Hipótesis del origen fetal de la enfermedad

Grace M. Egeland, Ph.D.

Universidad de Bergen

Objetivos de la conferencia

Esta conferencia ofrecer una revisión básica de la hipótesis del origen fetal de la enfermedad y el status de la literatura actual.

“¿Qué es exactamente la hipótesis del origen fetal de la enfermedad?”

The hypothesis states that susceptibility to cardiovascular

disease (CVD), non-insulin-dependent diabetes mellitus

(NIDDM), and the insulin resistance syndrome (IRS) is

programmed in utero as a response to fetal undernutrition.

La hipótesis señala que la susceptibilidad a la enfermedad cardiovascular (ECV), diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID) y el síndrome de resistencia a la insulina (SRI) es programada in útero como respuesta a la desnutrición fetal.

Prevalencia de diabetes no insulino dependiente y tolerancia a la glucosa anormal en hombres por su

peso al nacer (N=370)

Crecimiento fetal e infantil y tolerancia a la glucosa anormal a la edad de 64.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

%

Peso al nacer ( libras)< 5.5 > 9.5

Hales CN, et al. BMJ 1991;303:1019-22.

Efectos del peso al nacer y peso del adulto en el síndrome metabólico en mujeres

0

5

10

15

20

25

30

Bajo Medio Alto

Bajo

Medio

Alto

BajoMedioAlto

Peso al nacer

IMC adulto

Yarbrough DE, et al. Diabetes Care 1998; 21:1652-1658.

Infancia y adolescencia

Estudios entre niños y adolescentes, han mostrado una dirección similar en sus resultados,

….PERO…..

La evidencia global no es tan consistente o tan fuerte como en estudios entre adultos o ancianos;

Peso al nacer y presión arterial sistólica en niños

País Coeficiente beta

(95% CI)

Chile - 4.9 (-7.7, -2.1) Guatemala - 2.7 (- 4.7, -0.7) China -0.3 (-2.5, 1.9) Nigeria 0.4 (-2.1, 2.9)

Suecia -0.9 (-2.6, 0.8)

Law CM, et al. IJE 2000;29:52-59.

Embarazo

Ciertas complicaciones relacionadas al embarazo predicen ocurrencia de enfermedades crónicas futuras;

Embarazo es una prueba de stress para condiciones consideradas como precursores de DMNID, ECV y el síndrome de resistencia a la insulina del adulto.

Tasa de prevalencia y razón de momios ajustada para diabetes gestacional por el

peso al nacer de las mujeres

0

1

2

3

4

5

6

1 2 3 4 5 6

Peso al nacer RM (95% CI)

< 2,500g 1.8 (1.1 -3.0)

2,500 - 2,999 1.6 (1.1 -2.3)

3,000 - 3,499 1.4 (1.0 -2.0)

3,500 -3,999 1.1 (0.8 -1.5)

4,000 -4,500 1.0

> 4,500g 1.4 (0.7 - 2.8)Tas

a p

or 1

,000

mu

jere

s

Grupo de peso al nacerEgeland GM, et al. BMJ 2000; 321:546-547.

“¿Qué acera de la prematuridad? ¿Pueden ser sólo bebés nacidos muy pronto y no necesariamente con retraso del crecimiento intrauterino?

Tasa de prevalencia y razón de momios ajustada para diabetes gestacional por edad gestacional de

las mujeres

0

1

2

3

4

5

6

< 34 35-36 37-39 40 41-42 43-44

Tasa por 1,000 mujeres

Categorías edad gestacional (sem)

Edad gestacional RM (95%CI)

< 34 sem 1.6 (0.8 -3.3)35-36 0.9 (0.5 -1.7)37-39 1.0 (0.8 -1.2)40 (referen) 1.0 41-42 1.1 (0.9 - 1.4)43-44 1.1 (0.7 - 1.7)

Egeland GM, et al. BMJ 2000; 321:546-547.

*

*

Razón de momios para preeclampsia por edad gestacional de las mujeres y peso al

nacer

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Peso al nacer (lbs.)Edad gestacional (sem)< 34 43-46 < 4.5 >8.5

Innes KE, et al. Epidemiol 1999;10:153-160.

¿Otras preguntas?

“Antes dijimos que la hipótesis de los origenes fetales de la enfermedad señala que la nutrición juega un rol en la programación fetal …

….¿qué evidencia hay de esto?”

Estudios en animales

NACIMIENTOTamaño reducido de descendencia al nacer

ADULTEZPresión arterial elevada e intolerancia a la glucosa en la descendencia en la adultez.

Proteína reducida en dieta de ratas embarazadas

Dahri S, et al. Diabetes 1991;40:115-20.Langley SC, et. al. Clin Sci 1994;86:217-22.

Observaciones entre humanos

• Hambruna invernal alemana – algo de evidencia;

• Sitio de Leningrado – sin evidencia;

• Estudios epidemiológicos nutricionales – evidencia mixta.

“¿Cual es el rol del status socioeconómico en las asociaciones observadas en todos estos estudios?

¿Tenemos un confusor?”

El papel del nivel socioeconómico

Nutrición sub-óptima

Tabaquismo

Obesidad

Actividad física

Otros factores

Covariables de nivelsocioeconómico

EnfermedadesCrónicas del adulto

Restricción del crecimiento intrauterino

Atención prenatal

Razones de tasas cruda y ajustada por NSE para mortalidad por enfermedad isquémica cardiaca por peso al nacer:

cohorte de Uppsala, Suecia

<3.25 3.25-3.7

3.75-4.24

>4.25 Valor de P para tendencia

Crudo 1.0 0.8 0.7 0.7 0.001

Ajustado* 1.0 0.9 0.7 0.7 0.01

Peso al nacer (kg)

Leon DA, et al. BMJ 1998;317:241-5. *ajustado por factores relacionados a NSE

“¿Qué tan importante es el peso al nacer en relación a otros

factores?

“¿Podría haber una hip{otesis alterna de la programación fetal

de enfermedades en el adulto, que pudieran explicar las asociaciones observadas?

Infantes con bajo peso al nacer

Resistencia a la insulina en la adultez

Influencias genéticas

Hipótesis alterna: influencias genéticas

Hattersley AT, Tooke JE. Lancet 1999;353:1789-92.

Hipótesis de insulina fetal

Concentraciones de glucosa materna

Sensor de glucosa por páncreas fetal

Secreción de insulina por páncreas fetal

Crecimiento mediado por insulina

Peso infantil al nacer

Respuestas fetales determinadas genéticamente

Integración de hipótesis

Programación fetal genética

Nutricional prenatal y otros factores

Nutrición en el adulto y otros factores de riesgo

Enfermedades crónicas en el adulto

Resumen• Evidencia consistente entre adultos de

marcadores del crecimiento fetal están inversamente asociados con el desarrollo más adelante de ECV, DMNID.

• Buena evidencia de programación de la nutrición fetal de estudios en animales;

• Buena evidencia de interacción entre peso al nacer y medidas en el adulto de obesidad; y

Resumen

• NSE no es probable que explique las asociaciones observadas;

• La determinación de una dieta óptima es difícil en estudios epidemiológicos;

• La hipótesis de insulina fetal también tiene mérito.

Recomendaciones

• La investigación deberá explorar formas de integrar la hipótesis de la programación fetal con la hipótesis genética de la insulina fetal;

Recomendaciones

• Publicaciones deberán ofrecer información en una forma más significativa en el esquema de salud pública, como

–El % de variación en la enfermedad asociada con la exposición (r2), o

–La fracción atribuible en la población.

Recomendaciones• Adicional evaluación de potenciales

modificadores de efecto, tales como alimentación al seno, es importante, particularmente en términos de identificar las estrategias de prevención.

• Campañas de nutrición materna y atención prenatal universal deberán ser promovidas en todo el mundo.