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Hipertensión portalM.V. Catalina-Rodríguez, D. Rincón-Rodríguez, C. Ripoll Noiseux y R. Bañares-CañizaresSección de Hepatología. Servicio de Medicina del Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

ACTUALIZACIÓN

ResumenEl desarrollo de hipertensión portal es la complicación más frecuente de la cirrosis hepática, que comprende una amplia variedad de manifestaciones condicionando la principal causa de mortali-dad en estos pacientes. La hemorragia por varices esofágicas tiene una alta mortalidad, incluso en la actualidad, superior al 20%, por lo que es fundamental establecer tratamientos preventivos, tan-to primarios como de recidiva. La aparición de ascitis es una de las primeras descompensaciones de la enfermedad y también conlleva un importante empeoramiento de la supervivencia, por lo que estos pacientes deben ser evaluados como posibles candidatos a trasplante hepático.

AbstractPortal hypertension

The development of portal hypertension is the most frequent complication of cirrhosis that includes a wide variety of manifestations conditioning the main cause of mortality in these patients. Variceal hemorrhage has a high mortality, even at the present time, up to 20%, so it’s important to establish preventive treatments (primary and secondary). Ascites is one of the first decompensations of cirr-hosis worsening survival, reason why these patients must be evaluated as possible candidates to liver transplantation.

Palabras Clave:

- Gradiente de presión venosa hepático (GPVH)

- Bloqueadores beta no cardioselectivos

- Ligadura endoscópica

- Ascitis

Keywords:

- Hepatic venous pressure gradient (HVPG)

- Non selective betablockers

- Endoscopic band ligation

- Ascites

Definición

El desarrollo de hipertensión portal (HTP) es la complica-ción más frecuente de la cirrosis hepática. Sus consecuencias (hemorragia por rotura de varices esofágicas, ascitis y tras-tornos de la función renal, peritonitis bacteriana espontánea [PBE], gastropatía y colopatía de la HTP, encefalopatía he-pática, síndrome hepatopulmonar y síndrome hepatorrenal, entre otras) representan la principal causa de muerte y de trasplante hepático en los pacientes cirróticos. La mejor comprensión de los acontecimientos fisiopatológicos de este síndrome ha supuesto una mejoría significativa en el manejo de sus complicaciones.

La HTP se define por un aumento del gradiente porto cava (GPC) por encima de valores normales (1-5 mm Hg), considerándose clínicamente significativa cuando el valor del gradiente supera los 10 mm Hg, umbral a partir del cual se desarrollan las complicaciones de la HTP.

Fisiopatología

El síndrome de HTP se caracteriza por la existencia de un aumento patológico de la presión hidrostática en el territorio venoso portal. Este aumento sostenido de la presión portal provoca la formación de una extensa red de vasos colaterales que intentan descomprimir el sistema, derivando parte del flujo sanguíneo portal a la circulación sistémica sin pasar por el hígado. De estas colaterales, las varices esofágicas tienen especial relevancia. Según la ley de Ohm, que rige cualquier sistema hidrodinámico, la diferencia de presión hidrostática entre los dos extremos de un vaso (presión de perfusión) vie-ne determinada por la interrelación entre dos factores: el flujo sanguíneo a través del mismo (Q) y la resistencia vascu-lar que se enfrenta a este flujo (R). Esta relación se expresa por la ecuación: Gradiente de presión = Q x R. Aplicada al sis-tema portal, el gradiente de presión portal (la diferencia en-tre la presión portal y la presión de la vena cava inferior)

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HiPERTENSióN PORTAL

sería igual al producto del flujo sanguíneo portal y la resistencia vascular del sistema venoso portal. Los factores que influyen en la re-sistencia vascular vienen relaciona-dos por la ley de Poiseuille: R = (8 n L) / r4, donde “n” es el coeficien-te de viscosidad de la sangre, “r” es el radio del vaso y “L” su longitud. Dado que la longitud de los vasos usualmente no cambia y la viscosi-dad de la sangre se mantiene relati-vamente constante con un hemato-crito estable, el factor que más influye en la resistencia vascular es el radio del vaso. Así, pequeños cambios en el calibre del mismo pueden provocar una marcada mo-dificación de la resistencia vascular y del gradiente de presión, en espe-cial si no se acompañan de un au-mento simultáneo del flujo sanguí-neo. De todo ello se deduce que la presión portal puede aumentar como consecuencia de un aumento del flujo portal, un aumento en la resistencia vascular intrahepática (RVIH) o una combinación de ambos (fig. 1).

El incremento de la RViH es el mecanismo patogénico inicial de la HTP, que se mantiene y agrava por el aumento del flujo sanguíneo esplácnico, secundario a vasodilatación arteriolar. inicialmente se consideró que el incremento de la RViH era irreversible, ocasionado por cambios estructurales en la ar-quitectura hepática. En la actualidad, se conoce que este aumento no sólo se debe a lo anteriormente citado, sino también a un componente dinámico1 debido al aumento re-versible del tono sinusoidal, con el resultado de un desequi-librio entre los estímulos vasoconstrictores y vasodilatado-res, que es el responsable del 20-30% del incremento de la RViH. Las estructuras responsables de dicho componente dinámico son los miofibroblastos portales y septales, las cé-lulas estrelladas y las vénulas portales. Estudios recientes han demostrado que existe un déficit en la producción de óxido nítrico (NO) en el hígado cirrótico, y éste parece ser el principal factor responsable del desarrollo de HTP en la cirrosis2,3. En el hígado sano, las células del endotelio sinusoidal au-mentan la producción basal de NO en respuesta al aumento de flujo portal. En la cirrosis, en cambio, estas células no son capaces de llevar a cabo esta inducción por unión de la iso-forma constitutiva (eNOS) a la proteína inhibitoria caveoli-na-1. Además existe una disminución en la actividad de la proteincinasa B, la cual fosforila e incrementa la actividad de eNOS4. Otras sustancias vasoactivas que parecen influir en el tono vascular intrahepático y que contribuyen al aumento de la presión portal son vasoconstrictores como endoteli-na-1, noradrenalina, angiotensina ii, leucotrienos y trom-boxano A y vasodilatadores como monóxido de carbono y prostaciclina.

El segundo factor que constituye el síndrome de HTP es el estado de hiperemia esplácnica que contribuye y per-petúa la hipertensión del sistema. La teoría más aceptada para explicar el desarrollo de las alteraciones circulatorias es la teoría de la vasodilatación arterial5,6. La HTP induciría un aumento de la síntesis de factores vasodilatadores en el te-rritorio esplácnico, por un mecanismo no del todo conoci-do, que produciría una vasodilatación arteriolar a este nivel. En las etapas iniciales de la cirrosis las resistencias vascula-res periféricas en otros territorios (riñón, cerebro, músculo y piel) son normales, pero con la progresión de la enferme-dad se observa una vasodilatación arterial periférica que produce una disminución del volumen arterial efectivo. De forma compensadora, se desencadenaría un aumento de actividad de los mecanismos presores centrales: sistema renina-angiotensina-aldos terona, sistema nervioso simpáti-co y sistema arginina-vasopresina que agrava el componente dinámico de la HTP.

La actuación sobre los distintos mecanismos que produ-cen el síndrome de HTP condiciona la base racional de su tratamiento farmacológico.

Clasificación hemodinámica de la hipertensión portal

El procedimiento clave para el diagnóstico de HTP es la medida de la presión portal. Ésta puede obtenerse me-diante la medición directa de la presión en la vena porta o,

Fig. 1. Factores implicados en la fisiopatología de la hipertensión portal. ADH: hormona antidiurética

HipervolemiaRetención de agua y sodio

Activación de los sistemas vasoactivos endógenos (norepinefrina, angiotensina-II, ADH... )

Aumento del flujo portal Hipovolemia efectiva y disminución del volumen sanguíneo central

Vasodilatación esplácnica y sistémica

HIPERTENSIÓN PORTAL

Alteraciones de la arquitectura(fibrosis, cicatrices,

trombosis vascular...)

Alteraciones funcionales(elementos contráctiles sinusoidales

y extrasinusoidales)

Aumento de la resistencia intrahepática

CIRROSIS

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ENfERMEDADES DEL APARATO DiGESTiVO (Xi)

más frecuentemente, mediante la cateterización de las ve-nas suprahepáticas. El GPC se estima en la clínica me-diante el gradiente de presión venosa hepática (GPVH), calculado a partir de la diferencia entre la presión supra-hepática enclavada (PSHE) y la presión suprahepática li-bre (PSHL), consideradas equivalentes a la presión de la porta y de la cava, respectivamente, en ausencia de HTP presinusoidal.

La determinación del GPVH permite establecer el nivel anatómico de la obstrucción al flujo portal7,8 (tabla 1).

Hipertensión portal prehepática

La obstrucción se produce en el eje esplenoportal previo al hígado. Las causas más frecuentes son la trombosis esplécni-ca o portal secundaria a diátesis trombótica o por compre-sión extrínseca de origen tumoral. El diagnóstico se realiza fundamentalmente mediante ecografía-doppler. La función hepática suele ser normal y no es frecuente la esplenomegalia y el hiperesplenismo. En el estudio hemodinámico, el GPVH es normal, al igual que la PSHE y la PSHL.

Hipertensión portal hepática presinusoidal

La obstrucción se produce a nivel de los radicales intrahepá-ticos de la vena porta, siendo el GPVH normal o aumentado en algunas ocasiones en la HTP idiopática. Las causas más frecuentes son la esquistosomiasis (causa más frecuente de este tipo de hipertensión en los países en vías de desarrollo), la esclerosis hepatoportal, la fibrosis hepática congénita, la sarcoidosis y, menos frecuentemente, la cirrosis biliar prima-ria en sus estadios iniciales.

Hipertensión portal hepática sinusoidal

Las causas más frecuentes son la cirrosis hepática (en el 90% de los casos), la hepatitis aguda alcohólica y la intoxicación por vitamina A. Se produce por capilarización de los sinusoi-des y por compresión por los nódulos de regeneración, de-tectándose un aumento del GPVH en el estudio hemodiná-mico.

Hipertensión portal hepática postsinusoidal

La obstrucción se produce en la vena centrolobulillar por alteraciones intravasculares como en la enfermedad veno-oclusiva o la esclerosis hialina centrolobulillar (alcohólica) o por compresión como en la transformación nodular parcial, estando el GPVH también aumentado. Como en la HTP sinusoidal, es frecuente encontrar patrones de afectación mixta con participación sinusoidal y postsinusoidal.

Hipertensión portal posthepática

Se produce por alteraciones en el drenaje venoso procedente del hígado comprendido por las venas suprahepáticas y la cava inferior. En el estudio hemodinámico, el GPVH es nor-mal pero con la PSHE y PSHL elevadas. Aunque el caso tí-pico es el síndrome de Budd-Chiari (trombosis de las venas suprahepáticas), la causa más frecuente es la insuficiencia cardiaca congestiva. Otras menos frecuentes son las mem-branas, tumores y trombosis de la cava y la pericarditis cons-trictiva.

Uno de los avances más importantes en el conocimiento del síndrome de HTP es la demostración de la estrecha co-rrelación que existe entre los cambios de la presión portal y los acontecimientos clínicos. El incremento progresivo del GPVH supone el inicio de la circulación colateral en un in-tento de descomprimir el territorio portal, siendo las varices esófago-gástricas las más relevantes clínicamente.

Se ha podido demostrar que las varices esofágicas no apa-recen hasta que el GPVH no supera los 10 mm Hg y no san-gran hasta que no aumenta por encima de 12 mm Hg. El ries-go de hemorragia por varices viene determinado por dicho gradiente, el grado de función hepática determinado por la clasificación de Child-Pugh, el tamaño y la existencia de sig-nos de riesgo sobre la pared de la variz (manchas rojas)9.

Estudios longitudinales han demostrado, además, que la reducción del GPVH reduce el riesgo de otras complicacio-nes de la HTP (ascitis, PBE, síndrome hepatorrenal) y de muerte8.

Historia natural de la cirrosis. Factores pronósticos existentes. Protocolos de diagnóstico y seguimiento

La perpetuación de los mecanismos de lesión en el hígado da lugar al desarrollo de cirrosis como estado final común de enfermedad. Desde el punto de vista clínico, se puede distin-guir entre cirrosis compensada y descompensada. La enfer-medad compensada representa una fase inicial de la enferme-dad que es asintomática u oligosintomática. Sin embargo, en este grupo de pacientes existe un amplio espectro que inclu-ye desde los pacientes sin deterioro de la función hepática y sin HTP hasta los pacientes en los que se puede detectar cierto deterioro de la función hepática en los análisis (iNR, albúmina, bilirrubina) y pueden tener HTP e incluso varices esofágicas. La cirrosis descompensada se caracteriza por el

TABLA 1

Clasificación de la hipertensión portal (HTP) en función del gradiente de presión venosa hepática (GPVH).

Tipo de HTP Presión portal PSHE PSHL GPVH

Prehepática Aumentada Normal Normal Normal

Intrahepática presinusoidal

Aumentada Normal Normal Normal

Sinusoidal Aumentada (presión portal equivalente a PSHE)

Aumentada Normal Aumentado

Postsinusoidal intrahepática

Aumentada Aumentada Normal Aumentado

Posthepática Aumentada Aumentada Aumentada Normal

PSHE: presión suprahepática enclavada; PSHL: presión suprahepática libre

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desarrollo de ascitis o edemas, encefalopatía hepática, hemo-rragia por varices e ictericia. Aquellos pacientes que precisen de la administración de diuréticos por tener edemas en los miembros inferiores o ascitis, aún a pesar de no tener otras complicaciones de la enfermedad hepática avanzada, están en la fase descompensada.

La diferenciación entre la fase compensada y descom-pensada es clínicamente relevante, dado que el paciente en la fase compensada tendrá una supervivencia mediana mayor de 12 años, siempre que se mantenga en esta fase, mientras que el paciente que ha desarrollado descompensación clínica previa tiene una supervivencia mediana de aproximadamente 2 años10. De hecho, la mayor parte de los pacientes con cirro-sis compensada que fallecen desarrollan descompensación previamente. A raíz de esta observación, se concluyó que los estudios de factores pronósticos en los pacientes compensa-dos deben ir encaminados a identificar los predictores de descompensación, mientras que en los pacientes descompen-sados se debe intentar identificar predictores de la muerte10.

Ascitis

La mayor parte de los pacientes desarrollan ascitis como pri-mer evento que define la descompensación. La incidencia de descompensación entre los pacientes compensados es de un 5-7% por año. Un estudio reciente evaluó los factores pro-nósticos de descompensación en un grupo homogéneo de pacientes con cirrosis compensada e HTP (definido por la presencia de un GPVH igual o superior a 6 mm Hg) sin varices esofágicas11. En este estudio se identificó el GPVH, la puntuación MELD y la albúmina como factores predicto-res de descompensación. De forma que los pacientes que no tenían HTP clínicamente significativa (GPVH menor de 10 mm Hg) tenían un 90% de probabilidades de no desarro-llar descompensación clínica durante un seguimiento media-no de 4 años. Se observaron hallazgos compatibles en la re-visión sistemática de factores predictores, en la que se observó que en pacientes compensados la edad, la albúmina además de variables indirectamente asociadas a la HTP fue-ron identificadas como predictores de muerte con mayor frecuencia.

Diferentes estudios han valorado los factores predictores de muerte en la fase descompensada de la cirrosis. En esta fase, las variables asociadas a insuficiencia hepática y la pre-sencia de hepatocarcinoma fueron identificadas más frecuen-temente como factores predictores de muerte. El desarrollo de más de una forma de descompensación de la enfermedad hepática avanzada tiene peor pronóstico; así, la mortalidad al año de pacientes con ascitis y hemorragia digestiva alta por varices esofágicas puede llegar a alcanzar un 57%10.

Peritonitis bacteriana espontánea

Los pacientes con ascitis tienen riesgo de desarrollar PBE. Tradicionalmente, el desarrollo de PBE se asocia a un mal pronóstico a medio plazo, aunque éste ha mejorado con el desarrollo de estrategias más agresivas de tratamiento y pro-

filaxis de la misma. Pacientes con mayor HTP y menor con-centración de proteínas en el líquido ascítico se asocian con mayor riesgo de PBE12,13.

Hemorragia por varices esofágicas

El riesgo de hemorragia por varices es superior en pacientes con mayor grado de Child, en enfermos con varices de gran tamaño y en aquellos con signos de riesgo9. Por este motivo, estos pacientes se benefician de estrategias de profilaxis pri-maria. Una vez que el paciente tiene una hemorragia por varices esofágicas, los factores que se han asociado a un peor pronóstico (definido por la ausencia de control de la hemo-rragia inicial y resangrado precoz en los primeros 5 días) son el GPVH mayor de 20 mm Hg, la puntuación de Child, la inestabilidad hemodinámica definida por presión arterial sis-tólica (PAS) menor de 100 mm Hg y la etiología no alcohó-lica14,15.

Encefalopatía hepática

El desarrollo de encefalopatía hepática se ha asociado a la mutación del gen de la glutaminasa, a la puntuación de Child-Pugh elevada y a la presencia de encefalopatía hepáti-ca mínima16. Los predictores independientes de encefalopa-tía hepática recurrente son la ausencia de adherencia a la toma de lactulosa y la puntuación MELD17.

Seguimiento clínico

Los pacientes con cirrosis (tabla 2) deben ser seguidos se-mestralmente con análisis de sangre que incluya hemograma, coagulación y los parámetros bioquímicos asociados a la fun-ción hepática (albúmina, bilirrubina), las transaminasas y la función renal. La determinación de alfa-fetoproteína no es útil en la detección precoz de hepatocarcinoma dado su bajo valor predictivo positivo18. Para la detección precoz de hepa-tocarcinoma se debe realizar una ecografía hepática semes-tral. Es conveniente hacer esta ecografía con estudio Doppler para valorar la vascularización hepática y determinar la pre-sencia de trombosis portal. En el caso de detectar la presen-cia de trombosis portal, se planteará el tratamiento con fár-macos anticoagulantes. En el momento del diagnóstico de la

TABLA 2Seguimiento de pacientes con cirrosis

Cirrosis compensada Cirrosis descompensada

Análisis de sangre. Hemograma coagulación, bioquímica: transaminasas, enzimas de colestasis, parámetros de función hepática (bilirrubina, albúmina) función renal e iones

Semestral Al menos semestral

Ecografía-doppler Semestral Al menos semestral

Endoscopia digestiva alta Sin varices: cada 2-3 años. Con varices pequeñas: anual

Anual

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cirrosis se debe plantear la realización de una endoscopia di-gestiva alta para valorar la presencia de varices esofágicas (fig. 2). La presencia de trombopenia ligera o datos de HTP en la ecografía pueden sugerir la presencia de HTP clínica-mente significativa y, por tanto, la necesidad de hacer una endoscopia digestiva alta. En el caso de no detectar varices esofágicas en la endoscopia se debe repetir el procedimiento en un plazo de 2-3 años. En el caso de detectar varices pe-queñas que no precisan profilaxis, se debe repetir la endosco-pia en un plazo de 1-2 años para valorar si las varices han aumentado de tamaño y precisan de profilaxis primaria. Una vez que el paciente está en la fase descompensada, se debe repetir la endoscopia cada año para la detección de varices esofágicas e inicio de profilaxis primaria si procede. Una vez que se detecten varices gastroesofágicas y se inicie la profi-laxis primaria, no se debe repetir la endoscopia digestiva alta como seguimiento de las varices19.

La detección de ascitis ecográfica que no puede ser de-tectada clínicamente corresponde a un estado intermedio entre la fase compensada y descompensada. En el caso de tener ascitis ecográfica, el paciente no precisa tratamiento específico, salvo la restricción de la ingesta de sal, si perma-nece asintomático. Cuando un paciente desarrolla ascitis clí-nicamente evidente, es conveniente la realización de una paracentesis diagnóstica. Esta paracentesis diagnóstica per-mitirá descartar la presencia de PBE que frecuentemente puede ser una causa de aumento brusco del perímetro abdo-minal. Por otra parte, el estudio del líquido ascítico permiti-rá valorar si la ascitis está asociada a la presencia de HTP o no. La determinación del gradiente de albúmina entre el sue-

ro y el líquido ascítico (GALA) ha demostrado ser una herramienta útil para el diagnóstico de ascitis asociado a la HTP, de manera que si el gradiente es mayor de 1,1 g/dl es altamente probable que la ascitis sea debida a la HTP20. Se establece el diagnóstico de una PBE cuando el recuento de polimorfonucleares (PMN) en el líquido ascítico es su-perior a 250 cel/mm3. En el caso de obtener un líquido hemorrágico, el gran número de hematíes puede hacer que el recuento de PMN se sobrestime de manera que se aplica una corrección (por cada 1.000 he-matíes, se restan 4 PMN) para va-lorar la presencia de PBE. Se debe hacer el diagnóstico diferencial con la peritonitis bacteriana secundaria en la que típicamente hay una solu-ción de continuidad de la pared intestinal. En ésta, existe un au-mento de LDH por la ruptura de la pared intestinal, y la comunicación de la luz intestinal da lugar a un aumento de enzimas que contribu-yen a la digestión como la amilasa. Por otra parte, la peritonitis bacte-riana secundaria es típicamente po-

limicrobiana (en contraposición a la PBE que es típicamente monomicrobiana), por lo que se pueden observar múltiples gérmenes en la tinción de Gram y la glucosa en el líquido ascítico es menor que en el plasma debido al mayor consumo de glucosa de las múltiples bacterias20.

Tratamiento de las complicaciones de la hipertensión portal

En esta última parte del artículo se abordarán los puntos de mayor importancia en cuanto a las estrategias de tratamiento de las complicaciones de la HTP.

Tratamiento etiológico de la enfermedad causante de la cirrosis

El factor que con mayor probabilidad puede prevenir las complicaciones de la HTP es el tratamiento eficaz de la en-fermedad causante de la cirrosis. En la base de este fenóme-no está probablemente implicado el potencial de regresión parcial de la fibrosis en la cirrosis, aunque hoy en día ésta sea una enfermedad globalmente irreversible. Sin embargo, cabe la posibilidad de transformación de la cirrosis en for-mas de mejor pronóstico en aquellos pacientes que respon-den adecuadamente al tratamiento etiológico. De hecho, se conoce que existen algunos signos histológicos que se rela-

Child-Pugh Co signos de

riesgo

Pro�laxis primariaNo repetir EDA

Repetir EDA 1-2 añosRepetir EDA 2-3 años

No varices esofágicas Varices esofágicas grandesVarices esofágicas pequeñas

EDA

Cirrosis compensada

Pro�laxis primariaNo repetir EDA

Repetir EDA 1 año

No varices esofágicas Varices esofágicas grandesVarices esofágicas pequeñas

EDA

Cirrosis descompensada

Child-Pugh A-Bsin signosde riesgo

Fig. 2. Esquema de diagnóstico precoz de varices gastroesofágicas en la cirrosis compensada (1A) y cirrosis descompensada (1B). EDA: endoscopia digestiva alta.

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cionan con la probabilidad de presentar HTP clínicamente significativa, así como con el riesgo de tener complicaciones de la cirrosis. Uno de ellos es el tamaño de los nódulos de regeneración (mayor riesgo en la cirrosis micronodular) y otro el grosor de los septos de fibrosis que rodean a los nó-dulos de regeneración. Por lo tanto, la posibilidad de regre-sión en mayor o menor medida de la fibrosis en pacientes con tratamiento etiológico adecuado podría ser un factor clínicamente relevante. En este sentido, es conocido que tanto la abstinencia del alcohol en pacientes con cirrosis al-cohólica, como el tratamiento antivírico de la hepatitis cró-nica por virus B y C cuando es eficaz, son capaces de reducir de modo significativo el grado de HTP estimado mediante el GPVH. La magnitud de este efecto puede ser clínicamen-te relevante. De hecho, ha sido previamente establecido que en pacientes con cirrosis compensada, un descenso del 10% en el GPVH reduce el riesgo de desarrollar varices o des-compensación de la enfermedad. Por lo tanto, el primer y más importante escalón en el tratamiento de las complica-ciones de la HTP es el tratamiento etiológico20. Lamenta-blemente, éste no es siempre eficaz y factible, por lo que no es aplicable a una proporción elevada de pacientes.

Prevención de la descompensación en pacientes compensados

En los últimos 20 años se ha producido un avance muy nota-ble en el conocimiento de la fisiopatología de las complica-ciones de la cirrosis, así como en las estrategias de tratamien-to, que se ha traducido en una marcada mejoría de la supervivencia de los pacientes descompensados. Sin embargo, no existe una estrategia de tratamiento activo de la cirrosis compensada o, más correctamente enunciado, de la HTP en su fase asintomática. En la conferencia de consenso de Bave-no iV de 2005 se adoptó una clasificación clínica en 4 estadios con un riesgo progresivamente mayor de muerte como con-secuencia de complicaciones de la enfermedad hepática: es­tadio 1, pacientes sin varices esófago-gástricas ni ascitis; esta ­ dio 2, pacientes con varices sin ascitis; estadio 3, pacientes con ascitis, con o sin varices; estadio 4, pacientes con hemorragia varicosa, con o sin ascitis. Los estadios 1 y 2 componen la fase compensada (asintomática) de la enfermedad. Es de destacar que el riesgo de morir como consecuencia de la enfermedad hepática es muy pequeño, mientras los pacientes se mantie-nen compensados21.

En el año 2005 se comunicaron los resultados de un im-portante estudio en el que se incluyeron pacientes con cirro-sis compensada e HTP pero sin varices esofágicas (estadio 1 de la clasificación de Baveno iV). Los pacientes recibieron aleatoriamente tratamiento con timolol (bloqueador beta no cardioselectivo) o placebo. El objetivo principal del estudio fue la prevención del desarrollo de varices o de hemorragia varicosa. Sin embargo, la proporción de pacientes que desa-rrollaron dichas complicaciones fue similar en ambos grupos de tratamiento, por lo que la denominada “pre-profilaxis” con bloqueadores beta no se puede recomendar indiscrimi-nadamente en pacientes compensados sin varices. Sin em-

bargo, se pudo comprobar cómo aquellos pacientes que obtu vieron una reducción de un 10% en el GPVH como consecuencia del tratamiento con timolol (53% de los pa-cientes incluidos) presentaron un riesgo inferior de compli-caciones durante el seguimiento22. Este hecho abre la puerta a la aplicación de estrategias de prevención de la descompen-sación en la cirrosis mediante tratamiento farmacológico en pacientes no ya con HTP (es decir, GPVH mayor de 5 mmHg), sino con HTP clínicamente significativa (GPVH mayor de 10 mmHg). Estos pacientes son los que realmente se encuentran en riesgo de desarrollar varices y descompen-sación de la enfermedad, complicaciones que no aparecen cuando el GPVH se encuentra por debajo de ese umbral. Como consecuencia, actualmente existen estudios en desa-rrollo que pretenden evaluar si el tratamiento farmacológico de la HTP (con propranolol o carvedilol) en dicho escenario es capaz de reducir el riesgo de complicaciones de la cirrosis. Por otra parte, existen fármacos que durante los últimos años han mostrado un potencial beneficioso en los pacientes con cirrosis. Así, la administración de enoxaparina podría reducir no sólo el riesgo de trombosis portal, sino de descompensa-ción de la enfermedad y, como consecuencia, incrementar la supervivencia según los resultados de un estudio prospectivo recientemente comunicado que incluyó 70 pacientes. Por otra parte, la administración de simvastatina es capaz de re-ducir el GPVH casi un 10%, independientemente de la ad-ministración concomitante o no de bloqueadores beta. Ade-más, parece asociar una mejoría significativa de los parámetros de función hepática. Aunque se trate de una afirmación me-ramente especulativa, cabe la posibilidad de que el uso com-binado de varios de estos u otros fármacos pudiera tener un impacto beneficioso en el riesgo de descompensación y, por lo tanto, de muerte, en los pacientes con cirrosis compensa-da. futuros estudios deben evaluar dicha posibilidad23.

Prevención de la hemorragia varicosa en pacientes con varices sin antecedentes de hemorragia

Aproximadamente un 40-50% de los pacientes con cirrosis presentan varices en el momento del diagnóstico, tanto más frecuentemente cuanto más avanzada está la enfermedad. Así, en los pacientes con cirrosis compensada el riesgo es de un 40% (grado A de la clasificación de Child-Pugh), frente al 85% en pacientes con enfermedad gravemente descompen-sada (grado C de la clasificación de Child-Pugh). La proba-bilidad anual de desarrollo de varices en pacientes que no las tienen es de un 8%, y los pacientes con varices pequeñas desarrollan varices grandes anualmente en la misma propor-ción. El riesgo de hemorragia secundaria a rotura de las va-rices es de un 5-15% al año, con una mortalidad de un 20-30% en las 6 primeras semanas, por lo que es imprescin-dible la adopción de estrategias eficaces de profilaxis.

¿Qué pacientes deben ser tratados? Los factores que incrementan el riesgo de hemorragia en pa-cientes con varices son el tamaño de las mismas, el grado de

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ENfERMEDADES DEL APARATO DiGESTiVO (Xi)

insuficiencia hepatocelular y la existencia de signos endoscó-picos de riesgo (puntos rojos en la pared de la variz). Como consecuencia, deben recibir profilaxis de primera hemorragia los pacientes con:

1. Varices grandes, independientemente de la existencia de signos endoscópicos de riesgo y del grado de insuficiencia hepatocelular.

2. Varices pequeñas con signos endoscópicos de riesgo o en pacientes con cirrosis descompensada (grado B o C de la clasificación de Child-Pugh).

3. Los pacientes con varices pequeñas y bajo riesgo de hemorragia podrían recibir tratamiento con bloqueadores beta, aunque el beneficio a largo plazo de dicha estrategia no está aún bien establecido. Sin embargo, existen datos de un estudio reciente que avalarían dicha estrategia, pues la admi-nistración de nadolol a pacientes de esta naturaleza redujo de modo significativo tanto el riesgo de desarrollar varices de gran tamaño (11% frente a 37% a 3 años) como la probabi-lidad de hemorragia varicosa (12% frente a 22% a 5 años) en comparación con placebo19. Es de destacar que en los dife-rentes ensayos, la tasa de pacientes con alguna contraindica-ción para el tratamiento con bloqueadores beta se encontró en torno al 15%.

¿Cómo deben ser tratados? Existen dos posibles estrategias de tratamiento en estos pa-cientes:

Tratamiento farmacológico con bloqueadores beta no cardioselectivos. Existe un metaanálisis de 11 ensayos clíni-cos que incluye 1.189 pacientes comparando la administra-ción de propranolol o nadolol frente a placebo o no trata-miento, que demuestra una importante reducción del riesgo de primera hemorragia en los pacientes bajo tratamiento con bloqueadores beta (14% frente a 30%). Así, es necesario tra-tar tan sólo 10 pacientes con dicha estrategia para prevenir un episodio hemorrágico24.

Los bloqueadores beta no cardioselectivos reducen el flujo sanguíneo y la presión portal mediante dos mecanis-mos: disminución del gasto cardíaco (efecto beta-1) y, sobre todo, mediante su efecto vasoconstrictor esplácnico (efecto beta-2). En los últimos años se ha acuñado el concepto de respuesta hemodinámica, de modo que un descenso del GPVH por debajo del umbral de 12 mm Hg o de un 20% con respecto a su valor basal, reduce de modo muy impor-tante el riesgo de hemorragia (tanto en profilaxis primaria como secundaria). Por otra parte, existen dos metaanálisis que han demostrado cómo la obtención de respuesta hemo-dinámica en dichos términos incrementa la supervivencia de los pacientes25.

En la mayor parte de dichos estudios, las dosis de propra-nolol o nadolol fueron tituladas para obtener un descenso del 25% en la frecuencia cardiaca con respecto al valor basal. Sin embargo, se ha demostrado que la reducción en la frecuencia cardiaca no se correlaciona con el descenso en el GPVH, por lo que la recomendación actual es incrementar progresiva-mente la dosis hasta el máximo tolerado (si bien, es razonable intentar que el paciente mantenga una frecuencia cardiaca por encima de 50 latidos por minuto, ya que por debajo de

dicho nivel la tolerancia puede ser peor). Habitualmente el tratamiento con propranolol se comienza con dosis de 40 mg diarios (repartidos en dos veces) y se incrementa cada 2-3 días hasta un máximo de 320 mg al día. Nadolol presenta como ventajas la administración única diaria y una menor tasa de efectos adversos (10% frente a un 17% del proprano-lol). La dosis de inicio es 40 mg al día, y la dosis máxima diaria 240 mg.

Ligadura endoscópica de las varices. La ligadura endoscó-pica consiste en la colocación de bandas elásticas sobre una variz con el propósito de provocar la isquemia, necrosis y posterior cicatrización de la misma. Las sesiones de trata-miento se repiten cada 14-21 días, hasta la erradicación de las varices (habitualmente son necesarias 3-4 sesiones). Una vez erradicadas, se debe realizar una revisión endoscópica cada 3-6 meses para valorar la recurrencia de las varices y la nece-sidad de sesiones adicionales de ligadura. Se han publicado 16 estudios controlados comparando el tratamiento con blo-queadores beta y la ligadura endoscópica en profilaxis prima-ria. El metaanálisis de dichos estudios concluyó que el riesgo de primera hemorragia es ligero pero significativamente in-ferior en los pacientes que reciben ligadura endoscópica (di-ferencia de riesgo relativo 9%; intervalo de confianza [iC] 95%, 5,2-13,1), sin diferencias, sin embargo, en cuanto a la mortalidad26. Cabe destacar, por otra parte, que aunque los efectos adversos son más frecuentes en el grupo de trata-miento farmacológico (13% frente a 4%), los efectos adver-sos graves fueron claramente más frecuentes en el grupo de ligadura endoscópica, con un desenlace no excepcionalmente fatal.

Ambas posibilidades están aceptadas como de primera línea en la profilaxis de primera hemorragia. La elección en-tre una u otra opciones terapéuticas no se encuentra exenta de cierta controversia. En la reciente conferencia de consen-so de Baveno V se concluyó que “la elección del tratamiento se debe basar en los recursos locales y la experiencia, las pre-ferencias y características del paciente, los efectos secunda-rios y las contraindicaciones”. Sin embargo, el tratamiento farmacológico presenta determinadas ventajas que le con-vierten en la primera opción de tratamiento en nuestro me-dio: a) menor incidencia de efectos adversos graves; b) reduc-ción simultánea del riesgo de hemorragia por gastropatía portal hipertensiva, que es una causa frecuente de primera hemorragia; c) menor coste; d) no necesidad de personal es-pecializado para su aplicación; e) reducción en pacientes con respuesta hemodinámica no sólo de la mortalidad y el riesgo de hemorragia, sino también de otras descompensaciones e incluso de peritonitis bacteriana y f) finalmente, el trata-miento bloqueador beta tiene efectos beneficiosos en los pa-cientes con cirrosis hepática que no dependen de la reduc-ción del GPVH. Así, en el seguimiento a largo plazo de un ensayo que comparó bloqueadores beta no cardioselectivos con ligadura endoscópica (en prevención de recidiva hemo-rrágica), se demostró que pese a un mayor riesgo de hemo-rragia en el grupo de tratamiento farmacológico, la supervi-vencia fue superior en un 21% frente al grupo de ligadura endoscópica. En la figura 3 se propone un algoritmo para la profilaxis primaria.

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HiPERTENSióN PORTAL

Prevención de la recidiva de la hemorragia varicosa tras un episodio previo

Los pacientes que sobreviven a un episodio hemorrágico tie-nen un riesgo superior al 60% de tener una nueva hemorragia durante los 2 siguientes años en ausencia de tra tamiento profi-láctico, con una mortalidad superior al 30% Aproximadamente la mitad de los casos se producen de modo precoz. Por ello, es muy importante que la estrategia de profilaxis se haya adoptado antes de que el paciente abandone el hospital después de la hemorragia. La única excepción la constituyen los pacientes que precisan de la colocación de una derivación porto-sistémi-ca percutánea intrahepática (DPPi o TiPS) como consecuen-cia de una hemorragia aguda refractaria al tratamiento conven-cional. En los siguientes párrafos haremos una breve referencia a los estudios que han abordado el problema.

Combinación de bloqueadores beta no cardioselectivos con 5-mononitrato de isosorbide (5-MNIS)Los datos derivados de la comparación entre terapia farmacoló-gica combinada y bloqueadores beta de modo aislado sugieren que la primera reduce, aunque de modo no estadísticamente significativo, el riesgo de recurrencia hemorrágica (33% frente a 41%), siendo probablemente la opción farmacológica más efi-caz19. Sin embargo, los efectos adversos pueden ser considera-bles, como consecuencia de un em-peoramiento del estado circulatorio sistémico (mayor dificultad para el control de la ascitis, hipotensión ar-terial). Por lo tanto, debe ser utiliza-da cautelosamente, o evitada, en pa-cientes con ascitis no bien controlada o con insuficiencia renal.

Ligadura endoscópicaLos datos derivados de diferentes ensayos clínicos muestran que el riesgo de recurrencia hemorrágica en pacientes que reciben ligadura endoscópica como terapia preventi-va es del 32%27. El efecto adverso más frecuente es la aparición de disfagia y dolor torácico, habitual-mente de corto tiempo de duración. La complicación más relevante es el desarrollo de hemorragia secunda-ria a escaras producidas por la pro-pia ligadura. Es posible que la ad-ministración de inhibidores de la bomba de protones durante 10 días tras la ligadura pudiera reducir el riesgo de hemorragia por escaras.

Tratamiento combinado, endoscópico y farmacológicoLos estudios que han evaluado la utilización conjunta de terapia far-macológica y endoscópica han de-

mostrado una reducción significativa del riesgo de recu-rrencia hemorrágica frente a la utilización aislada de ligadura (14-23% frente a 38%-47%). Esta es probable-mente la aproximación terapéutica más racional, puesto que la administración de tratamiento farmacológico reduce el riesgo de hemorragia en tanto que la terapia endoscópica consigue la erradicación de las varices19. Este aspecto ha sido recientemente evaluado en una revisión sistemática con metaanálisis que ha demostrado la mayor eficacia del tratamiento combinado. En este sentido, se han presentado recientemente los resultados de un estudio que introduce el concepto de terapia guiada por la respuesta en la prevención de recurrencia hemorrágica. Los pacientes recibieron bloquea-dores beta con o sin 5-mononitrato de isosorbide, además de ligadura endoscópica. Se valoró la utilidad de realizar un estudio hemodinámico para la medición del GPVH. En el grupo de terapia guiada por la respuesta, los pacientes con respuesta hemodinámica subóptima recibieron adicional-mente prazosín. Dicha estrategia se tradujo en una menor probabilidad de resangrado y un incremento en la supervi-vencia28.

Derivación porto-sistémica percutánea intrahepáticaPese a que es una estrategia de gran eficacia en la prevención de la recidiva hemorrágica, no debe ser considerada como de primera línea.

SíNoSí No

Bloqueadores beta no cardioselectivos

Si intolerancia o efectos adversos leves:suspender (reiniciar cribado

endoscópico)

Bloqueadores betano cardioselectivos

Bloqueadores betano cardioselectivos

Cirrosis descompensada Signos endoscópicos de riesgo

SíNoSí No

Bloqueadores betano cardioselectivos

Preferible: bloqueadores beta

Alternativa: ligadura endoscópica

Preferible: bloqueadores beta

Alternativa: ligadura endoscópica

Cirrosis descompensada Signos endoscópicos de riesgo

Varices grandes(mayores de 5 mm)

Varices pequeñas(menores de 5 mm)

Fig. 3. Algoritmo para la profilaxis de primera hemorragia

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ENfERMEDADES DEL APARATO DiGESTiVO (Xi)

En la figura 4 se propone un algoritmo de tratamiento para la prevención de la recurrencia hemorrágica.

Tratamiento de la ascitis

La ascitis es la manifestación clínica que aparece con más frecuencia como primera descompensación en los pacientes con cirrosis. Existen cuatro escalones fundamentales en su tratamiento que exponemos a continuación.

Dieta hiposódicaEn la actualidad se considera que la ingesta diaria de sal en pacientes con ascitis no debe ser superior a 2 g (88 mmol). Una restricción más intensa facilitaría la eliminación de la ascitis más rápidamente; sin embargo, puede redundar en un agravamiento de la desnutrición que, de modo constante, presentan los pacientes con ascitis como consecuencia de una menor ingesta. Salvo en pacientes con hiponatremia dilucional grave (Na inferior a 125 mmol/l), no es necesaria la restricción hídrica en el tratamiento de pacientes con cirrosis y ascitis20.

Fármacos diuréticosTeniendo en cuenta que la pérdida no urinaria de sodio en un paciente sin fiebre y sin diarrea es de unos 10 mmol diarios, el objetivo del tratamiento diurético es conseguir una natriuresis superior a 78 mmol/día. El modo más preciso para monitorizar la excreción urinaria de sodio es la recolección de la diuresis total durante 24 horas. Sin embargo, no siempre es sencilla la obtención de dicho análisis. Si la concentración absoluta de

sodio es superior a la de potasio en una muestra de orina aislada, la ex-creción urinaria de sodio del pacien-te será mayor a 78 mmol/día con una probabilidad del 90%. La pauta inicial de tratamiento diurético con-siste en la administración matutina de furosemida y espironolactona en las dosis de 40 y 100 mg diarios respec-tivamente29. La dosis diaria puede ser incrementada a intervalos de 3-5 días, manteniendo la proporción 40/100 mg, lo que habitualmente evita alteraciones en la concentra-ción sérica de potasio. La dosis máxima establecida para ambos fár-macos es 160 mg diarios de furose-mida y 400 de espironolactona20. Ocasionalmente, en pacientes con ascitis leve, puede utilizarse monote-rapia con espironolactona. En los pacientes con edema grave no existe un límite establecido en cuanto a la pérdida diaria de peso. Sin embargo, si no existe edema grave o una vez resuelto éste, debe evitarse una pér-dida superior a 500 mg diarios, puesto que podría conducir a una depleción de volumen e insuficien-cia renal como consecuencia.

Paracentesis evacuadoraEn los pacientes con ascitis tensa, el drenaje inicial del líqui-do intraperitoneal mediante punción permite una resolución más rápida del problema. Cuando el volumen evacuado es inferior a 5 litros, es razonablemente seguro no administrar expansores plasmáticos tras la paracentesis. Sin embargo, tras realizar paracentesis de más de 5 litros (también llamada pa-racentesis de gran volumen), el paciente debe recibir albúmi-na por vía intravenosa en dosis de 6-8 gramos por litro eva-cuado, con el objetivo de evitar el desarrollo de disfunción circulatoria post-paracentesis20.

Trasplante hepáticoPese a los importantes avances que se han producido duran-te los últimos años en el tratamiento de la cirrosis descom-pensada, el pronóstico de los pacientes con cirrosis y ascitis continúa siendo sombrío a medio plazo, con una probabili-dad de supervivencia en torno al 50% a los 5 años30. Por lo tanto, todo paciente con ascitis secundaria a cirrosis e HTP debe ser evaluado acerca de su potencial indicación para re-cibir trasplante hepático.

Ascitis refractaria Constituyen un grupo especial dentro de los pacientes con ascitis secundaria a HTP. Podemos encuadrar dentro de esta categoría a aquellos pacientes en los que no se obtiene una natriuresis eficaz pese a la adecuada realización de dieta hipo-sódica y a la administración de terapia combinada con furose-

Intensificar tratamiento previo

DPPI

Añadir ligadura endoscópica

Recidiva

DPPI

Recidiva

Recidivano grave

Recidivagrave

Añadir ligadura endoscópica(y 5-MNIS en ausencia de

contraindicación)

Iniciar bloqueadores beta(considerar 5-MNIS en ausencia

de contraindicación)

Sí No

Tratamiento previo con bloqueadores beta

Prevención secundaria de hemorragia por varices esofágicas

Fig. 4. Algoritmo para la profilaxis de recurrencia hemorrágica. DPPI: derivación portosistémica percutánea intrahepática 5-MNIS: 5-mononitrato de isosorbide.

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mida y espironolactona en la dosis máxima establecida. Aproximadamente un 10% de los pacientes con cirrosis y as-citis pertenecen a esta categoría. Por otra parte, existen pa-cientes que pese a no ser refractarios al tratamiento médico de la ascitis, desarrollan complicaciones clínicamente relevan-tes que impiden la administración de diuréticos en una dosis adecuada: encefalopatía, hiponatremia, hiperpotasemia o in-suficiencia renal. La estrategia inicial de tratamiento para ellos es la realización periódica de paracentesis de gran volu-men. En general, el drenaje de 10 litros de líquido ascítico cada 2 semanas es suficiente incluso en pacientes con una ex-creción urinaria de sodio nula. Aunque no existen estudios en la literatura que hayan demostrado de modo definitivo un in-cremento en la supervivencia, se aconseja la administración de albúmina tras la paracentesis cuando el volumen drenado supera los 5 litros. Una alternativa para el tratamiento de los pacientes con ascitis refractaria es la colocación de una DPPI. Los estudios que han evaluado esta opción terapéutica frente a terapia habitual han demostrado de modo homogéneo un mejor control de la ascitis en el grupo de pacientes que reci-bieron DPPi. Del mismo modo, dichos pacientes presenta-ron un riesgo significativamente superior de desarrollar ence-falopatía tras la colocación de la DPPi. Recientemente ha sido publicado un metaanálisis utilizando los datos individua-les de los pacientes que ha sugerido un incremento de la su-pervivencia en el brazo de tratamiento mediante DPPi31. Sin embargo, no se puede considerar esta información como in-equívocamente cierta a la luz de los conocimientos actuales.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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