Historia de la clorpromazina

LA CLORPROMAZINA Y LA NUEVAPSIQUIATRÍA BIOLÓGICA

La aparición de la clorpromazina, el primer antip-sicótico fenotiazínico disponible en el arsenal tera-péutico, hace ahora medio siglo, representó sin dudauna revolución paradigmática en el seno de la psi-quiatría, cargada aún entonces de reminiscencias psi-coanalíticas y prejuicios “mitológicos” atávicos, y almismo tiempo fue la antesala para la eclosión de uncampo de investigación apasionante y virgen, la psi-cofarmacología, que se convirtió así en un punto deencuentro interdisciplinar donde convergieron los in-

tereses epistemológicos y heurísticos de psiquiatrasde orientación clínica, farmacólogos experimentales einvestigadores básicos, atraídos por la química orgá-nica, la bioquímica cerebral y la neurofisiología.

No hay que olvidar tampoco en esa conjunción en-tre investigadores básicos y aplicados, las aportacionesdecisivas procedentes de la cirugía y la psicología expe-rimental. Los estudios pioneros en este recién estrena-do campo de la psicofarmacología emergieron, pues,no sólo de los departamentos y unidades de investiga-ción de las universidades, hospitales y clínicas, sinotambién y de forma relevante de destacadas firmas delsector farmacéutico y de la industria de los colorantes

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Cincuenta años de clorpromazina

J S Mazana, J Pereira, R Cabrera

CP Tenerife II. Servicios Médicos

RESUMEN

Se analiza el descubrimiento del núcleo químico fenotiazínico, a partir de ciertos colorantes emparentados químicamente, enel contexto de la síntesis de la quinina a finales del siglo XIX. Las fenotiazinas fueron empleadas como antimaláricos inicialmentepor Paul Ehrlich y, más tarde, como antihistamínicos por Daniel Bovet. Henry Laborit y Pierre Huguenard utilizan las fenotia-zinas en anestesia para contrarrestar los efectos del «shock quirúrgico», lo que les conduce al hallazgo de la prometazina y de laclorpromazina, siendo ésta la primera sustancia, reconocida por Jean Delay y Pierre Deniker, que exhibe propiedades antipsicó-ticas eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia. Este espectacular hallazgo convierte en obsoletas la hibernación artificial, lacura gangliopléjica y las técnicas mediante la cura de sueño, el electroshock, la terapia cardiazólica o insulínica, o la lobotomíaquirúrgica, y marca oficialmente el nacimiento de una nueva ciencia: la psicofarmacología. En sus orígenes fundacionales, se con-sidera a la clorpromazina como el agente de la “lobotomía química” y la “insulina del sistema nervioso central”.

Palabras clave: Clorpromazina. Psicofarmacologia.

FIFTY YEARS OF CHLORPROMAZINE

ABSTRACT

This paper analyses the discovery of the phenothiazinic chemical nucleus, based on chemically similar colours, in the con-text of the synthesis of quinine towards the end of the 19th C. The phenothiazins were initially used as an anti-malarial treat-ment by Paul Ehrlich, and later as an anti-histamine by Daniel Bovet, Henry Laborit, and Pierre Huguenard, who used phe-nothiazins in anesthesia to counter balance the effects of ‘surgical shock’. Jean Delay and Pierre Deniker were quick torecognise the value of promazine and chloropromazine as the first effective chemical substances to help in the treatment of schi-zophrenia. This tremendous finding made treatments obsolete such as artificial hibernation, ganglioplejic treatment, electro-shock therapy, sleep therapy, cardiazólic therapy and/or insulin therapy and surgical lobotomy. Chlorpromazine has stood outfor being the birthplace of the new science of psychopharmacology and as an agent of ‘chemical lobotomy’ and the ‘insulin ofthe central nervous system’.

Key words: Chlorpromazine. Central Nervous System Agents

Químico Afiliación Investigación Periodo

Adolf Baeyer Universidad de Strasbourg Estructura de la alizarina, ftaleinas,y Munich compuestos nitrosos, índigo, etc. 1873-83

August Bernthsen Universidad de Heidelberg Azul de metileno 1882-87

Carl Engler Karlsruhe Polytechnic Azul de metileno, patentes 1879-84

Emil Fischer Universidades de Munich Estructura de los colorantesy Erlangen del trifenilmetano, índigo 1876-83

Otto Fischer Universidad de Munich Estructura de los colorantes deltrifenilmetano 1876-78

Carl Graebe Universidades de Königsberg Alizarina, estructura de los colorantesy Ginebra del trifenilmetano, acridina 1869-83

Peter Griess Allsopp’s Brewery, Colorantes azoicosBurton-on-Trent 1875-83

Carl Liebermann Berlin Polytechnic Alizarina 1869-70

Victor Meyer Zurich Polytechnic, Colorantes azoicos, tiofeno,Universidad de Göttingen fenilhidrazina 1875-87

Emilio Noelting Monnet & Co., La Plaine, Eosina, colorantes azoicospróxima a Ginebra 1876-78

Zdenko H. Skraup Universidad de Vienna Fármacos, Síntesis de la quinolina 1882-86

Otto N. Witt Berlin Polytechnic Ácidos sulfónicos del ?-naftol; indulinas 1885-91

Hitos en la investigación de colorantes

40 Rev Esp Sanid Penit 2002; 4: 101-113J S Mazana, J Pereira, R Cabrera.Cincuenta años de clorpromazina

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químicos (véase tabla adjunta). En la ciudad alemana deHeidelberg se iban a producir dos hechos que revolu-cionarían la psiquiatría a finales del siglo XIX. El pri-mero fue la definición por Emil Kraepelin en 1896 delsíndrome psiquiátrico que denominó “demencia pre-coz” y que corresponde a la formulación del modernoconcepto de esquizofrenia, término acuñado por Eu-gen Bleuler que describe los síntomas primarios de es-te síndrome: asociaciones anormales, afecto anormal,conducta autista y ambivalencia. A Kraepelin se debetambién la fundación en la ciudad de Dorpat del primerlaboratorio de psicofarmacología. El otro hecho sobre-saliente fue la síntesis en 1883 por el químico AugustBernthsen (1855-1931) de la fenotiazina, núcleo farma-cológico con propiedades antipsicóticas del que deriva-rían otros fármacos igualmente útiles en el tratamientode la esquizofrenia. Bernthsen trabajó en los colorantesde tiazina y oxazina, y obtuvo la fenotiazina (una di-benzo-para-tiazanina o tiodifenil amina) calentando a170 ºC azufre y difenilamina con catalizadores idóne-os. De este núcleo derivarán por semisíntesis diversosfármacos como antihistamínicos, antiparkinsonianos,antitusígenos y neurolépticos.

La disponibilidad de la clorpromazina abrió unmundo insospechado de posibilidades y una nuevaera en el manejo quimioterápico de las psicosis, fun-damentalmente en el tratamiento de la esquizofrenia,inaugurando la moderna psicofarmacoterapia.

Foto 1. Adalides del psicoanálisis (de izda. a dcha.): Otto Rank,Karl Abraham, Max Eitington, Ernest Jones; (sentados): Freud,

Sandor Ferenczi y Hanns Sachs.


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Podemos afirmar que este primer fármaco antipsi-cótico hizo posible el giro copernicano de la psiquia-tría hacia corrientes más biologicistas, al demostrarsecómo un medicamento era capaz de mejorar clínica-mente el curso evolutivo de las psicosis. Su utilizacióncreciente en numerosas series clínicas de pacientes se-leccionados cuyos datos respondían a criterios cientí-ficos de estandarización y control de calidad (ensayosclínicos), estimuló el auge y la consolidación de unarama pujante de la biomedicina: la bioestadística. Losfármacos utilizados antes del advenimiento de la erade la clorpromazina no eran realmente antidepresi-vos. El adjetivo “antidepresivo” en psiquiatría fueacuñado probablemente por Max Lurie en 1952 peronecesitó de algún tiempo para su aceptación y conso-lidación ulterior por la comunidad científica. Fárma-cos como la imipramina de Roland Kuhn o la ipro-niazida de Nathan S. Kline más que antidepresivospropiamente dichos, eran denominados timolépticosy psicoenergizantes o timeréticos respectivamente.

Los bromuros fueron introducidos en la década de1860 para uso hospitalario como sedantes, en combi-nación con la digital o el cannabis. Alcaloides como lahioscina y la hiosciamina bien conocidos por sus efec-tos anticolinérgicos, fueron aislados a mediados delsiglo XIX, y forman parte de los principios activos dela legendaria mandrágora o manzana de Satán, quedesde tiempos inmemoriales se han utilizado para el

tratamiento del nerviosismo, siendo útiles tambiénpara los trastornos depresivos, asociados a veces al al-canfor y la lupulina. Posteriormente se empleó lahioscina a nivel hospitalario como potente sedanteasociado a la morfina y la atropina constituyendo es-ta combinación la hioscina CoA. Hacia la mitad delsiglo XX se empleó en atención primaria en combina-ción con bromuros y barbitúricos.

Año Autor Investigación

1949 Cade Efectos antimaniacos y estabilizadores de las sales de litioDiciembre 1950 Charpentier Síntesis de la clorpromazinaDiciembre 1951 Sigwald y Bouttier Primer tratamiento con clorpromazinaMarzo 1952 Hamon y cols. Primera publicación sobre la eficacia de la clorpromazinaMayo 1952 Delay y Deniker Primera valoración sistemática de la clorpromazina

1952 Selikoff Efectos estimulantes del estado de ánimo de la isoniazida1954 Steck Thiebaux Primera descripción de parkinsonismo con la clorpromazina1954 Kline Reserpina1954 Metilfenidato1955 Meprobamato, primer ensayo clínico con G22355 (imipramina)

Delay “Neurolépticos”1956 Ayd Identificación de la distonía asociada a la clorpromazina1957 Kline Introducción de los IMAOs1957 Randall Efectos conductuales de los 1,4 benzodiazepinas1958 Pedersen Tioxantenos1958 Zeller Inhibición de la MAO1959 Introducción de la imipramina1959 Sigwald y cols. Primera descripción de la disquinesia tardía1959 Clozapina1960 Cohen Tobin Efectos ansiolíticos del clordiazepóxido

Cronología de la psicofarmacología

Foto 2. Atropa mandrágora.

Los enfermos esquizofrénicos que sufrían alucina-ciones, paranoias, trastornos del pensamiento y deli-rios, eran sometidos hasta entonces a una serie de “te-rapias” (terapéutica con gas, terapia electroconvulsivade Ugo Cerletti, Lucio Bini y L.B. Kalinowski, 1937,o convulsiones químicas con metrazol o cardiazol deLadislaus von Meduna, 1934, lobotomía de CaetanoEgas de Moniz, terapia insulíníca/shock hipoglucémi-co de Manfred J. Sakel, 1927, o técnicas de inducciónal sueño (malaria)-Julius Wagner-Jauregg, 1917) noexentas de efectos indeseables nada desdeñables (am-nesia y alteración de las funciones cognitivas superio-res) y sin buenos resultados. Se considera a esta épo-ca de la psiquiatría como un periodo oscurantista yprecientífico para la que se ha acuñado la expresiónPrimera Psiquiatría Biológica.

Los pacientes con agitación psicomotriz eran seda-dos con morfina y barbitúricos, produciéndose enocasiones colapso cardiovascular o neumonía. El em-pleo de la clorpromazina como agente sedante sigueteniendo actualmente alguna indicación en los casos depsicosis maniaco-depresiva o ansiedad grave. Tambiénse ha utilizado como antinauseoso potente y en el do-lor rebelde e intratable como potenciador de la analge-sia. Su estructura molecular básica propilamino-tricí-clica explica sus marcadas propiedades anticolinérgicas

y antiadrenérgicas, y la aparición de reacciones adver-sas: sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento, re-tención urinaria e hipotensión ortostática. A dosis ele-vadas pueden brotar extrapiramidalismos y, entratamientos prolongados, disquinesias tardías que enocasiones son irreversibles.

La investigación en psicofarmacológica se centróen la identificación de la población sensible o respon-dedora al nuevo tratamiento. Paralelamente, el abor-daje neurofarmacológico en ivestigación básica tratóde dilucidar los mecanismos de acción de las fenotia-zinas a nivel molecular. Se sabía que las fenotiazinasactuaban sobre un gran número de estructuras. Du-rante la década de 1950 y la de 1960, se había especu-lado mucho sobre la bioquímica de la esquizofrenia yse pensaba que las fenotiazinas actuaban como estabi-lizadores de la membrana celular, interfiriendo elefecto fisiopatológico de la alfa-2 globulina, proteínaplasmática a la que se creía involucrada en la fisiopa-tología de la esquizofrenia. Otra posibilidad que sebarajaba es que las fenotiazinas inhibían el sistema en-zimático de la N-metil-transferasa lo que originabauna disminución de la síntesis de adrenalina (epinefri-na), neurotransmisor que actuaba de precursor deladenocromo psicotóxico. Existía también la hipótesisque defendía el descenso de la utilización del trifosfa-to de adenosina (ATP) lo que daba a la generación deindolaminas y catecolaminas dimetiladas psicotóxi-cas. Con posterioridad, al descubrirse la acción de lasfenotiazinas sobre el sistema enzimático de la citocro-mooxidasa, el desacoplamiento de la fosforilaciónoxidativa y las modificaciones en el recambio (“tur-nover”) metabólico del pool de fosfolípidos de mem-brana, se explicó el efecto sedante de la clorpromazi-na por la supresión de las aferencias sensoriales a laformación reticular de Magoun y Moruzzi.

DE LA QUININA A LAS FENOTIAZINAS

El término fenotiazinas se refiere a compuestosque contienen un núcleo tricíclico de dos anillos debenceno («feno»). Los dos anillos están unidos a tra-vés de un anillo con un átomo de azufre («tio») y unátomo de nitrógeno («azo»). Una cadena lateral detres carbonos (alifática o cíclica) está unida al átomode nitrógeno.

La síntesis de las moléculas de fenotiazina, comoel azul de metileno, se debe como hemos señaladopreviamente al químico orgánico alemán Bernthsendurante el desarrollo de los colorantes derivados de laanilina en la industria de los textiles, a fines del sigloXIX. Como muchos ejemplos fascinantes de serendi-


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Foto 3. Métodos “terapéuticos” practicados en la Sâlpetrière.

pia en la ciencia, la industria de los colorantes artifi-ciales fue iniciada en Inglaterra por William HenryPerkin, al intentar la síntesis de la quinina a partir dela anilina, propuesta por el químico alemán AugustW. von Hoffmann, en 1856. La búsqueda estaba con-denada al fracaso debido a la ausencia de fórmulas es-tructurales, diseñadas más tarde por August Kekulé.La fórmula estructural de la quinina se descubrirá en1908, pero varios años antes, Perkin ya había amasa-do una inmensa fortuna con los colorantes desenca-denando una competencia internacional que dio co-mo resultado la comercialización de cerca de 3.500colorantes sintéticos hacia mediados del siglo pasado.Con el tiempo, las fenotiazinas adquirieron impor-tancia más allá de la industria de los colorantes paralas industrias textiles. La historia de su introducciónen medicina comienza con el uso de las tinciones porlos primeros microscopistas, a finales del siglo XIX.Debido a que las células en su estado natural son in-coloras y transparentes, era difícil observar con deta-lle su contenido, problema resuelto con la aplicaciónde los colorantes de anilina de Perkin.

Paul Erhlich desarrolló la técnica de la tinción delas células a finales de la década de 1870, abriendo pa-so a los trabajos de Fleming sobre la mitosis y de

Feulgen sobre el ADN en los cromosomas. Ehrlichinvestigó el potencial poder bactericida de estos agen-tes tintoriales capaces de teñir selectivamente distin-tos tejidos vivos. La búsqueda soñada de una «balamágica» que destruyera los agentes patógenos sin to-xicidad para el organismo humano, le llevó a descu-brir hacia 1907 el «rojo tripán», colorante que teñía ydestruía los tripanosomas causantes de la enfermedaddel sueño. Posteriormente, considerando que la partetóxica de la molécula la constituía la combinación dedos átomos de nitrógeno, reemplazó la partícula«azo» por dos átomos de arsénico para hacerla másefectiva; de este modo, ensayó diferentes compuestosde arsénico que iba numerando metódicamente. Elcompuesto de la serie número 606, el conocido Sal-varsán («arsénico inocuo»), al que se le denominó ars-fenamina (primer medicamento sintético de la histo-ria), no resultó eficaz contra los tripanosomas, perouno de sus estudiantes, el japonés Sahachiro Hata de-mostró que era letal para el agente productor de la sí-filis o lúes (therapia sterilisans magna), la espiroquetapálida descubierta por Fritz Schaudin y Erich Hoff-mann. Por su parte, Ehrlich continuó con sus investi-gaciones con el Salvarsán, descubriendo el Neosalvar-sán —o compuesto 914—, que solamente requeríapara su administración una pequeña inyección intra-venosa. Así, la aparición del Neosalvarsán eclipsó alSalvarsán dejando para la nostalgia la difícil neutrali-zación de la acidez de su solución con lejía de sosa, lavoluminosa preparación de 200 cc de solución inyec-table, la artificiosa jeringa Schreiber con su llave dedoble paso, e incluso el ingenioso dispositivo inyectordel sifilógrafo español Azúa.

A partir de este hallazgo, los colorantes tuvierongrandes repercusiones en la industria de los medica-mentos. El descubrimiento de las sulfas resultó de mo-dificaciones de las moléculas del Prontosil, un coloran-te rojo sintetizado por un estudiante de la EscuelaTécnica superior de Viena, Paul Gelmo en 1908. Comoera un colorante más de los que se producían, había si-do considerado inútil y relegado al olvido hasta que elalemán Gerhard Domagk lo utilizó con éxito en septi-cemias por estreptococo hemolítico en ratones en 1932.La hija de Domagk resultó con septicemia por estrep-tococos por una herida en un dedo (seguramente lleva-dos por Domagk a su casa) y no existiendo otra posi-biliadd de tratarla, le inyectó el Prontosil y sobrevivió.En poco tiempo, el Prontosil se convirtió en uno de losremedios más famosos del mundo y Domagk recibió elpremio Nobel de Medicina y Fisiología de1939.

Ehrlich desarrolló también la coloración metacro-mática con el azul de metileno, un derivado de la fe-notiazina, para la tinción de tejidos orgánicos. Lo uti-


Foto 3 bis. Núcleo fenotiazínico.

Foto 4. William Henry Perkin.

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lizó como agente antimalárico. En la década de 1940muchos otros investigadores en Estados Unidos yFrancia investigaron las fenotiazinas como agentesantimaláricos. Las fenotiazinas habían demostradoser tóxicas para la larva del mosquito del paludismo ylos helmintos de los cerdos. Los investigadores de laSocieté Rhône-Poulenc en Francia, habían preparadoderivados fenotiazínicos de cadena alcoholamino,considerando interesante asociar en la molécula de lafenotiazina, de propiedades antihelmínticas, una ca-dena aminada como la que existía en la molécula delos antimaláricos; estos trabajos condujeron, entre1946 y 1948, a la síntesis de la prometazina, 3277 RP,y de la dietazina, por Paul Charpentier y su equipo,de la firma comercial Rhône-Poulenc.

De nuevo, la serendipia condujo de la búsqueda in-fructuosa de los antimaláricos a medicamentos insos-pechados, pero de suprema importancia para el desti-no de la humanidad. Primero, la búsqueda infructuosade la síntesis de la quinina condujo, sin saberlo, a los

colorantes; los colorantes a su vez se intentaron probarcomo antimaláricos y de las fórmulas estructurales deunos de estos colorantes, las fenotiazinas, se intentóllegar a nuevos antimaláricos sintéticos. Aunque labúsqueda resultó otra vez infructuosa, se encontraron,sin saberlo, sustancias que condujeron a la prometazi-na y de ésta al primer medicamento antipsicóticoeficaz de la historia. Gilman y sus colegas en Iowa,examinaron las fenotiazinas sin hallar actividad anti-malárica. Sin embargo, Charpentier, desconociendoestos resultados negativos debido a la interrupción delas comunicaciones científicas en la II Guerra Mun-dial, persistió en el estudio y la síntesis de derivadosfenotiazínicos en Francia. La fenotiazina, el prototipoestructural de la familia, se utilizó como un antisépti-co urinario y como antihelmíntico; sin embargo, su to-xicidad en humanos para producir anemia, hepatitis yreacciones dermatológicas, desaconsejaron su uso. Lafenotiazina se usa todavía como antihelmíntico en me-dicina veterinaria y como insecticida.

La historia de la síntesis de fenotiazinas relevantespara la psiquiatría comienza con el interés por la his-tamina en los años 1930 y 1940. Daniel Bovet, un far-macólogo suizo del Instituto Pasteur, postuló que delmismo modo que existían alcaloides bloqueantes de laacetilcolina y venenos neutralizantes de la epinefrina,debería haber sustancias antagonistas de la histamina.

Bovet y Staub detectaron en 1937, por primeravez, la actividad antihistamínica en cobayos de la2-isopropil-5-metilfenoxietildietilamina que resultabamuy tóxica para emplearla en humanos. En 1939, elInstituto Pasteur se alía con la firma Rhône-Poulenc enla investigación de las propiedades antimaláricas de losantihistamínicos. Como resultado apareció la difenhi-dramina, el conocido Benadryl, y otros fármacos. Sedescubrió que los antihistamínicos no eran antimalári-cos y sí algo sedantes. Sin embargo, en 1944 el equipode Bovet describió las propiedades antihistamínicas delmaleato de pirilamina e investigó si las fenotiazinas co-mo la prometazina, conocidas desde la década de 1930,también las exhibían. En 1868, Karl Graebe y Karl Lie-bermann habían sintetizado otro colorante, la alizarina,a partir del alquitrán de hulla, que la firma BadischeAnilin und Soda Fabrik, la influyente BASF, comercia-lizó. Paul Charpentier de Rhône-Poulenc buscabacompuestos antimaláricos y exploró la actividad mi-crobicida del azul de metileno. En 1942, en plena Se-gunda Guerra Mundial, se estaba investigando la rela-ción entre el shock quirúrgico y la liberación dehistamina, y la capacidad de los antihistamínicos parareducir la respuesta biológica al shock. En 1949, el ci-rujano Henri Laborit utilizó derivados de la fenotiazi-na en un cóctel prequirúrgico para inducir anestesia,


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Foto 5. Paul Ehrlich.

Foto 6. Laboratorios de investigación de la firma Rhône-PoulencRorer en Vitry-sur-Seine.

sedación y disminuir la liberación de histamina. El 11de diciembre de 1950, Paul Charpentier sintetiza elcompuesto RP4560, la clorpromazina (comercializadadespués en Estados Unidos como Thorazine‚). En1951, Laborit investiga los efectos sedantes de la clor-promazina abogando por su empleo en psiquiatría,convenciendo incluso a uno de sus colegas psiquiatras(la Dra. Cornelia Quarti) para que la tomase. Jean De-lay y Heinz Edgar Lehmann comenzaron a investigaren antidepresivos. Delay y su equipo describieron laspropiedades antidepresivas de la isoniazida en 1952 yNathan S. Kline investigó en la iproniazida. De la líneade investigación de los antihistamínicos surgió el pri-mer antidepresivo tricíclico, la imipramina.

DE LA FENOTIAZINAA LA CLORPROMAZINA

El núcleo de fenotiazina fue sintetizado por vezprimera (probablemente a partir de la anilina) por elquímico Caro hacia 1886, y Paul Ehrlich empleó elcolorante de tionina azul de metileno (una fenotiazi-na) al desarrollar los conceptos de tejidos específicosdiana hacia 1900 que más tarde darían lugar a la teo-ría de las cadenas laterales en las que están implícitoslos conceptos revolucionarios de receptores farmaco-lógicos. Hubo también intentos de utilizar el azul demetileno en psiquiatría, con resultados pobres de laprimera fenotiazina moderna, la prometazina deRhone-Poulenc a finales de la década de 1930, de losque la promazina y la clorpromazina eran análogoscon cadenas laterales alquilo. La última línea de de-sarrollo podría haber surgido a partir de antihistamí-nicos químicamente distintos. El primer psiquiatra

que reconoce y utiliza por primera vez la clorproma-zina en la psicosis es Pierre Deniker. Pierre Denikermurió el 17 de agosto de 1998 en París. Junto conJean Delay (primer presidente de Asociación Mun-dial de Psiquiatría), ha pasado a los anales de la his-toria de la psiquiatría por descubrir en 1952 el efectoantipsicótico de la clorpromazina. Por sus investiga-ciones pioneras en psicofarmacología Deniker y La-borit fueron galardonados en 1957 con el prestigiosopremio Lasker. Pierre Deniker, vivió su infancia enChina donde su padre era diplomático acreditado, yen 1940 trabajó en París con el gran psiquiatra HenryEy. El gobierno francés le concedió la Croix de Gue-rre por su participación activa en la resistencia contrael nazismo. Compaginó la investigación en psicofar-macología con los estudios sobre las toxicomanías yla psiquiatría forense, y su auténtica vocación cientí-fica: la psiquiatría clínica. En 1956 Delay y Thuillieracuñan el término “psicofarmacología”. Un año an-tes, Delay denomina neurolépticos a estos fármacoscon propiedades antipsicóticas.

Jean Delay nació en Bayona en 1907. Su padre fuecirujano y quiso que su hijo continuara sus pasos pro-fesionales. Después de finalizar sus estudios de bachi-llerato con solo 14 años, comenzó en París los estu-dios de Medicina. Decidió para sorpresa de muchosde sus compañeros, especializarse en psiquiatría enuna época donde esta especialidad vivía una situacióncatastrófica. Obtuvo también un diploma en psicolo-gía y durante su etapa como estudiante pregraduado,llevó a cabo experimentos en neurofisiología. Profe-sor de Medicina en Francia desde muy joven, fue elcolaborador más destacado de Levy-Valensi en elhospital de Santa Ana en París. En 1947 con 39 añosde edad, fue Director de la “Clinique des MaladiesMentales et de l’Encéphale”. En torno a su carismáti-ca figura, se fue creando un equipo prestigioso de co-laboradores especializados en diversos campos de lapsiquiatría, la neurofisiología, la neuropatología, laelectrofisiología, la psicología, el psicoanálisis (duran-te muchos años Jacques Lacan dio charlas en su de-partamento), la psicofarmacología y la psicosomática.Junto a Henri Ey organiza el primer Congreso Mun-


Foto 7. Daniel Bovet.

Foto 8. Prometazina: 10-(b-dietilaminopropil)-fenotiazina(Fenergán ®)

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dial de Psiquiatría que tiene lugar en París en 1950.Uno de los objetivos principales de este congreso alque asistieron 2.500 participantes procedentes de 40países diferentes, fue establecer lazos de unión entrelos psiquiatras franceses y alemanes, cuando habíantranscurrido tan sólo 5 años del fin de la SegundaGuerra Mundial. Fue el primer presidente de la Aso-ciación para la Organización de los Congresos Mun-diales que se convertiría con posterioridad en la Aso-ciación Mundial de Psiquiatría. A comienzos de ladécada de 1940 introdujo en Francia el EEG, y se in-teresó especialmente en los tratatamientos biológicosde las psicosis disponibles entonces: terapia electro-convulsiva, terapia insulínica, y el “neumoshock” queél mismo ideó. En 1952, junto a Pierre Deniker, pu-blicó en los Annales Médico-Psychologiques el primerartículo sobre la clorpromazina para el tratamiento delas psicosis. El descubrimiento del primer neurolépti-co representa el nacimiento de la psicofarmacologíamoderna, y convulsionó los cimientos de la psiquia-tría. El Profesor Delay a comienzos de la década de1950 dirigió los primeros ensayos clínicos para valo-rar el efecto antidepresivo de la isoniazida. Fue en1966 el presidente del Congreso Internacional de Psi-cofarmacología. En 1959, fue nombrado miembro dela Académie Française que reconoció no sólo sus lo-gros científicos sino también sus aptitudes literarias.Jean Delay murió en París en 1987, y su legado cien-tífico y humanístico ocuparán siempre un lugar pree-minente en la historia de la Humanidad.

Los antipsicóticos son capaces de oponerse a la lo-cura mescalínica y del LSD, pero en la esquizofrenia semostraron altamente eficaces como antimaníacos, an-tidelirantes, alucinolíticos y anticonfusionales. Se pue-de afirmar entonces que con el advenimiento de los

neurolépticos o atarácticos cambiaron la locura, el en-fermo, los manicomios y los psiquiatras. Al conocerseproductos químicos precisos capaces de producir lo-cura en el hombre por un lado, como son el ácido li-sérgico y la mescalina, y por el otro obtenerse drogasque se oponen clínicamente a éstas, como es el caso delos neurolépticos, se inicia el desarrollo de una nuevaciencia neurobiológica: la neurotransmisión cerebral.

En 1952, Henri Laborit, cirujano en París, buscabauna manera de reducir el shock quirúrgico en sus pa-cientes buscando su más rápida recuperación. Sabía queel shock se debía a ciertas sustancias químicas del cere-bro. Recurrió a los antihistamínicos, fármacos emplea-dos en las alergias. Y observó que al administrarlos ladosis de anestésico necesaria era menor. Laborit llegóasí a disponer de una droga llamada clorpromazina conuna aplicación potencial en psiquiatría. Recibió grandescríticas en un momento en que la psiquiatría utilizabasólo “terapias” no farmacológicas. El psiquiatra PierreDeniker empleó la clorpromazina de Laborit obtenien-do resultados espectaculares originando un hito sin pre-cedentes en el manejo de enfermos con psicosis graves.

La firma comercial americana Smith Kline compróen 1952 los derechos de la clorpromazina a la francesaRhône-Poulenc sacándolo al mercado como trata-miento antiemético. Los psiquiatras franceses no esta-ban bien avenidos con la firma estadounidense quetrató de persuadir sin éxito a los departamentos uni-versitarios de psicología y a las facultades de Medicinanorteamericanas para que hicieran ensayos con estenuevo fármaco, en una época en que gozaban de má-ximo predicamento el conductismo y el psicoanálisis.Recabaron la ayuda de Pierre Deniker y gracias a lasinstituciones del estado que vieron una fenomenalocasión de reducir gastos, se comenzaron los primerosestudios que demostraron la eficacia del tratamiento,encontrando un eco favorable a su difusión en la pren-sa audiovisual y escrita. De este modo, la clorproma-zina fue aprobada por la FDA en 1954. Y en 10 años,unos 50 millones de personas de todo el mundo habí-an tomado clorpromazina. La empresa Smith Klinetriplicó sus ganancias en el corto lapso de 15 años. Laaparición de efectos secundarios extrapiramidales(parkinsonianos) obligó a profundizar en la bioquími-ca metabólica del fármaco y a conocer cada vez mejorel papel de la dopamina y de otros neurotransmisoresen la fisiología y patología del cerebro. La primera so-ciedad científica, el Collège international de neuro-psychopharmacologie, data de 1957. En España, laclorpromazina fue utilizada por primera vez en el Ser-vicio de Psiquiatría del Prof. Juan J. López Ibor, en elHospital Provincial de Madrid. La persona que la uti-lizó con él fue el Dr. Juan Coullaut Mendiguchia.


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Foto 9. Jean Delay.

Hacia 1950, Henri Laborit, cirujano naval francésradicado en Túnez, preocupado por los peligros delshock operatorio y anestésico, deseaba proteger a lospacientes usando la menor cantidad de anestésicosposible y con asociaciones de medicamentos, inclu-yendo la morfina, que potenciaran sus efectos. Enaquel momento una de las teorías más generalizadasera la del cirujano francés René Leriche quien afirma-ba que el shock se originaba en el sistema nervioso au-tónomo. «El problema residía en cómo detener el flu-jo de energía nerviosa a nivel de los ganglios del gransimpático». Hacia 1947, el único medicamento cono-cido como agente bloqueador ganglionar era el cura-re. Durante varios años, Laborit estudió sus efectossobre el sistema nervioso autónomo. Su idea de pro-ducir una simpatectomía química fue recibida con es-cepticismo y sólo tres años después, el curare fueaceptado en latécnica quirúrgica. En ese momento, varios gruposbritánicos y norteamericanos confirmaron la idea deLaborit, utilizando otra sustancia gangliopléjica, el te-traetilamonio. Enseguida, Laborit se dedicó al estudiode sustancias con las que esperaba inhibir las reaccio-nes vasomotoras del sistema vegetativo, especialmen-te en el área visceral. De esta manera, ensayó sustan-cias potencialmente adrenolíticas, gangliopléjicas,antihistamínicos y compuestos de atropina. Asumien-do que el sistema nervioso parasimpático parecía re-gular el anabolismo y controlar el sueño, no era acon-sejable bloquear su acción. Pero como las fibrasadrenérgicas intervienen en el catabolismo, en el me-tabolismo de los hidratos de carbono y en las reaccio-nes del organismo a su medio ambiente, proponía quecualquier agente que las bloqueara podría reducir la

reacción al estrés, como el provocado por la cirugía.Laborit concebía la idea avanzada de que la anestesiadebería no solamente lograr la narcosis, sino tambiénproteger al organismo contra el shock quirúrgico.

En la década de los cuarenta se había descubierto lacapacidad de la prometazina para prolongar el sueñoinducido por barbitúricos en roedores, y se introdujoen anestesia clínica como agente potenciador. Basadoen este hallazgo, Laborit fue uno de los primeros enutilizarla, asociada al Dolosal, permitiéndole operarcon muy poca anestesia. Al trasladarse a París, Labo-rit estableció una estrecha colaboración con PierreHuguenard, anestesista del Hospital de Vaugirard,quien compartía el mismo interés por la «reacción dealarma» del shock quirúrgico. Durante esa misma épo-ca, las compañías farmacéuticas trataban de desarrollarantihistamínicos no sedantes, debido a que esta carac-terística constituía una limitación importante para suempleo no quirúrgico. La tarea resultaba difícil ya quelos antihistamínicos no causan sedación en animales delaboratorio. En 1949 se había descubierto que la difi-cultad para trepar por una cuerda en las ratas, causadapor los antihistamínicos, se correlacionaba con la se-dación en humanos. Una vez establecido este modeloanimal, el efecto sedante sería más fácil de eliminar. Sinembargo, Laborit planteaba la hipótesis de que los an-tihistamínicos producían un efecto calmante que no seasociaba con la sedación, y los denominó efectos ata-ráxicos no hipnóticos; además, predijo que este efectocalmante podría ser útil clínicamente.

Las primeras experiencias con la prometazina esti-mularon la búsqueda de otros derivados fenotiazíni-cos con acciones potenciadoras de la anestesia y ma-yor actividad central. Spécia había comercializadopoco antes la dietazina (Diparcol®), utilizada en esaépoca en la enfermedad de Parkinson, muy próximaquímicamente a la prometazina.

Durante la cirugía de una paciente (la señora «X»),ésta presentó una agitación incontrolable que hacíaimposible la intervención; como no se podía utilizar lamascarilla de cloroformo o éter, ya que se trataba deuna operación de la nariz, Huguenard recurrió a ladietazina, mezclándola con el Dolosal®. Thuillier re-lata: «En unos cuantos segundos, los ojos de la seño-ra X se cierran, su cara tiene un aspecto tranquilo, to-da agitación cesa, sus miembros están relajados. Perola señora X no duerme, basta hacerle una pregunta pa-ra que responda con un movimiento de cabeza; si seinsiste, puede hasta hablar. Hace unas ligeras muecascuando le ponen la primera inyección de novocaínaen la nariz y durante toda la intervención su calma esabsoluta. Sin náuseas, sin malestar, sale del quirófanodiciendo: He sentido los martillazos y tijeretazos, pe-


Foto 10. Henry Laborit y su histórico cóctel lítico.

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ro como si se tratara de la nariz de otra persona, medaba igual, me era indiferente». Se trata de la primeradescripción de un estado de ansiedad y de agitacióncalmadas con un sinérgico medicamentoso, sin pérdi-da de la conciencia; el fenómeno llegó a describirsecomo una «lobotomía farmacológica». Sin embargo,parece que este cóctel nunca fue probado por los psi-quiatras, debido al riesgo de adicción con los opiáce-os de la fórmula.

Laborit y Huguenard también habían observadoque sus cócteles líticos preoperatorios ponían al orga-nismo en un reposo tan intenso como el de los ani-males hibernantes. Si se colocaba a los pacientes bol-sas de hielo sobre el abdomen o las piernas, porejemplo antes de una amputación, la temperatura ba-jaba hasta 35 y 33 °C, y resistían mejor al shock ope-ratorio. Para estabilizar esta temperatura, había queefectuar un bloqueo del sistema nervioso vegetativocon cócteles a base de hipnóticos, analgésicos, curarey un antihistamínico fenotiazínico. En busca de un«superestabilizador vegetativo» para desconectar lomás rápidamente posible el sistema simpático, Labo-rit convenció a Spécia para desarrollar un antihista-mínico que retuviera sus efectos «ataráxicos», ypresentara también los efectos adrenolíticos y para-simpaticolíticos que estaba buscando para la anestesia

quirúrgica. En 1950, Charpentier sintetizó la clorpro-mazina, adicionando un átomo de cloro a otra feno-tiazina ya conocida, la promazina, y la envió al equi-po de la fisióloga Courvoisier para investigar suspropiedades. En ese momento, la revolucionaria sus-tancia tenía sólo un número de código, correspon-diente al cuaderno de síntesis y dos iniciales, el 4560R.P., de Rhône-Poulenc. Más tarde, alcanzaría famacon el nombre comercial de Largactil® en Europa yde Thorazine® en Estados Unidos.

El equipo de Courvoisier desarrolló una forma deprobar la persistencia de reflejos condicionados, mo-dificando el experimento ya existente con la prometa-zina. Entrenaron ratas para trepar por una cuerda yasí evitar un estímulo eléctrico administrado al mismotiempo que un estímulo auditivo; si se había estable-cido el reflejo condicionado, la rata treparía por lacuerda al escuchar sólo el estímulo auditivo. La capa-cidad de la clorpromazina para abolir los reflejos con-dicionados, sin alterar la fuerza de la rata, se convirtióen una de las propiedades mejor conocidas de estenuevo medicamento. La clorpromazina fue sometidaa prueba clínica siguiendo la hipótesis de Laborit, enmayo de 1951. En el año siguiente, Laborit, Hugue-nard y Albuaume publicaron que a dosis endovenosasde 50 a 100 mg, había una ligera tendencia al sueño yuna falta de interés en lo que estaba ocurriendo, sin

ninguna pérdida de la conciencia. Laborit afirmabaque la clorpromazina tenía el efecto anestésico de re-ducir la reacción al dolor, sin el efecto anestésico de lapérdida de la conciencia; la clorpromazina comenzó aemplearse entonces, en asociación otros medicamen-tos, como potenciador anestésico y también para pro-ducir la «hibernación artificial».

En 1953, Laborit e Huguenard pusieron en prácti-ca la técnica de la hibernación artificial en Vietnam,descubrimiento que se proclamaba había salvado cien-tos de vidas de soldados franceses durante la guerra.Cabe anotar que Laborit había nacido en Hanoi en1914 y su padre había sido cirujano del ejército colonialfrancés. Después de haber estudiado en la Escuela deMedicina de Burdeos, adscrita en ese entonces al Servi-cio de Sanidad de la Armada y del Ejército Colonial


Foto 13. Promazina: 10-(g-dimetilaminopropil)-fenotiazina.

Foto 11. Henry Laborit (1914-1995).

Foto 12. Dietazina: 10-(b-dietilaminoetil)-fenotiazina (Diparcol ®).

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francés donde también había estudiado su padre, sumadre logró disuadirlo de ingresar al temido serviciocolonial y el joven Laborit optó por la Armada.

Henri Laborit predijo que la clorpromazina po-dría tener usos en Psiquiatría y trató de interesar a lospsiquiatras en su empleo para sedar a los pacientesagitados. El 25 de febrero de 1952, los psiquiatras Ha-mon, Paraire y Velluz que trabajaban en el mismohospital militar de Val-de-Grâce de Laborit presenta-ron en un Congreso el caso de un paciente maniacoque había recibido el Largactil® y lo publicaron enmarzo del mismo año. Estos habían empleado la clor-promazina asociada al Pentotal® y a la Petidina y, fi-nalmente, al electrochoque. Se trataba del primer tra-tamiento psiquiátrico con la clorpromazina, pero conun método completamente influenciado por los cócte-les líticos de la anestesia de Huguenard. Otros autorestambién intentaron la hibernación artificial en psi-quiatría. Sin embargo, el primer psiquiatra que reco-noció a la clorpromazina su especificidad de acción enlas psicosis fue Pierre Deniker, asistente del profesorJean Delay y jefe del servicio de hombres del Hospi-tal Sainte-Anne en París. Deniker, quien no tenía re-lación directa con Laborit y Huguenard, se enteró porsu cuñado cirujano de los experimentos de hiberna-ción y pidió directamente al laboratorio farmacéuticomuestras del 4560 R.P. El doctor Beal, responsable delos experimentos clínicos de Spécia Rhône-Poulenc,le envió varias ampollas y una nota a máquina sobre lafarmacología del producto y la técnica de la hiberna-ción. Muy pronto, Deniker observó que la aplicaciónde bolsas de hielo a los enfermos mentales era tan di-fícil como innecesaria y la desechó. Deniker había uti-lizado la clorpromazina sin mezclarla con morfínicos.Esto le permitió analizar mejor y caracterizar su ac-ción. También se había dado cuenta que las dosis declorpromazina empleadas por Laborit y Huguenardno eran suficientes cuando se administraba sola, y sumérito consistió en arriesgarse a administrar cantida-des cuatro a seis veces mayores para obtener buenosresultados. Estas dosis permitieron revelar las propie-dades psicotrópicas del nuevo medicamento.

Jean Delay, informado por Deniker, se interesópor la clorpromazina, pero antes de publicar sus ob-

servaciones, decidió multiplicar las experiencias y re-comendó admitir en el servicio de Deniker todos loscasos de agitación que llegaban al Hopital Sainte-An-ne. Entre mayo y julio de 1952, presentaron seis in-formes científicos sobre más de cuarenta observacio-nes y subrayaron el interés del tratamiento «continuoy prolongado» en los estados de agitación maniaca yen las psicosis agudas. Estas observaciones introduje-ron el uso de la clorpromazina en Europa. Delay yDeniker fueron también los primeros en demostrarque la clorpromazina no era eficaz en el tratamientode la depresión y no trataron los síntomas negativosde la esquizofrenia.

También en Francia, Sigwald, quien había publica-do sobre el tratamiento de la enfermedad de Parkin-son con antihistamínicos, empezó a tratar pacientespsicóticos y «neuróticos» con clorpromazina en di-ciembre de 1951, en compañía de Bouttier. Debido aque no publicaron sus resultados con cuarenta y ochopacientes hasta 1953, su trabajo tuvo menos impactoque los de Hamon, Delay y Deniker. Cuando se in-trodujo la clorpromazina, prometía ser un agente po-tencialmente útil en el tratamiento de la ansiedad, pe-ro Rees y Lambert en Inglaterra demostraron en 1955que sus efectos colaterales limitaban seriamente suuso en esta entidad.

El término neuroléptico, atribuido a Delay porThuillier y Rifkin y, conjuntamente, a Deniker y De-lay por Frankenburg, se acuñó para indicar que con laclorpromazina había mermado la actividad neurológi-ca, refiriéndose a la disminución de la agitación, queera considerado el efecto terapéutico, y al enlenteci-miento motor que se observaba, semejante al de la en-fermedad de Parkinson. Los efectos colaterales de laclorpromazina observados inicialmente fueron letar-gia, hipotensión, ictericia y un síndrome parkinsonia-no. Se debe destacar que la propiedad considerada clí-nicamente importante en ese momento era la


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Foto 14. Clorpromazina:10-(g-dimetilaminopropil)-2-clor-fenotiazina (Largactil ®).

Foto 15. Jean Delay con un abrigo oscuro, flanqueado por PierreDeniker a la izquierda y por Pierre Pichot a su derecha y, acompa-ñándoles, Bernard Sadoun, Jean Thuillier y Thérese Lemperière.


reducción de la agitación (la «neurolepsia»), sin nin-gún efecto sobre los delirios y las alucinaciones uotros síntomas psicóticos. Elkes, citado por Rifkin, enel primer estudio del uso de la clorpromazina en GranBretaña en 1954 afirmó: «Es importante insistir queen ningún caso el contenido de la psicosis cambió.Los pacientes esquizofrénicos y parafrénicos conti-nuaban sujetos a los delirios y las alucinaciones, aun-que parecían menos perturbados por ellos». En la pri-mera publicación norteamericana en 1954, Lehman yHanrahan también señalaron la acción benéfica sobrela agitación, sin comentar ningún efecto sobre los sín-tomas psicóticos, aunque ya mencionaban la apari-ción de los efectos extrapiramidales. En 1957, el jura-do de la American Public Health Association otorgó elPremio Lasker de Medicina a un cirujano: Henri La-borit y a tres psiquiatras: Pierre Deniker, H. Lehmany Nathan S. Kline. A los tres primeros por sus traba-jos sobre la clorpromazina, y a Kline por el descubri-miento de la acción antipsicótica de la reserpina.

Como resultado de la aventura iniciada con la pro-metazina en cirugía, que desembocó en la clorpromazi-na en psiquiatría, se continuaron sintetizando, investi-gando y comercializando nuevos antipsicóticosderivados de la fenotiazina. Poco después se descubrie-ron otras sustancias con propiedades antipsicóticas, di-ferentes a esa familia, como las butirofenonas, los tio-xantenos, las dibenzepinas, las benzamidas y otrosagentes, cuyas historias son igualmente fascinantes.

En los últimos años se han sintetizado nuevos an-tipsicóticos con propiedades diferentes a estos medica-mentos clásicos de la Psicofarmacología, tales como laclozapina, la risperidona, la olanzapina, la quetiapina, el

sertindole y el ziprasidone. Se les denomina «antipsicó-ticos atípicos» y ofrecen una interesante oportunidad detratar especialmente los denominados «síntomas negati-vos» de la esquizofrenia, a la vez que permiten com-prender mejor las bases neuroquímicas de estas altera-ciones mentales consideradas intratables hasta hacepoco, fundamentalmente los receptores diana y los ge-nes cuya expresión desreprimen. Algunos investigado-res han propuesto un sencillo análisis de sangre para eldiagnóstico de la esquizofrenia al demostrar la presen-cia en estos pacientes de un contenido 3,6 veces mayor,en comparación con la sangre normal, de moléculas deARN mensajero para los receptores de dopamina del ti-po D3. A partir de 1963, Carlsson descubrió en la es-quizofrenia un déficit de la inhibición del sistema dopa-minérgico a nivel de los ganglios o núcleos de la base(negroestriado y mesolímbico) lo que provoca un au-mento anormal de la actividad dopaminérgica, habién-dose descrito la participación activa de aminoácidos ex-citadores y una menor transmisión del GABA, elprincipal neurotransmisor inhibidor.

AGRADECIMIENTOS

Quisiéramos agradecer las sugerencias y comenta-rios críticos al presente trabajo de las siguientes per-sonalidades, así como el valioso material que desinte-resadamente han puesto a nuestra disposición para laedición de la versión final de este manuscrito originalque analiza el impacto de la clorpromazina en la co-munidad científica internacional cuando se cumplenahora cincuenta años de su introducción en la clínica:Profesor Ross J. Baldessarini, Profesor Sheldon Gel-man, Profesor Juan-J. López Ibor, Profesor DrissMoussaoui, Profesor Raymond G. Booth y ProfesorJean-Pierre Olié

Foto 16. Nathan S. Kline.

Foto 17. Cronología de la introducción de los neurolépticos en Francia.

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Swazey JP. Chlorpromazine’s entrance into psy-chiatry. An extremely interesting product. MinnMed. 1979; 62 (2): 81-5.

2. Shepherd M. Neurolepsis and the psychophar-macological revolution: myth and reality. HistPsychiatry. 1994; 5 (17 pt 1): 89-96.

3. Delay J, Deniker P. Le traitement des psychosespar une méthode neurolytique derivée de l’hibe-rothérapie. Comptes Rendus du Congr. Alien.Neurol. France. 1952, 50: 503-513.

4. Laborit H, Huguenard P. Technique actuelle del’hibernation artificielle. Presse Med. 1952; 60:1455-1456.

5. Curzon G. How reserpine and chlorpromazineact: the impact of key discoveries on the historyof psychopharmacology. Trends PharmacolSci. 1990 Feb; 11(2): 61-3.

6. Healy D. Psychiatric Drugs Explained. 1997, 2nded. Mosby.

7. Maxwell R A y Eckhardt. Drug discovery A case-book and analysis. Clifton NJ. The HumanaPress. Inc. 1990.

8. Olié J-P, Ginestet D, Jolles G y Lôo H. Histoired´une découverte en psychiatrie. 40 ans de chimiot-hérapie neuroleptique. Paris: Doin Éditeurs, 1992.

9. Cancro R. The introduction of neuroleptics: Apsychiatrics revolution. Psychiatric Services 2000,51 (3): 333-335.

10. Tansey E M. ‘They used to call it psychiatry’: As-pects of the development and impact of psychop-harmacology. Clio Med. 1998; 49: 79-101.

11. Lehmann H E, Ban T A. The History of the Psy-chopharmacology of Schizophrenia. Can J Psy-chiatry 1997; 42: 152–162.

12. Lipton M A, DiMascio A y Killam K F. Psychop-harmacology: A Generation of Progress. NewYork: Raven Press, 1978.

13. Moncrieff J. An investigation into the precedentsof modern drug treatment in psychiatry. Historyof Psychiatry, x, 1999 (10), Pt 4: 1-16.

14. Healy D. Some continuities and discontinuities inthe pharmacotherapy of nervous conditions befo-re and after chlorpromazine and imipramine. His-tory of Psychiatry xi, 2000: 393-412.

15. Moore FD. Teaching the two faces of medical his-tory. The Surgical Clinics of North America 1987;67 (6): 1121-1126.

16. Frankenburg FR. History of the development ofantisychotic medication. En: Romm S, FriedmanRS, editors. The Psychiatric Clinics of NorthAmerica 1994; 17 (3): 531-540.

17. Farge D. Familias químicas de los productos psi-cotropos. Confrontaciones Psiquiátricas 1972; 9:29-52.

18. Mazana J. Bacteria and their Dyes: Hans Chris-tian Joachim Gram. Inmunología (eds. Doyma)1992, 11 (4): 140-150.

19. Carlsson A. Birth of neuropsychopharmacology-impact on brain research. Brain Res Bull 1999;50(5-6): 363.

20. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. Synopsis of psy-chiatry. Baltimore: Williams & Wilkins, 7th ed.1994.

21. Thuillier J. El Nuevo rostro de la locura. Barcelo-na: Planeta; 1981.

22. Rifkin A. Extrapiramidal side effects: a historicalperspective. J Clin Psychiatry, 1987; 48(9) (Suppl):3-6.

23. Berrios GE. The scientific origins of electrocon-vulsive therapy: a conceptual history. Hist Psy-chiatry, 1997; 8 (29 pt 1): 105-19.

24. Rees WL, Healy D. The place of clinical trials inthe development of psychopharmacology. HistPsychiatry, 1997; 8 (29 pt 1): 1-20.

25. Ban TA. Pharmacotherapy of mental illness-a his-torical analysis: Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry, 2001; 25 (4): 709-27.

26. Caldwell AE. The history of psychopharmaco-logy; its relation to anesthesiology. Dis Nerv Syst,1967; 28 (12): 816-20.

27. Healy D. Pioneers in Psychopharmacology. Int JNeuropsychopharmcol, 1998; 1 (2): 191-194.

28. Moriarty KM, Alagna SW, Lake CR. Psychop-harmacology. An historical perspective. PsychiatrClin North Am, 1984; 7 (3): 411-33.

29. Deniker P, Olie JP. 40 years of psychopharmaco-logy. Rev Prat, 1994; 44 (17): 2289-91.

CORRESPONDENCIA

R.E.S.P.Carretera de Valencia, 38 bis, 2.º izda.50410 Cuarte de Huerva (Zaragoza)


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Historia de la clorpromazina

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