HISTIOCITOSIS

Entendemos por histiocitosis un grupo heterogéneo de enfermedades de causa desconocida que se caracterizan por la proliferación de células del sistema mononuclear fagocítico (SMF) (monocitos, macrófagos, células dendríticas) en diferentes órganos y sistemas. Dicha proliferación puede ser localizada (lesión afectando únicamente piel o una lesión aislada en hueso) o bien generalizada, afectando varios órganos o sistemas. Son enfermedades poco frecuentes, de predominio en la edad infantil, con gravedad muy diversa. El histiocito es una célula del sistema inmune que incluye, entre otros, a los macrófagos y a las células dendríticas o dendrocitos. Los macrófagos son los encargados de procesar el antígeno y las células dendríticas de presentarlo a los linfocitos T.

Clasificación: Clásicamente la Sociedad Internacional del Histiocito (Histiocyte Society) las clasifica en tres grandes grupos:

En este trabajo nos referiremos solamente a las histiocitosis relacionadas con las CL y a la histiocitosis azul marino.

1. Histiocitosis de células de Langerhans

Conocida antiguamente como histiocitosis X, constituye una proliferación de las células de Langerhans (CL), que son células presentadoras de antígenos localizadas normalmente en la piel y también en las mucosas, los ganglios linfáticos, el timo y el bazo. Se cataloga en formas localizadas o diseminada.

Tiene un espectro clínico muy amplio, que va desde una lesión osteolítica que cura espontáneamente hasta una enfermedad letal. Su evolución es extremadamente variable; indolente durante mucho tiempo o rápidamente progresiva y fatal. También una lesión única puede evolucionar hacia una forma diseminada o hacia la cronicidad.

Histiocitos azul marino

Epidemiología:Puede presentarse a cualquier edad, desde el nacimiento hasta la ancianidad, pero se diagnostica más entre 1 y 13 años.Las formas localizadas se observan más frecuentemente en varones, mientras que no hay predominio sexual en las sistemicas. Se ha demostrado una asociación inesperadamente alta de HCL con neoplasias, sobre todo leucemias agudas, las cuales pueden preceder, diagnosticarse de forma concomitante o posterior a la HCL.

Etiopatogenia:)A pesar de numerosos estudios, la etiología es aún desconocida. La etiología viral es poco probable, aunque en algunos pacientes se ha encontrado el genoma de un herpes virus tipo 6. Tampoco se ha podido comprobar que sea una alteración inmunológica primaria. Se ha planteado la estimulación de los linfocitos T por un superantígeno, pero esto no se ha podido corroborar.Las CL tienen su origen en las células CD34 positivas de la médula ósea, de la cual migran por vía hematógena hacia la epidermis cubriendo con sus dendritas el 25 % de su superficie. A partir de la piel migran por vía linfática hacia la zona paracortical de los ganglios para cumplir su función de presentación del antígeno a los linfocitos T. Al contrario de los monocitos y macrófagos, su función de presentación del antígeno predomina sobre la actividad fagocítica.

En la histiocitosis a células de Langerhans (HCL) las CL pueden infiltrar todos los órganos: hígado, bazo, tracto digestivo, pulmón, sistema nervioso central y hueso. Es probable que en su migración participen moléculas de adhesión específicas. Se ha encontrado expresión de los CD54, CD58, β1 integrina, α 4, CD2, CD11a, CD11b y CD62L.

Anatomía Patológica:La lesión básica consiste en un granuloma constituido por células de Langerhans, junto a una cantidad variable de monocitos, linfocitos y eosinófilos. Estas células tienen un citoplasma claro ligeramente eosinófilo y un núcleo con una hendidura central que recuerda la imagen de un grano de café. Poseen una serie de marcadores que permiten identificarlas de forma precisa, de los que los dos más importantes son la expresión en su superficie del antígeno CD1a (que no se observa en otras células de origen histiocítico) y la presencia a nivel ultraestructural en su citoplasma de los cuerpos de Langerhans, llamados también gránulos de Birbëk o cuerpos «en raqueta», cuyo origen y función se desconocen. Otro marcador es la subunidad beta de la proteína S-100, a la que en la actualidad se concede menos valor diagnóstico que al antígeno CDla.

Clínica:La HCL tiene un amplio espectro clínico y su pronóstico está relacionado con la forma de presentación. Casi todos los órganos del cuerpo pueden ser afectados por HCL.

ENFERMEDAD localizadaLa forma clásica de esta histiocitosis consiste en afección ósea en forma de lesiones osteolíticas, en general sin reacción perióstica, únicas o múltiples (lo que anteriormente constituía el granuloma eosinófilo), por lo que requiere manejo mínimo e incluso puede revertir espontáneamente, también se ha reportado HCL a piel o ganglios linfáticos. En el caso cutáneo se manifiestan solamente con lesiones cutáneas, semejantes a las formas invasivas en su primera fase, aunque poco extensas y que no progresan, sino que muestran un comportamiento involutivo en varias semanas.

ENFERMEDAD diseminada En la enfermedad multisistémica están afectados muchos órganos y pueden presentarse manifestaciones generales: fiebre, anorexia, pérdida de peso, anemia, manifestaciones hemorrágicas (sobre todo petequias localizadas en tronco fundamentalmente), astenia e irritabilidad.

Lesión ósea: La participación ósea se presenta característicamente como un aumento de volumen que puede ser o no doloroso, el cráneo es el sitio más afectado, seguido por los huesos largos, planos y vértebras. Puede haber infiltración con aumento de volumen en los tejidos adyacentes. La enfermedad periorbitaria generalmente se presenta con proptosis. La compresión medular es una complicación rara cuando existe compromiso vertebral. Las radiografías muestran lesiones osteolíticas bien definidads, rodeadas por un halo de esclerosis si el defecto ha comenzado a reparar.

Piel: Las manifestaciones cutáneas son muy frecuentes y a menudo el primer signo de la enfermedad; son lesiones eritematosas y escamosas parecidas a la dermatitis seborreica. Se localizan en la piel del cráneo, cara, regiones retroauriculares, pliegues y región perianal.

Médula ósea y sangre periférica: La anemia y la trombocitopenia no son raras, menos frecuente es la leucopenia. Estas alteraciones se atribuyen a una disfunción de la médula ósea, pero su patogenia no es clara. En la médula ósea normal no parecen existir CL, aunque sí otros tipos de células dendríticas. El aumento de histiocitos no es diagnóstico y no es frecuente que se encuentre infiltración, por lo que su estudio no es concluyente.10 Cuando se demuestra infiltración se acompaña casi siempre de gran hepatoesplenomegalia, lesiones de la piel y fiebre, y tiene valor pronóstico desfavorable.19 Recientemente se ha comenzado el estudio del CD1a en la médula ósea por citometría de flujo.

Hígado y Bazo: La hepatoesplenomegalia son hallazgos frecuentes. Pueden acompañarse de falla hepática manifestada pos ascitis y/o edema debidos a hipoalbuminemia, sangrado por coagulopatía con TP y/o TTP prolongados. La ictericia obstructiva es rara y se asocia con una imagen histológica que semeja colangitis esclerosantes. Es rara la infiltración a la vesícula. La esplenomegalia masiva generalmente es componente de enfermedad sistémica y es común que esté asociada a pancitopenia.

Pulmón: Puede ser asintomática o manifestarse con dificultad respiratoria de grado variable. a. Generalmente se acompañan de fiebre, disnea y pérdida de peso. En la radiografía de tórax aparece un infiltrado micronodular y el diagnóstico se realiza por la presencia de células CD1a positivas en el líquido del lavado bronquial. Las radiografías de tórax característicamente muestran un infiltrado intersticial debido a granulaciones micronodulares, puede haber bulas como resultado de cavitación en los nódulos fibróticos que al romperse pueden ocasionar neumotórax. En la TAC los nódulos pueden aparecer quísticos. Las pruebas de función respiratoria muestran disminución de la capacidad pulmonar total y de la distensión pulmonar. El diagnóstico se confirma por biopsia o lavado bronquial.

PronósticoDepende de la edad en el momento del diagnóstico y del cuadro clínico inicial. Los niños con menos de 2 años de edad y disfunción hepática, pulmonar o de la médula ósea, tienen mal pronóstico. Existe una correlación lineal entre la mortalidad y el número de órganos afectados; cuando 1 ó 2 están tomados, la mortalidad es del 10 %, cuando son más de 2 la mortalidad alcanza el 90 %. Los pacientes con enfermedad localizada en hueso tienen un excelente pronóstico, con mortalidad casi nula. Parece ser que en un niño con enfermedad multisistémica la presencia de lesiones óseas tiene buen pronóstico, mientras que las lesiones cutáneas son de pronóstico desfavorable.

Diagnóstico El diagnóstico puede ser presuntivo cuando el cuadro clínico y la morfología con microscopio óptica son característicos; probable cuando a las lesiones histológicas típicas se le agrega la positividad por lo menos de 2 de los siguientes marcadores: ATPasa, lectina del maní, proteína S-100 y a D manosidasa, y definitivo cuando hay positividad al CD I a y están presentes los gránulos de Birbeck en la microscopio electrónico. Hay autores que consideran que cuando el cuadro clínico y radiológico es típico, se puede realizar el diagnóstico con un estudio histológico por microscopio óptica con la coloración de hematoxilina eosina.

TratamientoEl tratamiento de las Histiocitosis de células de Langerhans está protocolizado internacionalmente por la Sociedad Internacional del Histiocito.

2. HISTIOCITOS AZUL MARINO Es una histiocitosis acumulativa o tesaurismótica caracterizada por la acumulación de fosfoesfingolípidos y glucoesfingolípidos en los histiocitos, lo que determina la formación de numerosos gránulos intracitoplasmáticos que adquieren un típico color azul marino o verdoso cuando se tiñen con las coloraciones de May-Grünwald-Giemsa o de Wright.

EpidemiologíaSe transmite de forma posiblemente recesiva, aunque existen casos esporádicos. Predomina ligeramente en el sexo femenino y puede descubrirse a cualquier edad, aunque es más frecuente antes de los 20 años.

ClínicaCursa con hepatosplenomegalia, púrpura trombocitopénica, neumopatia intersticial crónica, trastornos neurológicos y oculares, alteraciones cutáneas, cirrosis hepática y trastornos gastrointestinales con malabsorción. La presencia de histiocitos de color azul marino no es patognomónica de esta enfermedad, ya que puede observarse en otras gangliosidosis, en las enfermedades de Tay-Sachs, de Wolman, de Fabry, en diversas hiperlipidemias y también en pacientes que reciben soluciones lipídicas de nutrición parenteral. También pueden constituir células reactivas a una destrucción acelerada de los lípidos de membrana de las células hemáticas, como ocurre en la leucemia mieloide crónica, las anemias hemolíticas crónicas o la púrpura trombocitopénica idiopática.

PronósticoLa evolución es habitualmente benigna, con supervivencias prolongadas. Se han observado algunos casos de muerte por hepatopatía crónica. Por el momento carece de terapia, aunque el TPH puede ser efectivo en casos graves.