidencia proveniente de estudios alea-torios con limitaciones importantes

o evidencia muy fuerte de otras fuentes

Evidencia de Baja CalidadEvidencia proveniente de estudios

observacionales, observaciones clínicas no sistemáticas o de estudios aleatorios

con defectos serios

4

I Consenso Venezolano de MADURACIÓN PULMONAR FETAL

1.- EfEctoS dE LoS cortIcoStEroIdES PrEnAtALES SobrE LA MAdurAcIón PuLMonAr fEtAL y EL SíndroME dE dIfIcuLtAd rESPIrAtorIA (Sdr)

La insuficiencia respiratoria en neonatos pretérmino se produce como resultado de la deficiencia de surfactante. El desarrollo anatómico inadecuado de los pulmones y la inmadurez de otros órganos afectan hasta la quinta parte de los neonatos con bajo peso al nacer (menos de 2.500 g) y a dos tercios de los neonatos con muy bajo peso al nacer (menos de 1.500 g)1.

La formación del pulmón fetal se divide en cinco estadios: embriogénesis, pseudoglandular, canalicular, sacular terminal y alveolar. El surfactante pulmonar comienza a producirse entre la semana 22 y 24. Sin embargo, su función activa es adecuada a partir de las 35 y 36 semanas. Al momento de un nacimiento pretérmino, el pulmón fetal no ha alcanzado un completo crecimiento y desarrollo, además de presentar un déficit cualitativo y cuantitativo de surfactante que lo predispone al SDR1,2.

Tanto los estudios realizados por los investigadores Liggins, Howie, Papageorguou, Ballard y Doren, quienes analizaron el uso de Betametasona, como las investigaciones desarrolladas por los científicos Taeusch, Caspi y el Grupo Colaborativo de Terapia con Esteroides Prenatales, los cuales examinaron la terapia con esteroides, demostraron una reducción significativa de la incidencia de SDR3 -10 (NE: A).

Un metanálisis de 12 estudios controlados que incluían 3.000 pacientes concluyó que el uso de esteroides prenatales disminuye la incidencia de SDR alrededor del 50% en la población

estudiada y en un 70% en los neonatos nacidos entre el segundo y séptimo día de un esquema completo de esteroides.(NE: A)11.

Un metanálisis de trabajos randomizados con corticosteroides prenatales dio prueba irrefutable de la eficacia y seguridad de su uso en varias situaciones clínicas, tales como SDR en menores de 31 semanas, SDR en mayores de 34 semanas, raza y género, incidencia de displasia broncopulmonar, persistencia de ductus arterioso, enterocolitis necrotizante, hemorragia periventricular y secuelas neuro-lógicas, evaluando también muerte neonatal12. Similares resultados se obtuvieron del meta-nálisis realizado por Sinclair en Canadá13. Un metanálisis realizado por Crowley en 2002 y publicado en la base de datos Cochrane con 18 estudios randomizados demostró que la terapia prenatal con corticosteroides disminuye la incidencia de SDR y hemorragia intraventricular, al igual que la muerte neonatal. Estos estudios evaluados incluyeron el uso de Betametasona, Dexametasona e Hidrocortisona14.

- Efectos de los corticosteroides sobre el pulmón fetal

a. Estimulan la síntesis de ARN y proteínas (estructurales y proteínas de surfactantes)

b. Disminuyen el líquido en alvéolos e intersticio pulmonar

c. Estimulan la maduración y producción de surfactante pulmonar

d. Favorecen la diferenciación celular del epitelio alveolar

e. Propician la condensación del mesénquima

f. Disminuyen el paso de proteínas hacia el interior de los alvéolos

g. Activan las enzimas antioxidantes

EFECTIVIDAD DE LOS CORTICOSTEROIDES PRENATALES

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h. Incrementan la distensibilidad del alvéolo y el volumen máximo pulmonar

i. Aumentan la respuesta al surfactante exógeno

La revisión de Cochrane (2007)15 demostró una reducción estadísticamente significativa en recién nacidos pretérmino nacidos antes de las 34 semanas de gestación (OR: 0.36, 95%; IC: 0.27-0.48), cuyas madres habían recibido un esquema único de corticosteroides prenatales. En los recién nacidos después de las 34 semanas no se encontraron datos significativos (OR: 0.65, 95%; IC: 0.33-1.29).

Se reportaron hallazgos similares en recién nacidos pretérmino menores de 28 semanas, aunque el número total de niños fue menor (OR: 0.64, 95%; IC: 0.16-2.50)11. (NE: A)

La última revisión realizada por Roberts y Dalziel para la base de datos de Cochrane, la cual incluyó 21 estudios (3885 mujeres y 4269 infantes) demostró que el uso de esteroides prenatales no aumenta el riesgo de muerte materna, corioamnionitis o sepsis puerperal, y por otra parte confirma los hallazgos previos de reducción de la muerte neonatal (RR:0,69, 95% (ci) 0,58 - 0,81 en 18 estudios con 3956 infantes), también reduce la incidencia de SDR (RR 0,66, 95% CI 0,59 - 0,73, 21 estudios y 4038 infantes)11.

2.- EfEctoS dE LoS cortIcoStEroIdES SobrE EL SIStEMA nErVIoSo cEntrAL (Snc)

Los corticosteroides producen efectos vaso-constrictores importantes en el cerebro del feto, gracias a lo cual brindan protección contra la hemorragia intraventricular en condiciones asociadas a vasodilatación como la hipercapnia. Este efecto protector es más evidente en las hemorragias de la matriz germinal. El impacto preventivo es más evidente durante las primeras 12 horas luego del nacimiento16 - 19. (NE:A)

Betametasona disminuye significativamente los riesgos de hemorragia intraventricular y

leucomalacia periventricular. Además, reduce los efectos adversos en el neurodesarrollo de los recién nacidos de bajo peso extremo18 (NE:B).

Un esquema único de corticosteroides no se asocia con alteraciones en el coeficiente intelectual del niño, incluyendo el área cognitiva y verbal.

Los corticosteroides disminuyen la incidencia de parálisis cerebral en infantes prematuros (OR: 0.70, 95%; IC: 0.34, 1.03)11.

Un estudio reciente, amplio, retrospectivo y no controlado con placebo, sugiere que Betametasona reduce, aproximadamente, en un 50% la tasa de leucomalacia periventricular en niños prematuros en comparación con aquellos nacidos de madres no tratadas durante el embarazo20(NE: B).

3.- EfEctoS dE LoS cortIcoStEroIdES SobrE otroS SIStEMAS

3.1.- Enterocolitis Necrotizante Los metanálisis publicados revelan disminución de la incidencia de enterocolitis necrotizante con el uso de corticosteroides prenatales 11-14(NE: A).

3.2.- Conducto Arterioso La incidencia de recién nacidos pretér-mino con Persistencia de Con -etrA otc udrioso (PCA) es significativamente menor cuando la madre recibe terapia prenatal con corticosteroides12,21,22 (NE: B).

3.3.- Retinopatía de la prematuridadAlgunos estudios han correlacionado el uso de esteroides prenatales con una disminución en la incidencia de retinopatía de la prematuridad, especialmente en sus formas más severas23-24(NE: B).

4.- MuErtE nEonAtAL

La mortalidad neonatal se reduce entre un 60% y 69% en niños cuyas madres fueron tratadas con corticosteroides prenatales12-16,25-27(NE: A).

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I Consenso Venezolano de MADURACIÓN PULMONAR FETAL

Betametasona y Dexametasona son los corticosteroides prenatales más estudiados y usados para acelerar la maduración de los órganos fetales. En su forma activa, ambos cruzan la placenta, tienen casi idéntica acción biológica, carecen de actividad mineralocorticoide y poseen débil actividad inmunosupresora si se usan a corto plazo. Aunque difieren tan sólo en un grupo metilo, se observa que Betametasona tiene una farmacocinética diferente: vida media más larga, excreción disminuida y mayor volumen de distribución28.

A pesar de que ambos agentes disminuyen la frecuencia del SDR, los metanálisis aleatorios demuestran que sólo Betametasona reduce la mortalidad neonatal29. (NE: A)

La Betametasona requiere menos inyecciones intramusculares y su uso ha sido asociado con una disminución transitoria significativa en los movimientos fetales y en la variabilidad de la frecuencia cardíaca30,31. (NE:C)

Existen estudios que reportaron una menor incidencia de leucomalacia periventricular con Betametasona en comparación con Dexa-metosona en infantes prematuros20 (NE: B).

Estudios experimentales recientes demuestran que el agente sulfito de la dexametasona es potencialmente neurotóxico. La administración de dexametasona prenatal está asociada con cambios en la maduración en el receptor N-methyl-D-aspartato (NMDA), acentuando potencialmente la interacción con la cascada excitotóxica. Por consiguiente, altera la movili-zación de Calcio a la neurona, lo cual pudiera ocasionar una lesión neurológica.19 (NE: B)

1.- IndIcAcIonES

Se recomienda el uso del esquema único de corticosteroides prenatales en toda paciente, cuya edad de gestación esté comprendida

entre las 24-34 semanas y 6 días, con riesgo de parto pretérmino en los 7 días siguientes (NE:A; GR:1).

En este grupo se incluyen:

- Amenaza de parto pretérmino- Hemorragia pre-parto - Ruptura Prematura de Membranas sin

corioamnionitis- Cualquier condición materna y/o fetal

que requiera la resolución obstétrica en este período

Se sugiere incluir mujeres entre 35 y 36 semanas de gestación, con cualquier condición que requiera la resolución obstétrica inmediata, en ausencia de madurez pulmonar fetal comprobada bioquímicamente (GR:2).

Todas estas recomendaciones deben consi-derar las condiciones y recursos disponibles en cada localidad y ajustarse a los mismos.

2.- doSIfIcAcIón

Esquema único:- Betametasona: 12 mg vía intramuscular ca-

da 24h/ 2 dosis.- Dexametasona: 6 mg vía intramuscular ca-

da 12h/ 4 dosis.

3.- SEGurIdAd

Se debe informar a las gestantes que, hasta ahora, el uso del esquema único de corticosteroides no causa efectos adversos en la madre ni en el niño32-36(NE:A; GR:1).

La revisión de estudios de investigación, aleatorios, controlados con placebo, no reportó diferencias estadísticamente significativas para muerte materna, corioamnionitis, sepsis puerperal, hipertensión arterial, ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos y demás efectos adversos; tampoco se observó riesgo

CORTICOSTEROIDES PRENATALES:INDICACIONES Y SEGURIDAD

7

de muerte en la infancia ni en la edad adulta, efectos adversos neurológicos ni cognitivos durante la niñez, asociados al esquema único prenatal de corticosteroides (Cochrane-Roberts) (NE:A).

Hay evidencias del retraso de la maduración pulmonar fetal en hijos de madres diabéticas, con mayor probabilidad de desarrollar Síndrome de Dificultad Respiratoria37-39,40-41 (NE:A). A pesar de que, hasta la fecha, los estudios no han incluido a madres diabéticas, se sugiere la administración del esquema único de corticosteroides en pacientes con un adecuado control metabólico (NE:C; GR:2)42. Se recomienda el diseño de estudios con nivel de evidencia A en este tipo de pacientes.

4.-ESquEMA rEPEtIdo

No se sugiere el esquema repetido de administración de corticosteroides, en vista de que los datos de la literatura son insuficientes (NE:B; GR:3).

En relación a la seguridad de este esquema, trabajos de investigación sugieren un incremento tanto en las tasas de infección neonatal y materna como en la supresión adrenal fetal y materna. También se observan disminución del crecimiento cerebral, somático fetal y neonatal, infarto placentario y un aumento en la mortalidad perinatal43-44,45--53,54,55-58 (NE: C).

Recientemente, un estudio comparativo de esquemas repetidos contra esquemas únicos reportó una tendencia de más casos de hemorragia intraventricular y corioamnionitis con esquemas repetidos59. (NE: B)

5.-ESquEMA dE rEScAtE

No se recomienda este esquema, hasta que se realicen estudios aleatorios y controlados (GR:1). No existen evidencias de ninguna índole para la recomendación del esquema de rescate54. Su uso queda reservado para embarazadas incluidas en estudios clínicos44.

6.-contrAIndIcAcIonES

Desde el punto de vista obstétrico, las contra-indicaciones para el uso del esquema único de corticosteroides prenatales son:

- Infección fetal, placentaria o materna severa.- Tratamientos con psicofármacos, drogas cardiovasculares y antiepilépticas.

- Cualquier contraindicación para el uso general de Corticosteroides.

Las mujeres con epilepsia que requieren este-roides prenatales deben ingerir este fármaco en 2 dosis de 24 mg cada 12 h, debido a que las enzimas del antiepiléptico interfieren con el metabolismo de los corticosteroides60,61,62,63,64

(NE: B).

USO DE CORTICOSTEROIDES EN CASOS ESPECIALES

1.- GEStAcIón MúLtIPLE

En toda embarazada con gestación múltiple, que tenga entre 24-34 semanas y 6 días, más riesgo de parto pretérmino en los próximos 7 días, se recomienda el uso de un esquema único de corticosteroides, aunque no se cuenta con evidencia que valide si su beneficio es similar al obtenido en el embarazo simple44.

2.- EStAdoS HIPErtEnSIVoSdEL EMbArAzo

Con compromiso materno y/o fetal que requiera la interrupción inmediata de la gestación o con riesgo de parto pretérmino, se recomienda el uso de un esquema único de corticosteroides (NE: A; GR:1).

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I Consenso Venezolano de MADURACIÓN PULMONAR FETAL

La terapia con corticosteroides reduce, de forma significativa, la duración y los gastos de la terapia de los recién nacidos pretérmino que son hospitalizados en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI)66,67. (NE: C).

El costo y la duración en los cuidados intensivos neonatales se reducen posterior a la terapia con corticosteroides prenatales, considerando los siguientes parámetros:

- Disminuyen el número de recién nacidos que ingresan a la UCI (OR: 0.71, 95%; IC: 0.51-1.00

RELACIÓN COSTO-BENEFICIO DEL USO DE CORTICOSTEROIDES PARA DISMINUIR SDR

Estudios recientes reportan que el uso de corticosteroides es seguro en los hijos de las embarazadas con síndromes de hipertensión arterial15.

3.- dIAbEtES MELLItuS

Se sugiere el uso del esquema único de corticosteroides en embarazadas diabéticas, con riesgo de parto pretérmino, bajo un estricto control metabólico15,37-39,42,65.(NE: B; GR: 2)

4.- ruPturA PrEMAturAdE MEMbrAnAS

Ensayos controlados han demostrado que el uso de corticosteroides reduce significativamente la incidencia de SDR en los casos de ruptura prematura de membranas sin corioamnionitis, que se encuentren entre las 24 y 32 semanas de gestación15,43,63,64, (NE: A; GR: 1).

- Disminuyen la necesidad de asistencia respiratoria mecánica (OR: 0.62, 95%; IC: 0.53-0.90)

- Disminuyen la media de la duración de la asistencia respiratoria mecánica (OR: -3.47, 95%; IC: -5.08, -1.86)

- Disminuyen el Síndrome de Fuga de Aire (OR: 0.69, 95%; IC: 0.19, 2.47)

- Disminuyen la media de la duración del Oxígeno suplementario (días) (OR: -2.86, 95%; IC: -5.51, -0.21)

- Disminuyen la necesidad de usar surfactante (OR: 0,72, 95%; IC: 0.51, 1.03)4-10

La combinación de sales fosfato/acetato de Betametasona es la recomendada por los consensos del Instituto Nacional de Salud (NIH) de Estados Unidos29,43 (1994 y 2000), fue la sal utilizada en el estudio original de Liggins y Howie44 y, según la última revisión de Cochrane15 es la más usada (en el 80% de las pruebas controladas y aleatorias), mientras que el fosfato solo es menos utilizado,

aunque un estudio en animales indica que en Europa se utilizan ambos con predominio del fosfato solo73.

Estudios en animales sobre farmacocinética de fosfato y fosfato/acetato de Betametasona73,74 sugieren que las mujeres embarazadas que reciben 12 mg de fosfato de Betametasona de distribución rápida, en comparación con

TIPOS DE ESTEROIDES

SALES

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aquellas a quienes se administra 12 mg de fosfato/acetato (6 mg de fosfato y 6 mg de acetato) de distribución lenta, podrían estar recibiendo, al menos, el doble de la exposición a Betametasona, es decir dosis supramáximas, las cuales serían responsables de los efectos sobre los sistemas cardiovascular y nervioso central del feto.

En relación a las sales de Dexametasona, sólo se ha utilizado el fosfato.

La revisión de Cochrane incluye 21 estudios, de estos, solo 4 especifican haber utilizado fosfato/Acetato de betametasona.

Los resultados de estudios en animales son indicativos más no extrapolables a humanos.

Se recomienda el uso del esquema único de corticosteroides prenatales (Betametasona o Dexametasona) en toda paciente, cuya edad de gestación esté comprendida entre

CONCLUSIÓN

GLOSARIO

las 24-34 semanas y 6 días, con evaluación obstétrica que indique alto riesgo de parto pretérmino en los siguientes 7 días. (NE: A; GR:1).

Parto Pretérmino: interrupción del embarazo que ocurre antes de las 37 semanas de gestación o 259 días desde el primer día del último período menstrual.

Amenaza de parto pretérmino: contracciones uterinas detectables (4 en 20 minutos u 8 en 60 minutos) acompañadas de cambios cervicales, que consisten en dilatación cervical (1 cm) y borramiento igual o menor al 70%.

Síndrome de Dificultad Respiratoria: (membrana hialina) Enfermedad pulmonar asociada a la prematuridad, debido al colapso alveolar secundario a déficit cuantitativo

y cualitativo de surfactante e inmadurez pulmonar, lo cual conlleva a trastornos del intercambio gaseoso y dificultad para respirar.

Esquema único: administración de corticosteroides en un ciclo de 2 dosis con Betametasona y de 4 dosis con Dexametasona

Esquema repetido: administración de corticosteroides en ciclos semanales.

Esquema de rescate: administración de un segundo esquema único, en caso de nueva amenaza de parto pretérmino.

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LIO

GR

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