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UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA DE MEDICINA

PROYECTO DE INVESTIGACIÓN FARMACOLÓGICA

TEMA:

“EVIDENCIA CLÍNICA TERAPÉUTICA DE LA

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR”

AUTORES:

ALVAREZ JOLI ARNOLD ENRIQUE

ANA PRISCILA YEPEZ SALTOS

SEMESTRE:

Séptimo “B”

DOCENTE:

DR. JHON PONCE ALENCASTRO, Mg. Sc.

PERÍODO: 2011 – 2012.

PORTOVIEJO – MANABÍ – ECUADOR.

2

TEMA: HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

NOMBRES ALTERNATIVOS: Hiperlipoproteinemia tipo II; Xantomatosis

hipercolesterolémica; Mutación en el receptor de lipoproteína de baja densidad

PROBLEMA: La hipercolesterolemia familiar es un trastorno hereditario que causa altos

niveles de LDL (lipoproteína de baja densidad) los niveles de colesterol desde el

nacimiento, y los ataques cardíacos a temprana edad. El colesterol es una sustancia grasa

que se encuentra en las células del cuerpo.

El colesterol también se encuentra en algunos alimentos. El cuerpo necesita algo de

colesterol para funcionar adecuadamente y utiliza el colesterol para producir hormonas,

vitamina D, y sustancias que ayudan con la digestión de alimentos. Sin embargo, si

demasiado colesterol está presente en el torrente sanguíneo, se acumula en la pared de las

arterias y aumenta el riesgo de enfermedad cardiaca.

OBJETIVOS TERAPÉUTICOS:

El principal objetivo del tratamiento hipolipemiante es frenar el desarrollo del proceso ateromatoso y sobre todo la reducción del colesterol LDL.

Inhibición de la lipólisis en tejido adiposo y de la oxidación del LDL.

Aumento de la captación de LDL por receptores hepáticos: bloqueo de la reabsorción intestinal de ácidos biliares; inhibición de la síntesis hepática de

colesterol.

Reducción del sobrepeso y corrección de la obesidad (si está presente) mediante una

dieta hipocalórica, pobre en grasas saturadas y si es necesario con la ayuda de un dietista y apoyo psicológico.

Tiazomet’s tratamiento más conveniente para el usuario.

3

MATRÍZ DE EVIDENCIA CIENTÍFICA

FÁR MACO EVIDENCIA FUENTE DE LA EVIDENCIA NIVEL

DE

EVIDE

NCIA

EFECTI V

IDAD

ESPECIFI

CIDAD

RIESGO/BEN

EFICIO

Simvastatina Simvastatina con o sin

Ezetimibe en la

Hiperco lesterolemia

Familiar. Estudio

ENHANCE.

http://www.nejm.org/doi

/full/10.1056/NEJMoa08

00742

I +++ +++ 3/1

Sinvastatina y

Policosanol

Estudio Comparat ivo

sobre la Eficacia y

Tolerancia del

Policosanol y la

Simvastatina en Pacientes

con Hipercolesterolemia

Tipo II

http://www.scielo.org.ve

/scielo.php?script=sci_ar

ttext&pid=S0798-

02642001000100011&ln

g=es&nrm=iso&tlng=es

III +++ ++++ 2/2

Rosuvastatina Eficacia de la

Rosuvastatina Comparada

con Otras Estatinas en

Dosis Iniciales

Seleccionadas en

Pacientes

Hiperco lesterolémicos y

en Grupos de Poblaciones

Especiales

http://www.bago.com/ba

go/bagoarg/biblio/rosuva

stweb15.htm

II ++ ++++ 2/2

Sinvastatima+

Ezetemibe

La combinación de

ezetimibe y simvastatina

tiene mayor eficacia

hipolipemiante que la

monoterapia con

rosuvastatina

http://www.siicsalud.co

m/dato/editorial.php/868

26

I ++++ ++++ 1/3

Sinvastatima+

Ezetemibe

Simvastatina + Ezetimibe

reduce el riesgo de

enfermedad cardiaca

http://www.intramed.net/

contenidover.asp?conten

idoID=71380

II +++ +++ 1/3

Esta matriz fue realizada con los niveles de evidencia científica de acuerdo a la clasificación AATM. La efectividad y la especificidad fueron calculadas en base a los siguientes niveles:

++++ Muy eficaz – específico o concreto +++ Medianamente eficaz – específico

++ Poco eficaz y concreto + Evidencia limitada o escasa El riesgo/ beneficio lo conseguimos estimándolo mediante una escala del 1 representando el

25%; al 4 representando un total de 100% basándonos en las evidencias clínicas aludidas.

4

DIAGRAMA DE PARETO

FACTORES NÚMERO DE

EFECTOS

ADVERSOS.

Simvastatina 7

Policosanol 6

Rosuvastatina 6

Ezetemibe 5

Simvastatina/Ezetemibe 4

NÚMERO

DE

EFECTOS

NÚMERO DE

E.A

ACUMULADOS

%

TOTAL

%

ACUMULADO

Simvastatina 7 7 25 25

Policosanol 6 13 21.42 46.42

Rosuvastatina 6 19 21.42 67.84

Ezetemibe 5 24 17.85 85.69

Simvastatina/Ezetemibe 4 28 14.31 100

TOTAL 28 28 100,00 100,00

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%

0

5

10

15

20

25

NÚMERO DE EFECTOS

% ACUMULADO

80-20

5

MEDICAMENTO DE ELECCIÓN.

TIAZOMET S®

Genérico-No Comercial.

Simvastatina/Ezetimibe

Principio activo.

Simvastatina + Ezetimibe

COMPOSICIÓN:

Cada cápsula contiene: simvastatina 20 mg, ezetimiba 10 mg. Excipientes csp.

Mecanismo de acción.

El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y la síntesis endógena. TIAZOMET S® contiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos

hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. TIAZOMET S® reduce las cifras elevadas de colesterol total (C-total), C-LDL, apolipoproteína B

(Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) a través de la inhibición doble de la absorción y la síntesis del colesterol.

Farmacocinética y Farmacodinamia.

FARMACODINAMIA: Dado el mecanismo de acción complementario de los componentes de la asociación, y con el objetivo de inhibir un posible aumento en la síntesis hepática de colesterol, el uso de simvastatina combinada con ezetimiba hace

que las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad desciendan cerca de un 25% adicional en comparación con la simvastatina sola. El sinergismo entre estos

compuestos se refleja en el hecho de que la combinación de ezetimiba con dosis bajas de simvastatina produce un efecto mucho mayor sobre el colesterol LDL que la duplicación de la dosis de la simvastatina; la combinación también produce un

descenso igual o mayor al que se consigue con las dosis máximas de simvastatina usadas como monoterapia.

FARMACOCINÉTICA: El comportamiento de la asociación farmacéutica es equivalente al de la administración de cada sustancia por separado.

Indicaciones.

Alternativo en pacientes no controlados adecuadamente con una estatina o ezetimiba

administradas solas y en pacientes controlados con simvastatina y ezetimiba a la concentración disponible en TIAZOMET S® en las siguientes hiperlipidemias:

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• Hipercolesterolemia primaria: TIAZOMET S® está indicado como tratamiento

adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad

(C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia

primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

• Hipercolesterolemia familiar homocigótica: TIAZOMET S® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los

cuales pueden recibir también tratamientos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes. Embarazo y lactancia. Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las

aminotransferasas séricas. Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej.,

itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona).

Disponibilidad en Manabí o en el país.

PRESENTACIÓN: TIAZOMET S® 20: Cajas por 14 y por 28 tabletas. Reg. San.

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Precio de venta al público.

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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

INTRODUCCIÓN

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno hereditario que causa altos niveles de LDL (lipoproteína de baja densidad) los niveles de colesterol desde el nacimiento, y los ataques

cardíacos a temprana edad. El colesterol es una sustancia grasa que se encuentra en las células del cuerpo. El colesterol también se encuentra en algunos alimentos. El cuerpo

necesita algo de colesterol para funcionar adecuadamente y utiliza el colesterol para producir hormonas, vitamina D, y sustancias que ayudan con la digestión de alimentos. Sin embargo, si demasiado colesterol está presente en el torrente sanguíneo, se acumula en la

pared de las arterias y aumenta el riesgo de enfermedad cardiaca.

El colesterol es transportado en el flujo de sangre en pequeños paquetes llamados lipoproteínas. Estos pequeños paquetes se componen de grasa (lípidos) en el interior y las proteínas en el exterior. Hay dos tipos principales de lipoproteínas que transporta n el

colesterol por todo el cuerpo.

Estos son: las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). El colesterol LDL es llevado por algunas veces llamado el "colesterol malo". Las personas

que tienen hipercolesterolemia familiar tienen niveles altos de colesterol LDL, ya que no puede eliminar el LDL de la sangre correctamente. El órgano responsable de la remoción

del colesterol LDL es el hígado. Los altos niveles de colesterol LDL en la sangre aumentan el riesgo de ataques cardíacos y enfermedades del corazón.

El colesterol transportado por HDL es a veces llamado el "colesterol bueno". HDL transporta el colesterol desde otras partes del cuerpo al hígado. El hígado elimina el

colesterol del cuerpo. Los niveles más altos de colesterol HDL menor probabilidad de una persona de padecer una enfermedad cardiaca.

Los hombres que tienen hipercolesterolemia familiar tienen ataques al corazón en sus 40's a 50's, y 85 por ciento de los hombres con este trastorno tienen un ataque cardíaco a los 60

años. Las mujeres que tienen hipercolesterolemia familiar también tienen un mayor riesgo de ataque cardiaco, pero sucede 10 años más tarde que en los hombres (lo que en sus años 50 y 60).

La hipercolesterolemia familiar se hereda en las familias en una manera autosómica

dominante. En condiciones autosómica dominante heredado, un padre que lleva un gen alterado que causa la enfermedad es de 1 en 2 (50 por ciento) la oportunidad de pasar ese

gen alterado para cada uno de sus hijos.1

El gen alterado (mutación de genes) que causa la hipercolesterolemia familiar está situado

en el cromosoma número 19.

1 https ://centrovirtualcolesterol .org/colesterolfamiliar/GenIntro.html

8

La hipercolesterolemia puede ser debida a causas primarias (genéticas), o secundarias.

Cuadro 1: Causas secundarias de hipercolesterolemias

Hipotiroidismo

Síndrome Nefrótico, Insuficiencia Renal

Diabetes Mellitus ,

Consumo de alcohol

Colestasis , Insuficiencia Hepática

Dieta rica en grasa saturada y colesterol

Fármacos: andrógenos, ciclosporina, amiodarona, esteroides, ácido retinoico, e tc.

Cuadro 2: Hipercolesterlemias primarias

Hiperlipidemia Gen o genes

Hipercolesterlemias

Hipercolesterolemia Familiar rLDL

Otras

Apo B-100 defectuosa familiar apo B

Hipercolesterolemia asociada a NARC1 PCSK9

Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia ABCG5 y ABCG8

Hipercolesterolemia autosómica recesiva ARH

Hipercolesterolemia asociada con litiasis biliar CYP7A1

Hipercolesterolemias asociadas a variantes raras de apo E apo E

Hipercolesterolemia poligénica Desconocido

Hiperlipidemias mixtas

Hiperlipemia familiar combinada Desconocido

Hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) apo E, LH

Cuadro 3: Frecuencia de Hipercolesterolemias autonómicas dominantes

Hipercolesterolemia familiar r-LDL 75-85 %

Apo B100 defectuosa familiar (muy variable) 1-15 %

Hipercolesterolemia asociada a NARC -1 2-5 %

Hipercolesterolemia asociada a colesterol 7ahidroxilasa <1 %

Hipercolesterolemia autosómica recesiva <1 %

Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia <1 %

Hipercolesterolemias asociadas a variantes raras de apoE <1 %

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Origen Genético

La Hipercolesterolemia Familiar se transmite de forma autosómica dominante, esto quiere decir que una persona con HF tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen anormal

a su descendencia. Por lo tanto, aproximadamente la mitad de los hijos, independientemente del sexo, padecerá también de HF. Es muy importante que todos los

familiares de un sujeto diagnosticado de HF, conozcan sus concentraciones de colesterol. Si un niño o adulto, hijo o hija de un paciente con HF, tiene concentraciones normales de colesterol, quiere decir que ha heredado el gen normal, y no desarrollará la enfermedad.

Sin embargo, aquellos que tienen un colesterol elevado deben estudiarse.

El colesterol es eliminado de la sangre mediante receptores específicos para el colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (LDL), localizados principalmente en

el hígado. Cada persona tiene dos genes que codifican estos receptores localizados en el cromosoma 19; uno heredado del padre, y el otro de la madre. Un paciente con HF, tiene el 50% de la dotación de receptores LDL normofuncionantes, y el resto están ausentes o

no funcionan adecuadamente, ya que se ha heredado un gen anormal de uno de los padres con HF. Al disponer solamente de la mitad de los receptores, el colesterol LDL aumenta

considerablemente en la sangre, favoreciendo su depósito en las arterias y aumentando la probabilidad de presentar un infarto de miocardio.

La variante homocigota de la hipercolesterolemia familiar es muy poco frecuente y más grave, en la cual un sujeto hereda el gen defectuoso de ambos padres. Su prevalencia

estimada es de uno por cada millón de habitantes.

¿Qué es un Gen?

Los genes son las instrucciones que nuestro cuerpo necesita para decir cómo las cosas deben funcionar. Algunos genes pueden originar determinados procesos y otros pueden

detenerlos. Los genes están hechos de forma que imitan largas cadenas de letras que se separan, y al igual que cuando escribimos, es muy fácil cometer faltas; si esto sucede,

puede cambiar la forma de trabajar de ese gen y producir un defecto como en el caso de la HF.

En el caso de la hipercolesterolemia familiar, el gen mutado es el que codifica la proteína del receptor de LDL (rLDL) que se localiza en el brazo corto del cromosoma 19. El

receptor LDL es una proteína de membrana constituída por 839 aminoácidos que capta e internaliza las partículas de LDL. Cuando el receptor es defectuoso debido a una

mutación del gen, la proteína que produce también es defectuosa y el colesterol no puede entrar a las células por el receptor, permaneciendo en el torrente sanguíneo, por lo que se deposita en las paredes arteriales. Su transmisión es autosómica dominante, es decir, que

el individuo afectado lo transmite al 50% de su descendencia.

Mutaciones del gen rLDL.

Actualmente, se conocen más de 850 mutaciones a lo largo de todo el gen del rLDL en individuos con hipercolesterolemia familiar procedentes de diversas poblaciones. Cuando

10

una población se encuentra aislada geográfica o culturalmente, o cuando una gran

proporción de invididuos se encuentran emparentados por descender de antecesores comunes a causa de la migración, podrán existir una o muy pocas mutaciones en un grupo

amplio de población. Sin embargo, en otros países como España, donde la población es más heterogénea desde el punto de vista genético, el número de mutaciones suele ser mucho mayor. Actualmente se han reconocido mas de 180 mutaciones distintas causantes

de HF en España.

La variabilidad en la expresión clínica de la hipercolesterolemia familiar en cuanto a las concentraciones de colesterol y el desarrollo de enfermedad cardiovascular, y parte de la

respuesta al tratamiento hipolipemiante depende en parte de la mutación del gen del rLDL. Las mutaciones se suelen dividir en 5 clases dependiendo del comportamiento

fenotípico de la proteína mutante:

Mutaciones de clase 1: alelos nulos. El defecto impide la fabricación de ninguna proteína inmunoprecipitable. Se trata de mutaciones graves, con cifras muy elevadas de colesterol en sangre.

Mutaciones de clase 2: alelos defectuosos para el transporte. El receptor fabricado no

será trasladado a la membrana celular.

Mutaciones de clase 3: alelos defectuosos para la unión. Las lipoproteínas LDL no podrán unirse al receptor celular.

Mutaciones de clase 4: alelos defectuosos para la internalización. No transportan las

LDL hacia el interior de la célula.

Mutaciones de clase 5: alelos defectuosos para el reciclado. Impiden que los receptores LDL internalizados, regresen de nuevo a la superficie celular, para iniciar de nuevo el

proceso de captación del colesterol LDL.

Con respecto a la expresión fenotípica o manifestaciones clínicas, las mutaciones de tipo alelo nulo serían las más graves, seguidas por las de clase 3, con alelos defectuosos para

la unión. Aunque la correlación fenotipo-genotipo no es siempre predictible. 2

2 https://centrovirtualcolesterol.org/colesterolfamiliar/GenHF.html

11

Diagnóstico de HF

Debe sospecharse la HF en cualquier persona que tenga concentraciones plasmáticas

muy elevadas de colesterol (300-500 mg/dl), generalmente con triglicéridos normales (inferiores a 200 mg/dl). Además son importantes los antecedentes de hipercolesterolemia en familiares de primer grado, especialmente en niños, así como de

infarto de miocardio (infarto de miocardio, angina) u otra enfermedad ateroesclerótica en edades tempranas.

Algunos pacientes con HF también presentan el arco corneal y/o los xantomas

tendinosos, que traducen el depósito de colesterol en tejidos extrahepáticos formando engrosamientos o tumefacciones. De los xantomas tendinosos, los más frecuentes ocurren en el tendón de aquiles y en los tendones extensores de las manos. El arco

corneal es un anillo pálido alrededor del iris (la parte que da color al ojo). Tiene valor diagnóstico de HF cuando se da antes de los 45 años. Figuras 1 a 4).

En general, uno de los padres, y la mitad de los(as) hermanos(as), hijos(as) tendrán la

enfermedad. Tíos(as), sobrinos(as) y primos(as) en primer grado también presentan un riesgo alto. Por lo tanto, es muy importante que todos los familiares de un sujeto con HF se realicen un análisis de colesterol y conozcan sus cifras. Aquellos que tengan el

colesterol normal no presentan la HF, sin embargo, los que tienen un colesterol elevado probablemente tengan una HF.

La evaluación clínica y de laboratorio es muy valiosa para identificar individuos con

elevada sospecha de tener una HF. Sin embargo, el diagnóstico clínico tiene una serie de limitaciones:

Dificultad en la obtención de una adecuada historia familiar.

Dificultad para diferenciar la HF de otras dislipemias basándose

exclusivamente en los niveles de colesterol LDL.

Problemas para diagnosticar precozmente a los familiares en función de los

niveles de LDL (en un 10-19% de los niños no es posible asumir un

diagnóstico clínico de HF).

Casos de familias que cumplen los criterios clínicos y que no presentan una

Hipercolesterolemia Familiar.

La mayoría de las personas con HF aún no están diagnosticadas ni tratadas. Por lo tanto, es muy importante hacer el diagnóstico de HF de forma precoz, para poner en marcha

medidas de tratamiento y control, y de esta forma prevenir el infarto de miocardio.

El diagnostico de certeza es la determinación genética.

Los métodos basados en el análisis de ADN del gen del receptor de LDL (estudio genético) establecen el diagnóstico de certeza y son los recomendados por las guías

12

internacionales.

Actualmente, se dispone de un test genético para el diagnóstico de las numerosas mutaciones de la HF denominado biochip. El principio en el que se basa es la capacidad que tiene el ADN para reconocer su secuencia complementaria.

Básicamente se trata de una superficie de vidrio modificada químicamente en la que

están depositadas un gran número de secuencias génicas complementarias a cada una de las mutaciones genéticas que se desea estudiar. Permite la detección de un gran número

de mutaciones en un único proceso de una forma rápida y segura. Este test genético ya está disponible en España.

La mayoría de las personas con HF aún no están diagnosticadas ni tratadas. Por lo tanto, es muy importante hacer el diagnóstico de forma precoz, puesto que ahora tenemos

fármacos eficaces para reducir el colesterol y prevenir el infarto de miocardio en las personas con HF.

En el caso de la Hipercolesterolemia familiar homocigota, las concentraciones de

colesterol son extremadamente altas, generalmente superiores a 500 mg/dl, pudiendo alcanzar los 1000 mg/dl. Es frecuente la aparición de enfermedad cardiovascular (infarto

de miocardio) en la primera década de la vida.

Existen una serie de criterios clínicos para hacer el diagnóstico de HF. En la tabla adjunta se muestra el utilizado por la Fundación Hipercolesterolemia Familiar para el registro de HF en España.

Síntomas

Los síntomas que se pueden presentar abarcan:

Depósitos de grasa en la piel llamados xantomas sobre los codos, las rodillas, los glúteos, los tendones y alrededor de la córnea del ojo

Depósitos de colesterol en los párpados (xantelasmas)

Dolor torácico (angina) u otros signos de arteriopatia coronaria; se puede presentar a temprana edad

Signos y exámenes

Un examen físico puede revelar la presencia de tumores cutáneos grasos, llamados

xantomas, y depósitos de colesterol en el ojo (arco corneal).

El médico hará preguntas acerca de los antecedentes médicos familiares o personales. Puede haber:

Un fuerte antecedente familiar de hipercolesterolemia familiar o ataques cardíacos

tempranos

13

Niveles altos de LDL en alguno o en ambos padres

Los individuos de familias con un fuerte antecedente de ataques cardíacos tempranos deben hacerse exámenes de sangre para determinar los niveles de lípidos.

Los exámenes de sangre pueden mostrar:

Niveles altos de colesterol total o mayores a 300 mg/dL en adultos

o mayores a 250 mg/dL en niños Niveles altos de LDL:

o mayores a 170-200 mg/dL en niños o mayores a 220 mg/dL en adultos

Nivel normal de triglicéridos

Otros exámenes que se pueden hacer abarcan:

Estudios de células llamadas fibroblastos para ver la forma como el cuerpo absorbe el colesterol LDL

Prueba genética para la anomalía asociada con esta afección

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

HETEROCIGOTA

Historia Familiar: Puntuación

I.- Familiar de primer grado con enfermedad coronaria y/o vascular precoz

SI NO

1

II.- Familiar de primer grado con C-LDL >= 210 mg/dl SI NO

y/o

III.- Familiar de primer grado con Xantomas y/o Arco Corneal SI NO 2

IV.- Niño menor de 18 años con C-LDL >= 150 mg/dl SI NO

Historia Personal:

I.- Antecedentes enfermedad coronaria precoz SI NO 2

II.- Antecedentes de enfermedad vascular periférica o cerebral precoz (precoz= < 55 años en varones y < 60 años en mujeres)

SI NO 1

14

Examen Físico:

I.- Xantomas tendinosos SI NO 6

II.- Arco Corneal antes de los 45 años SI NO 4

Analítica en ayunas, con triglicéridos < 200 mg/dl:

I.- C-LDL >= 330 mg/dL SI NO 8

II.- C-LDL 250 - 329 mg/dL SI NO 5

III.-C-LDL 190 - 249 mg/dL SI NO 3

IV.-C-LDL 155 - 189 mg/dL SI NO 1

Alteración funcional del gen r-LDL SI NO 8

El diagnóstico es de certeza cuando un paciente > 18 años tiene 8 o más puntos. Es de

probabilidad cuando la puntuación es 6 o 7.3

La enfermedad coronaria

La enfermedad cardiovascular (ECV) prematura, especialmente la coronaria (infarto de

miocardio, angina de pecho), es la manifestación clínica más grave de la HF.

La importancia del diagnóstico precoz de la HF radica en la elevada incidencia de

enfermedad coronaria en edades tempranas de la vida tanto en varones como en mujeres.

Esta, ocurre con una antelación de al menos 20 años respecto a los pacientes no afectos de

HF. En este sentido, aproximadamente el 75% de los varones con HF que no han sido

tratados podrá desarrollar un infarto de miocardio alrededor de los 60 años de edad.

Desafortunadamente, muchos de estos infartos son mortales. Las mujeres también padecen

de infarto en edades tempranas. En general este hecho ocurre 10 años más tarde que en los

hombres. Aún cuando no existan otras causas de infarto, y se sigan hábitos de vida sanos,

resultará difícil evitarlo, mientras las cifras de colesterol no alcacen objetivos deseables.

Algunos estudios han demostrado que la aterosclerosis coronaria aparece a partir de los 17

años de edad en los varones y de los 25 años en las mujeres con HF.

Actualmente, para conocer el grado de afección de las arterias, existen pruebas indirectas

no invasivas, que permiten visualizar si existe engrosamiento de la capa interna de la

arteria o la presencia de placas de ateroesclerosis. Esta prueba se realiza mediante

ultrasonografía en las arterias del cuello (carótidas) y de las piernas (femorales) y se

3 https://centrovirtualcolesterol.org/colesterolfamiliar/HFDiagnos.html

15

denomina ecografía. La presencia de placas de ateroesclerosis en las arterias carótidas o en

las femorales, puede ser un indicador de que también existen lesiones en las arterias

coronarias (del corazón).

Otras hipercolesterolemias congenitas

Aparte de la Hipercolesterolemia Familiar (HF), cuyo defecto genético está en el gen del rLDL, existen otras hipercolesterolemias hereditarias que producen aumentos de

colesterol LDL similares a la HF y también con una alta incidencia de enfermedad coronaria prematura.

Estas son:

Apo B defectuosa familiar

La apolipoproteína B (apoB100) es la única proteína de las LDL y por lo tanto la

principal proteína implicada en el transporte de colesterol.

Las características clínicas de esta hipercolesterolemia son prácticamente idénticas a las causadas por defectos en el rLDL, de tal forma que ambas entidades solo pueden

distinguirse por análisis genético.

La mutación apo B3500 es frecuente en países centroeuropeos y curiosamente, es poco frecuente en el norte y sur de Europa. Se cree que esta mutación tiene una antigüedad

de más de 6000 años y es de origen Celta. En España es poco frecuente. Representa el 1% de la población con hipercolesterolemias autosómicas dominantes. Sin embargo, es una causa frecuente de hipercolesterolemia en la población gallega, probablemente por

su origen Celta.

Sitosterolemia- hipercolesterolemia familiar pseudohomozigota.

La sitosterolemia es un trastorno autosómico recesivo muy poco frecuente, que se caracteriza por la hiperabsorción de esteroles vegetales, entre los que se encuentra e l

sitosterol. Los pacientes con sitosterolemia también hiperabsorben el colesterol de la dieta y eliminan menos colesterol a través de la bilis, desarrollando los típicos

síntomas clínicos de Hipercolesterolemia Familiar, en muchos casos como forma pseudohomocigota con alta incidencia de enfermedad aterosclerótica prematura y xantomatosis. Por regla general este tipo de pacientes son hiperrespondedores a la

restricción del colesterol de la dieta y al tratamiento con resinas. La frecuencia de sistosterelemia es muy pequeña y en nuestro país se han descrito solamente unos pocos

casos.

Hipercolesterolemias asociadas a mutaciones en PCSK9

Varios estudios han encontrado familias en las cuales el defecto responsable de la hipercolesterolemia no está localizado ni en el gen del rLDL ni en el gen de la apo B-

16

100. En un estudio de barrido genómico con familias con hipercolesterolemia

autosómica dominante se identificó un nuevo “locus” en el cromosoma 1, región p34.1-p32. Sin embargo, todavía no se conoce ni la frecuencia de mutaciones en este

gen causantes de hipercolesterolemia ni el papel que desempeña esta subtilasa en el metabolismo del colesterol.

Hipercolesterolemia asociada a mutaciones en CYP7A1

La síntesis de ácidos biliares desempeña un papel crítico en el mantenimiento de la

homeostasis del colesterol. Uno de los pasos iniciales en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol está mediada por la enzima 7 α-hidroxilasa, codificada por el gen CYP7A1.

Una mutación en el gen CYP7A1 disminuye la producción de ácidos biliares y produce un acúmulo de colesterol en el hígado y, por lo tanto, una regulación a la baja

del rLDL. Esta hipercolesterolemia cursa con litiasis biliares debido a la poca capacidad que tienen estos pacientes de solubilizar el colesterol en forma de micelas de sales biliares. La magnitud de este efecto depende en parte de la capacidad

interindividual que las rutas biosintéticas de ácidos grasos tengan de suplir esta deficiencia de actividad de la 7 α-hidroxilasa.

Hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH)

Hay determinadas hipercolesterolemias tipo IIa cuyo patrón de herencia es autosómico

recesivo. Estas hiperlipidemias presentan una sintomatología y una elevación de cLDL que se asemeja a la de los homozigotos de hipercolesterolemia familiar. Los familiares

que son heterozigotos obligados presentan por regla general niveles normales de cLDL. Este tipo de hipercolesterolemias se asocian también con enfermedad coronaria prematura y xantomas tendinosos.

Hipercolesterolemia Poligénica

Es la forma más común de hipercolesterolemia primaria y es la consecuencia de numerosos genes y su interacción con factores ambientales, especialmente una alimentación inadecuada. La coincidencia en una misma persona de varios genes que

tienden a inducir elevaciones moderadas del colesterol plasmático, teóricamente daría lugar a una hipercolesterolemia poligénica (HP). La gran mayoría de personas con

aumento en los niveles de colesterol tendrán una HP. Su frecuencia es de aproximadamente un 4% de la población adulta. Se calcula que en España puede afectar a más de un millón de personas.

Con frecuencia las personas con hipercolesterolemia poligénica tienen historia familiar de enfermedad coronaria prematura (angina, infarto de miocardio, etc) y antecedentes familiares de hipercolesterolemia.

Generalmente, en las familias de las personas afectadas la distribución media de las

17

concentraciones de colesterol están más elevadas que en la población normal. Las

personas jóvenes con hipercolesterolemia poligénica pueden tener las concentraciones de colesterol normales o ligeramente elevadas y la hipercolesterolemia se puede

expresar más tardiamente, generalmente por encima de los 20 años.

El diagnóstico debe sospecharse en cualquier persona con cifras de colesterolemia de 270 a 320 mg/dl y con concentraciones de triglicéridos normales. Se puede asociar con

hipertensión, obesidad y/o diabetes con el consiguiente aumento de desarrollar una enfermedad cardiovascular.

El tratamiento de la HP debe incluir tanto el manejo de la hipercolesterolemia como el de los demás factores de riesgo que pueden estar presentes en la persona con HP. Las

hábitos de vida sanos, como el control del peso corporal, la supresión del tabaco en los fumadores, y las medidas dietéticas englobadas en el concepto de alimentación

mediterránea, son importantes ya que además de la reducción en el colesterol, tienen otros efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular.

En algunas personas con una elevación moderada del colesterol, las medidas die téticas con disminución del consumo de grasas saturadas, como lácteos enteros, embutidos,

carnes grasas, productos de bollería y platos precocinados entre otros, pueden ser suficientes para controlar el colesterol.

Si con las anteriores medidas no se ha conseguido un adecuado control de las cifras de colesterol se requiere tratamiento con fármacos, siendo el grupo de elección las

estatinas. 4

Cuadro: Principales características de la Hipercolesterolemia Poligénica

• Frecuencia: 3-4 %. En España 900.000 - 1.200.000 • Herencia: Poligénica

• Patología: Desconocida. • Edad de comienzo: Generalmente > 20 años • Colesterol mg/dl: 280 - 320

• Lipoproteínas: Aumento de LDL • Xantomas: Ausentes

• Cardiopatía isquémica: >60 años • Asociación con hipertensión, obesidad y/o diabetes: Sí

4 https://centrovirtualcolesterol.org/colesterolfamiliar/HFOtras.html

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Que es la Hiperlipidemia Familiar Combinada (HFC)

La Hiperlipemia Familiar Combinada (HFC) es un trastorno hereditario muy frecuente

del metabolismo de los lípidos. Se estima que entre el 1-2% de la población general está afectada. Por lo tanto, en España puede afectar al menos 600.000 personas padecen

este trastorno.

Fue descrita hace más de 30 años en los familiares jóvenes de los supervivientes de un infarto de miocardio. Es uno de los defectos del metabolismo lipídico de mayor

importancia clínica, ya que predispone de forma grave al desarrollo de infarto de miocardio precoz a menudo sin signos clínicos de aviso. De ahí, la importancia del diagnóstico y tratamiento precoz de este trastorno. Aproximadamente el 20% de los

sujetos con infarto de miocardio o enfermedad coronaria prematura (ECP) presentan una HFC, y aumenta hasta un 40% cuando se consideran todos los supervivientes de un infarto de miocardio. Se le atribuyen aproximadamente entre 5.000 y 10.000 infartos de

miocardio al año en nuestro país.

La frecuencia de enfermedad coronaria prematura en la HFC (ver el Personaje en página 2 del Boletín 16) es ligeramente más baja que en la Hipercolesterolemia

Familiar (HF), con manifestaciones clínicas de cardiopatía isquémica en aproximadamente el 50% de los varones afectos antes de los 60 años. Sin embargo, al

tener una mayor prevalencia que la HF, el impacto sobre la enfermedad coronaria es mayor en términos absolutos.

La HFC afecta por igual a mujeres y varones. La mitad de los miembros de una familia de un paciente con HFC presentan este trastorno.

No se conoce con exactitud su mecanismo de transmisión, por lo que no existe un

diagnóstico genético definitivo por el momento.

Diagnostico de la HFC

Generalmente, en la HFC se observa una elevación moderada de las concentraciones de colesterol y triglicéridos. La concentración de colesterol plasmático se situa entre 260 y 350 mg/dl y la de triglicéridos, aunque varía mucho, entre 300 y 450 mg/dl. A menudo

se observa un colesterol-HDL, inferior a 35 mg/dl.

La HFC no tiene ninguna prueba diagnóstica inequívoca, lo que dificulta su diagnóstico preciso. El diagnóstico clínico de HFC se realiza cuando en una misma familia existen

sujetos con colesterol y triglicéridos elevados. Algunos familiares pueden tener únicamente colesterol o triglicéridos elevados. Por tanto, la expresión de la

hiperlipemia es cambiante tanto en el propio individuo a lo largo del tiempo, como dentro del grupo familiar (Cuadro ).

19

Es frecuente la presencia de otras alteraciones metabólicas en el propio individuo o en

los familiares. Hasta un 20-30 % tienen diabetes, hipertensión arterial, sobrepeso y obesidad de predominio central. También es frecuente la infiltración grasa del hígado

con discreta elevación de las enzimas hepáticas.

La HFC es la causa metabólica conocida más importante de ateroesclerosis prematura tanto coronaria como extracoronaria y la ECP es el principal signo clínico, siendo la

mortalidad cardiovascular muy elevada, especialmente en varones de 40-45 años, a menudo sin signos clínicos de aviso, aparte de la hiperlipemia. Por tanto, la HFC debe diagnosticarse lo más pronto posible en todos los adultos y también en los niños. Las

anormalidades lipídicas son fácilmente identificables.

A diferencia de la hipercolesterolemia familiar que aparece ya en el nacimiento, la HFC se expresa a partir de la segunda o al empezar la tercera década de la vida. Sin

embargo, no es excepcional que observemos a niños y adolescentes de una familia

afecta con alteraciones en el perfil lipídico. 5

Cuadro : Diagnóstico de Hiperlipemia Familiar combinada.

Red Temática de Investigación Cardiovascular: Hiperlipemias Genéticas. ISCIII.

Familia afecta • 1. Dos o más miembros de primer grado afectos de hiperlipemia mixta, o de combinaciones de fenotipos, entre hipercolesterolemia pura (IIa), hiperlipemia mixta

(IIb) o hipertrigliceridemia (IV). Exclusión: – a) Presencia de xantomas tendinosos en la familia

– b) Cifras de c-LDL > 300 mg/dl en dos o más familiares de primer grado con fenotipo IIa

Diagnóstico de miembro afecto • 1. En adultos, colesterol total (CT) por encima de 240 mg/dL (o c-LDL>160 mg/dL)

y/o triglicéridos (Tg) por encima de 200 mg/dL. En menores de 20 años, CT>200 mg/dL (o c-LDL>130 mg/dL) y/o TG>120 mg/dL

• 2. Descartar causas secundarias: – a) Índice de masa corporal (IMC) > 35 kg/m2 – b) HbA1C>10% (en sujetos con hiperlipemia mixta o hipertrigliceridemia)

– c) Hipotiroidismo no controlado – d) Consumo de alcohol > 40g/dia

5 https ://centrovirtualcolesterol .org/colesterolfamiliar/HFCDiagnos .html

20

Tratamiento de las Hipercolesterolemias Familiares

Los pacientes con HF constituyen una población con un elevado riesgo para el desarrollo prematuro de enfermedad coronaria. Una vez realizado el diagnóstico, es

importante que los pacientes conozcan que el peligro de sufrir un infarto de miocardio precoz es elevado y que se puede reducir cuando reciben tratamiento farmacológico de

forma regular. El tratamiento de las hipercolesterolemias familiares debe incluir tanto el manejo de la hiperlipemia como el de los demás factores de riesgo. La corrección del sobrepeso, la supresión del alcohol cuando existe aumento de triglicéridos, el realizar

ejercicio físico y una dieta baja en grasas saturadas suelen ser medidas que ayudan a corregir la hiperlipemia. Los fármacos de elección cuando las medidas higiénico-

dietéticas han sido insuficientes, son las estatinas. En aquellas personas con predominio de los triglicéridos, los fibratos son los fármacos de elección. La asociación de estatinas y fibratos a dosis bajas es una combinación muy eficaz cuando no conseguimos

controlar la hiperlipemia con un solo fármaco.

Una detección precoz puede prevenir miles de infartos de miocardio anuales con un considerable ahorro en el gasto social y sanitario. La omisión en la detección de

personas con tan grave trastorno puede tener graves consecuencias tanto personales como sanitarias.

Actualmente se ha demostrado que la disminución de las concentraciones de colesterol reduce el riesgo de presentar un infarto de miocardio, angina de pecho, ictus y de

muerte por enfermedad cardiovascular. Para su tratamiento existen medidas no farmacológicas y farmacológicas.

Medidas no farmacológicas

Tratamiento Dietético

Una alimentación adecuada es clave en el tratamiento de la HF y en la prevención de la

ateroesclerosis. Además de reducir el colesterol y los triglicéridos, la alimentación tiene otros efectos beneficiosos sobre la pared vascular. La alimentación debe ser equilibrada

y balanceada, con el aporte energético adecuado para perder peso en el caso de sobrepeso u obesidad. Las distintas recomendaciones nacionales e internacionales sugieren un aporte de grasa total de un 30 a 35%, con menos del 10% de aporte en

grasa saturada y hasta un 20% de aporte en grasa monoinsaturada. El aporte de colesterol debe ser inferior de 300 mg/día, y debe incrementarse el aporte de

carbohidratos complejos. En función de la dieta basal y de la disminución en el aporte de grasa saturada se pueden obtener reducciones en el c-LDL de un 10 a un 20%. Además, la dieta puede ayudar a reducir el peso, aumentar la ingestión de vitaminas

antioxidantes y disminuir la tensión arterial y la resistencia a la insulina. Un aumento en la ingesta de ácidos grasos monoinsaturados (aceite de oliva) similar a la dieta

Mediterránea disminuye la oxidación y puede prevenir el desarrollo de aterosclerosis y

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disminuir el riesgo de trombosis. En los niños, las medidas dietéticas recomendadas

para los adultos, se pueden comenzar a partir de los 2 años de edad.

Además de las modificaciones en la alimentación, se puede añadir una serie de alimentos “funcionales” que contienen sustancias como los esteroles vegetales, que

ayudan a reducir el colesterol

Fitosteroles o Esteroles vegetales

Los fitosteroles o esteroles vegetales son componentes naturales de las plantas que se encuentran en aceites vegetales de consumo habitual (soja, girasol, maíz, oliva,..) y que impiden la absorción intestinal del colesterol de la dieta, por lo que tiene un efecto reductor del mismo. No pueden añadirse a los alimentos con facilidad. En cambio, si se

procede a su esterificación se pueden incorporar a los alimentos, especialmente a la parte grasa. En nuestro país están incorporados en margarina, leche y yogur. La toma

de unos 2gr./día (dosis recomendad), que equivalen en alimentos enriquecidos a: 20-25 gr. de margarina, 50 ml. de bebida láctea, 2 yogures sólidos o un yogur líquido.

Depués de dos semanas de consumo, el c-LDL puede reducirse en un 10-15%. Se

pueden tomar solos o asociados al tratamientos farmacológico con estatinas. Pero siempre debe saberlo su médico. También, se debe tener en cuenta que los alimentos enriquecidos con esteroles o estanoles vegetales no están libres de calorías. Por lo

tanto, para compensarlas necesitará restringirlas en otros alimentos.

Alimentos de consumo diario

o Leche descremada, yogur descremado y quesos dietéticos.

o Clara de huevo,

o Carnes: pescado azul, atún, almejas, carne de conejo, pollo y pavo sin piel.

o Cereales: Pan integral, arroz integral, pastas de sémola, semillas de linaza, de

sésamo, girasol, etc.

o Legumbres: Lentejas, alubias, garbanzos, etc.

o Aceite: de maíz, girasol, uva y oliva. Se utiliza sólo como condimento, no

como medio de cocción.

o Bebidas: Agua mineral, refrescos dietéticos, zumos naturales, infusiones (té

o café) no más de tres tazas diarias.

o Frutas: Todas.

o Verduras: Todas.

o Frutas secas: Almendras, nueces, avellanas, castañas, 1 puñado.

o Especies: Hierbas aromáticas todas.

22

o Dulces: Miel, dulces caseros, sin el agregado de azúcar.

Alimentos restringidos 2 a 3 veces en la semana

o Queso fresco.

o Huevo entero.

o Carnes: Sardinas, caballa, calamares, langostinos, carne de ternera, cerdo,

cordero.

o Patata y batata y en reemplazo de cereales.

o Pastas al huevo.

o Galletas elaboradas con aceite de oliva o maíz.

o Flan sin huevo.

o Turrón.

o Chucherías.

Alimentos muy restringidos

o Leche y yogur entero.

o Quesos de mucha maduración.

o Cremas hechas con leche entera y manteca.

o Dulces: Flanes, bollerías, croissant, magdalenas, galletas con mantequilla.

o Verduras: Patatas o verduras fritas.

o Frutas: Coco.

o Carnes: Pescados fritos, embutidos, hamburguesas, salchichas, vísceras,

pato.

o Grasas: Mantequilla, margarinas sólidas, tocino, aceite de palma y coco.

Evitar el Tabaco

El consumo de tabaco, representa unos de los principales factores de riesgo de infarto de miocardio, de cáncer de pulmón y de bronquitis crónica entre otros. El tabaco

acelera el ritmo del corazón, aumenta la presión arterial y estrecha la luz de las arter ias (riesgo de infarto, trombosis cerebral y mala circulación de las piernas).

El tabaco es más peligroso en las personas con hipercolesterolemia familiar. La expectativa disminuye en estas personas de 12 a 15 años, mientras que en la población

en general ésta disminuye de 2 a 4 años. Esto se debe a que aumenta unas 4 veces el riesgo de desarrollar una enfermedad coronaria. Por lo tanto, el abandono del tabaco es

especialmente beneficioso en las personas con Hipercolesterolemia Familiar y cuanto más joven mejor.

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El abandono del hábito de fumar requiere preparación y mentalización personal.

Establezca una fecha concreta para dejar de fumar, procurando que nada lo modifique. Ayúdese realizando algo de ejercicio, bebiendo más agua y evitando la fatiga y solic ite

el consejo de su médico.

Evitar el Alcohol

El alcohol puede tener serias consecuencias en la salud. Puede dañar el corazón, el hígado y el cerebro. Además, puede contribuir a aumentar la presión arterial y las cifras

de triglicéridos. Evitar el consumo de alcohol es especialmente importante si además se tiene esteatosis hepática (infiltración grasa del hígado) u otra enfermedad epática. Además el alcohol aumenta la síntesis de triglicéridos en el hígado, y puede interactuar

negativamente con algunos fármacos, por lo que es conveniente consultar a su médico.

Una copita de vino tinto en las comidas puede tener un efecto protector en algunas personas. Este efecto estaría determinado por unos componentes minoritarios que

actúan como antioxidantes naturales.

Solicite la GUÍA para controlar el colesterol: info@colesterolfamiliar.com

Tratamiento farmacológico

La mayoría de los personas con hipercolesterolemia familiar necesitarán tomar fármacos de forma crónica. La decisión para iniciar el tratamiento farmacológico en los

pacientes con hipercolesterolemia familiar debe considerar la edad y el sexo, la presencia o ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular (tabaco, diabetes,

hipertensión arterial, etc.) y la historia familiar de enfermedad coronaria prematura. El tratamiento con fármacos debe retrasarse en las mujeres jóvenes que planean un embarazo y no debe usarse durante el embarazo y la lactancia.

Actualmente se utilizan en nuestro país cuatro clases de fármacos para el tratamiento de

los pacientes adultos con HF: a) estatinas; b) Ezetimiba; c) las resinas secuestradoras de ácidos biliares, y d) los derivados del ácido fíbrico ó fibratos Estos fármacos difieren en

su eficacia, tolerancia y efectos adversos. Para conseguir el objetivo en c-LDL, el tratamiento óptimo de la mayoría de los pacientes adultos con HF necesita reducciones en el c-LDL de al menos un 40-50%. Existe una variación considerable en la respuesta

hipolipemiante a los distintos fármacos. Con excepción de los fibratosy la Ezetimiba (que habitualmente se usan a dosis fijas), la titulación de la dosis es

apropiada para los pacientes tratados con estatinas y resinas.

Estatinas:

Son el grupo de fármaco de elección en los pacientes con HF. Actúan inhibiendo la enzima Hidroxi metil glutaril CoA reductasa, que controla la producción de colesterol en el hígado. Se han utilizado ampliamente desde 1988 y son los fármacos más eficaces

en reducir el colesterol total y el c-LDL. En numerosos estudios con miles de pacientes,

24

han demostrado aumentar la expectativa de vida al prevenir el desarrollo de infarto de

miocardio y reducir la mortalidad total. Dependiendo de la estatina y de la dosis empleada, se logran reducciones en el c-LDL entre un 25 a 58%. Habitualmente,

cuando se duplica la dosis, no se duplica el efecto en la disminución del c-LDL sino que se consigue una reducción adicional de solo un 6% a un 8%. Las estatinas son de fácil administración y en general son bien toleradas, con pocos efectos adversos (ver

apartado de seguridad). Durante su uso, se debe realizar periódicamente una analítica con el fin de valorar la función hepática, especialmente las transaminasas que pueden

aumentar en un 1% de los pacientes que reciben estos fármacos. Si durante la administración de estatinas se producen dolores musculares, se debe consultar e informar al médico. Están contraindicadas en pacientes con enfermedad hepática activa

y en mujeres embarazadas.

En España, están comercializadas la lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina

Ezetimiba (Ezetrol):

Actúa inhibiendo la absorción del colesterol en el intestino delgado. Cuando se usa en

monoterapia puede reducir el c-LDL en un 20%. Sin embargo, cuando se usa con otros fármacos hipolipemiantes, especialmente con las estatinas, los efectos en la reducción

del colesterol son aditivos y superiores al 20%. Por ejemplo, el efecto reductor de c-LDL de Ezetimiba 10mg.+ Simvastatina 10mg., es equivalente al de Simvastatina a dosis de 80 mg. Y este efecto es similar para otras estatinas. No se debe utilizar en

niños menores de 10 años.

Resinas secuestradoras de ácidos biliares

Han sido utilizadas durante casi treinta años y son especialmente útiles en el tratamiento de los niños y en mujeres jóvenes en edad fértil que desean tener un

embarazo. En España se dispone del Colestipol, el Efensol y la Resincolestiramina

Reducen la absorción de los ácidos biliares en el intestino, lo que se traduce en una disminuciónen el c-LDL de aproximadamente un 15% a un 25% dependiendo de la

dosis empleada. Sin embargo, las resinas no se suelen tolerar bien por los efectos secundarios a nivel gastrointestinal, especialmente flatulencia y estreñimiento. Para facilitar su tolerancia, se comienza con dosis bajas y se aumenta gradualmente.

Las resinas se presentan en forma de polvo y se toman con una comida, mezclándolas

con agua, zumo o yogur. Pueden disminuir la absorción de otros fármacos por lo que si se toman coincidiendo con otra medicación, esta debe tomarse una hora antes o cuatro

horas después de las resinas.

Fibratos:

Son el tratamiento de elección en las hipertrigliceridemias. También se pueden utilizar

25

en hiperlipemias mixtas (colesterol y triglicéridos aumentados) y en

hipercolesterolemias leves-moderadas. Su mecanismo de acción es complejo. El efecto reductor del c-L DL depende del tipo de fibrato y del perfil lipídico basal. En este

sentido, los fibratos de última generación pueden reducir las concentraciones de cLDL de un 18 a un 25%. Los fibratos pueden reducir las concentraciones de triglicéridos hasta un 60% y aumentar las concentraciones de cHDL hasta un 20%. Por esta razón

no se recomiendan como fármacos de primera elección en la HF. Sin embargo, son de utilidad en tratamientos combinados, asociados con precaución a las estatinas. No se

deben usar en niños, durante el embarazo o cuando exista enfermedad hepática o renal activa. Generalmente son bien tolerados y se suelen usar a dosis fijas. Los fibratos comercializados en España son Gemfibrozilo, Binifibrato, Bezafibrato y Fenofibrato.

Ácido Nicotínico

El efecto beneficioso del ácido nicotínico se conoce hace más de 50 años. Su efecto principal es un aumento en el c-HDLde un 20% a un 25% y una disminución del c-LDL y triglicéridos de aproximadamente un 20% y de Lp(a) de un 20 a un 30%. Uno

de sus principales efectos secundarios es el enrojecimiento y picor de la piel.

En España y Europa se ha comercializado en el 2009, asociado a una molécula conocida como Laropiprant que minimiza la aparición del enrojecimiento y facilita su

tolerancia.Está comercializado con el nombre de Tredaptive®.

Tratamiento combinado:

El tratamiento combinado es una buena alternativa para conseguir el objetivo en c-LDL en pacientes con hipercolesterolemias graves, o cuando existen otros trastornos

lipídicos asociados, en pacientes con alto riesgo cardiovascular. En los pacientes con HF, a menudo la monoterapia es insuficiente y se necesita una asociación de fármacos. Por otra parte, dosis bajas de dos fármacos pueden asociarse si las dosis elevadas de

uno de ellos no se toleran. En hiperlipemias mixtas (aumento de colesterol y triglicéridos), la asociación de estatinas y fibratos puede conseguir un mejor control

lipídico que el uso de un solo fármaco. En este caso, es conveniente utilizar fibratos de última generación y administrarlo separado de la toma de la estatina al menos 12 horas. La asociación de gemfibrozilo con estatinas está contraindicada. En las

hipercolesterolemias graves, el tratamiento combinado de estatinas y resinas, o mejor Ezetimiba, es seguro y eficaz, y además tiene un efecto aditivo al actuar a distintos

niveles metabólicos. Con esta asociación se han logrado reducciones en las concentraciones de c-LDL de hasta un 65%. Los médicos que consideren un posible tratamiento combinado con estatinas y fibratos deben comenzar primero con uno de los

dos fármacos y valorar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, monitorizando el seguimiento de sus pacientes en relación con cualquier signo o

síntoma de dolor muscular, hipersensibilidad o debilidad muscular, especialmente durante los meses iniciales de tratamiento y durante los períodos de elevación de la dosis de cualquiera de los dos medicamentos. No existen garantías de que este tipo de

seguimiento pueda evitar la presentación de una miopatía grave en el paciente. Se ha observado que fenofibrato y bezafibrato tienen una menor interacción con las estatinas.

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Por tanto, su uso combinado con estatinas es más seguro que utilizar gemfibrozilo.

El tratamiento combinado con 3 fármacos añadiendo un fibrato puede producir mayores reducciones en c-LDL; sin embargo, este tratamiento puede asociarse con mayores efectos secundarios y debería usarse solo en clínicas de lípidos especializadas.

Medidas de excepción

La LDL-aféresis puede usarse en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia

grave, particularmente en pacientes con HF homocigotos y en heterocigotos que a pesar del tratamiento farmacológico bien llevado, continúan con un c-LDL superior a 300

mg/dl, o superior a 200 mg/dl si tiene evidencia de una cardiopatía isquémica. El tratamiento se realiza cada 2 semanas y el c-LDL desciende alrededor del 70% inmediatamente después del tratamiento. La seguridad y eficacia de la LDL-aféresis a

largo plazo es buena. Ha demostrado reducir significativamente los episodios y la muerte de origen coronario. Requiere su implementación en unidades especializadas.

Seguridad y tolerancia de las estatinas

Se han cumplido más de veinte años desde que se iniciara su comercialización en el

año 1987. Este hecho ha significado una exhaustiva revisión de la literatura médica que confirma la seguridad, buena tolerancia y eficacia de las estatinas. El trabajo realizado

por la Unidad de Estudios Epidemiológicos de la Universidad de Oxford en el Reino Unido ha analizado todos los estudios publicados entre 1985 y 2006 acerca de la seguridad, eficacia y efectos adversos de las estatinas.

Desde la primera aprobación por la Agencia Americana del Medicamento en 1987, la

capacidad de reducir el riesgo de muerte cardiovascular, infarto cardiaco o cerebral y necesidad de revascularización arterial ha sido demostrada por numerosos y amplios

ensayos clínicos.

La revisión concluye que cuando las estatinas se dan en las dosis recomendadas (que varían según el tipo), reducen el colesterol LDL en sangre entre un 25 y un 58 por ciento y los efectos secundarios sobre el músculo e hígado son muy raros siguiendo las

dosis habituales. La presencia de miopatía, dolor muscular o debilidad bilateral con aumento importante de los niveles en sangre de la enzima muscular creatin kinasa

(CPK), puede ocurrir en menos de una por cada 10 000 personas que reciben dosis moderadas de estatinas. Sin embargo, este riesgo varía entre las diversas estatinas y se incrementa con el uso de dosis altas y la utilización simultánea de otros fármacos que

pueden interactuar y que se describen en la ficha técnica de las estatinas. Los dolores musculares y articulares son comunes en pacientes de mediana edad (y a menudo se

cree que se deben al uso de las estatinas), pero es poco probable que se deban a su uso. La medida de la CPK en estos pacientes puede excluir la afectación muscular y permitir una continuación segura del tratamiento.

Asimismo, los efectos adversos sobre el hígado con elevación de las transaminasas (más de tres veces su valor normal) son también infrecuentes; generalmente ocurren

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con las dosis más altas y no se asocian con un aumento en el riesgo de enfermedad

hepática. Se han descrito en menos de una por cada 100 personas que reciben dosis bajas y medias de estatinas, y en cada 2-3 de cada 100 personas que reciben las dosis

más altas. La elevación de las transaminasas es a menudo transitoria y se resuelve espontáneamente. La reducción de la dosis o la retirada de la estatina produce una normalización de las transaminasas.

Al evaluar la seguridad en grupos vulnerables como personas mayores no se suele recomendar el ajuste de la dosis, aunque en sujetos mayores de 80 años puede aumentar el riesgo de afectación muscular. Todas las estatinas están contraindicadas en mujeres

durante el embarazo y la lactancia. A las mujeres en edad fértil tratadas con estatinas se les debe informar de que eviten quedarse embarazadas, y que suspendan el tratamiento

si planean un embarazo. En los niños con hipercolesterolemias familiares se pueden emplear pero siempre bajo la prescripción y el cuidado de un médico.

En resumen, las estatinas son seguras y bien toleradas por la mayoría de las personas. Y su amplio uso puede tener un importante impacto en la disminución de la carga global

de la enfermedad cardiovascular.

Afectación hepática

La incidencia de elevaciones de las transaminasas (GOT y GPT) superiores a 3 veces su valor normal es inferior al 3%. El rango varía desde menos de 0,5% con dosis bajas

hasta un 2-3% con las dosis máximas. Estas alteraciones son reversibles con la suspensión de la medicación, y no se ha demostrado que las estatinas produzcan un

daño crónico hepático. Si un paciente en tratamiento con estatinas presenta alteraciones enzimáticas hepáticas superiores a 3 veces su valor normal, debe inicialmente, reducirse la dosis y realizarse un nuevo control a las 4-6 semanas. De persistir la

alteración, se debe suspender. Si después de un año de tratamiento no se ha observado un aumento en las transaminasas, generalmente ya no van a alterarse.

Afectación muscular

En relación a la afectación muscular, en los distintos estudios con estatinas, la

incidencia de miopatía con o sin rabdomiolisis (necrosis muscular) ha sido inferior al 0.2% de los pacientes que recibieron estatinas.

Todas las estatinas incluyen una serie de advertencias sobre sus posibles efectos adversos a nivel muscular, sobre todocuando se administran encombinacióncon

fibratos, especialmente gemfibrozilo, fármaco que está contraindicado. Se ha comprobado que la cerivastatina (retirada del mercado en el 2001),presentaba índices

de rabdomiolisis significativamente más elevados, que cualquiera de las restantes estatinas. Los análisis basados en los datos que recoge el registro de casos espontáneos de la Agencia Norteamericana del Medicamento, FDA, desde 1988 hasta el año 2000

demuestran que la cerivastatina produjo 88 casos de rabdomiolisis por cada millón de prescripciones. Por el contrario, cualquiera de las restantes estatinas no obtuvo más de

3 casos por millón de prescripciones. Lo que significaque el riesgo de rabdomiolisis

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con cerivastatina era 20 veces superiorcon respecto a las otrasestatinas.

Las alteraciones musculares que se suelen ver en el tratamiento con estatinas pueden variardesde dolor muscular sin elevación de la CPK; elevación de la CPK (< 10 veces el valor normal) sin dolor muscular; elevación de la CPK con dolor muscular; y la

forma más grave que es un aumento de la CPK > 10 veces el valor normal, junto con síntomas como dolor musculary falta de fuerza.

La rabdomiolisis es un proceso patológico que consiste en la rotura de las células

musculares y liberación de su contenido a la circulación sanguínea. Entre los síntomas de este trastorno se incluye: dolor muscular que puede afectar grupos específicos o ser generalizado, debilidad e hipersensibilidad muscular, malestar general, orina oscura,

nauseas y vómitos. Cuando el cuadro se agrava, los pacientes llegan a presentar insuficiencia renal y fallo de otros órganos, que en ocasiones, llega a ser fatal. Sin

embargo, con la suspensión del fármaco causal y un tratamiento rápido en el hospital, los pacientes pueden recuperarse completamente.

Para evitar el riesgo de miopatía es importante reconocer los factores predisponentes de un mayor riesgo como son:

La edad avanzada especialmente en mujeres, el deterioro previo de la función renal y hepática, la presencia de hipotiroidismo y diabetes mellitus, el abuso de alcohol y ciertos fármacos, el ejercicio físico extenuante, y la polimedicación. En este último

punto hay que destacar el mayor riesgo cuando se administra junto a las estatinas, algunos fármacos de uso frecuente como son el gemfibrozilo, los antibióticos

macrólidos (eritromicina, claritromicina, etc) y antifúngicos azoles, la ciclosporina, la amiodarona y los calcioantagonistas verapamilo y diltiazem, algunos antidepresivos como la nefazodona y la fluoxetina, y los antihistamínicos astemizol y terfenadina.

Es importante tener en mente estas alteraciones musculares asociadas al tratamiento

con estatinas y diferenciarlas de otros trastornos como la fibromialgia reumática, y dolores musculares asociados a fenómenos osteoarticulares, frecuentes en personas

mayores. Cada vez más, las estatinas se están utilizando en personas mayores con múltiples factores de riesgo para el desarrollo de miopatía. En estos casos se debe intentar evitar el uso de dosis altas de estatinas y se debe comenzar con dosis bajas y

hacer un seguimiento más estrecho del paciente. Las alteraciones musculares clínicamente significativas asociadas al uso de esatinas son muy poco frecuentes y

reversibles, y en la mayoría de los casos no reviste gravedad, a excepción de la miosistis y de la rabdomiolisis.

Resulta conveniente realizar pruebas de función hepática y creatinfosfoquinasa (CPK) antes de iniciar el tratamiento y a las 8 - 12 semanas después, así como con cada

elevación de la dosis, y a partir de entonces, con cierta periodicidad (por ejemplo, cada seis meses).

Una vez iniciado el tratamiento, se determinarán los niveles séricos de lípidos entre las

8-12 semanas, ajustando la dosis siguiente de acuerdo con los resultados obtenidos, el

29

objetivo del tratamiento y la respuesta. 6

Recomendaciones para el tratamiento de niños con HF

* Seguir la dieta, controlar el peso, realizar actividad física, no fumar y, en general, llevar

una vida saludable, son los elementos que constituyen la piedra angular del tratamiento contra la hispercolesterolemia.

* Añadir a una dieta saludable esteroles o estanoles vegetales a partir de los 6 años.

* En los niños que cumplen criterios para iniciar tratamiento con fármacos para reducir el

colesterol se recomienda una estatina a dosis bajas o moderadas como tratamiento de primera línea y administrada una vez al día.

* Considerar comenzar con una estatina en los niños a partir de los 10 años y en las niñas

un año después de la primera menstruación si el colesterol-LDL es mayor de 190 mg/dl y presentan otros factores de riesgo como historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura, presencia de colesterol HDL bajo (menor de 40 mg/dl), presencia de diabetes,

hipertensión arterial o ser fumador.

* Después de 6-8 semanas de comenzar el tratamiento farmacológico, realizar una medición del perfil lipídico, transaminasas y CPK. Si no hay anomalías en las pruebas de

laboratorio y la tolerancia es buena volver a realizar una analítica a los 3 meses. Y si continua normal realizar controles periódicos cada 6 meses.

Factores para considerar el tratamiento con fármacos en niños

• Una historia familiar de enfermedad coronaria de comienzo prematura.

• Sexo masculino y edad mayor de 10 años.

• Colesterol LDL mayor de 240 mg/dl.

• Colesterol-HDL bajo (menor de 40 mg/dl.).

• Presencia de depósitos de lípidos (xantomas).

• Otros factores de riesgo cardiovascular (tabaco, diabetes, hipertensión arterial, etc.).

6 https://centrovirtualcolesterol.org/colesterolfamiliar/HFTratamien.html

30

LDL Aféresis

La LDL-aféresis es un procedimiento similar a la diálisis renal, que permite la eliminación de la sangre de las partículas de LDL (colesterol malo) en los casos de

hipercolesterolemia grave. El procedimiento consiste en extraer la sangre o plasma a través de una cánula de uno de los brazos, y hacerla pasar por una columna, donde se

extrae por distintos métodos las LDL. Luego, la sangre vuelve a la persona mediante una cánula localizada en el otro antebrazo (ver figura). A mediados de la década de los 70, se comenzó con el intercambio de plasma en pacientes con hipercolesterolemia

familiar homocigota. Este trastorno hereditario es grave, y la persona afecta hereda el defecto genético de ambos padres. Se caracteriza por cifras de colesterol superiores a

800 mg/dl, y la enfermedad coronaria puede aparecer antes de los 10 años de edad. Se estima su frecuencia en 1 sujeto cada 800.000 ó 1.000.000 de habitantes.

En el transcurso de los últimos 20 años, el desarrollo tecnológico ha evolucionado, y la aféresis de LDL ha adquirido características que permiten la eliminación mucho más

específica de LDL y de otras lipoproteínas, junto con una mayor versatilidad de su uso. Esto ha permitido que la investigación se orientara hacia el desarrollo y uso de sistemas

capaces de una mayor selectividad en la eliminación de las LDL, y a la posibilidad de iniciar la aféresis a edades cada vez más tempranas en los niños.

Existen cinco métodos distintos de aféresis disponibles:

1) plasmaféresis de doble filtración;

2) inmunoabsorción específica;

3) absorción mediantes sulfato dextrano;

4) precipitación extracorporea de las LDL; y

5) absorción directa de lipoporteinas (DALI), un avance tecnológico reciente que

permite la posibilidad de extraer las partículas de LDL a partir de sangre entera en lugar de hacerlo a partir de plasma como ocurre en los cuatro primeros métodos.

Las distintas técnicas reducen de forma rápida el colesterol LDL entre un 70 y 80%.

Otras fracciones lipoproteicas aterogénicas como son las VLDL y la Lp(a), también se reducen entre un 60-75%. Cuando termina el procedimiento, las distintas partículas se van acumulando nuevamente dependiendo de su tasa de producción. De ahí, que la

frecuencia de la aféresis debe ser una vez cada dos semanas. La duración del procedimiento es aproximadamente de tres horas y el efecto adverso más frecuente es

el descenso de la presión arterial, que puede afectar al 3% de los casos.

La aféresis de LDL es una estrategia terapéutica segura y eficaz para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota. Se han descrito casos con aféresis de LDL

durante más de 15 años y se ha demostrado la eliminación de los xantomas y la regresión de la ateroesclerosis coronaria y de la válvula aórtica. Por esto, se recomienda

31

iniciar el procedimiento a la edad de 6-7 años, ya que comenzar después de los 10 años

puede ser demasiado tarde para prevenir el estrechamiento de la válvula aórtica (estenosis aórtica). La aféresis de LDL no afecta a la velocidad de crecimiento ni al

desarrollo hormonal de los niños tratados durante años. También se ha demostrado el beneficio clínico y angiográfico de este procedimiento en la prevención de la enfermedad coronaria de pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota que

no responden satisfactoriamente al tratamiento con altas dosis de estatinas.

En general, el tratamiento farmacológico con estatinas debe continuarse mientras se lleva a cabo la LDF-aféresis, ya que sirve para ayudar a controlar el exceso de

colesterol.

La aféresis de LDL tiene también ventajas sobre otras dos formas posibles de terapia en los casos de hipercolesterolemia grave, como son el trasplante hepático y la terapia

génica. Uno de los principales efectos colaterales del trasplante es la necesidad de recibir de por vida fármacos para suprimir la respuesta inmune, y no se conoce el efecto prolongado de este tratamiento. La terapia génica puede ser una alternativa de futuro,

pero aún queda un largo camino por recorrer.

La LDL-aféresis es segura y eficaz y, hasta que exista una evidente mejora en la farmacoterapia, es la única opción terapéutica disponible en la HF homocigota, así

como en la HF heterocigota grave u otros casos de hiperlipemias graves que no responden o no toleran el tratamiento farmacológico convencional. Aunque el coste de aproximadamente 1500-1700 euros por sesión es sustancial, se estima que el coste

anual total de la LDL-aféresis representa menos del 1% de la cantidad gastada anualmente en la hemodiálisis de los enfermos renales. Por lo tanto, el s istema nacional

de salud debe facilitar la disponibilidad del procedimiento y el diagnóstico precoz de los pacientes que necesitan este tratamiento que salva vidas.

Tabla: Indicaciones de la LDL-aféresis

• 1. HF homocigota, con colesterol LDL > 500 mg/dl

• 2. HF heterocigota, con colesterol LDL > 300 mg/dl

• 3. HF heterocigota con enfermedad coronaria y colesterol LDL > 200 mg/dl

Cifras con tratamiento farmacológico

32

PRONOSTICO

El pronóstico depende enormemente de si uno sigue o no las recomendaciones de tratamiento de su médico. Los cambios en la dieta, el ejercicio y los medicamentos pueden bajar los niveles de colesterol para aquellas personas con la forma más leve de este

trastorno y pueden demorar significativamente un ataque cardíaco.

Los hombres y las mujeres con hipercolesterolemia familiar normalmente tienen un riesgo mayor de ataques cardíacos tempranos.

El riesgo de muerte varía entre pacientes con hipercolesterolemia familiar. Las personas

que heredan dos copias del gen defectuoso tienen un pronóstico más desalentador. Ese tipo de hipercolesterolemia familiar causa ataques cardíacos tempranos y es resistente al tratamiento.

Complicaciones

Ataque cardíaco a temprana edad Cardiopatía

Prevención

Una dieta baja en colesterol, baja en grasas saturadas y rica en grasas insaturadas puede

ayudar a controlar los niveles de LDL.

La asesoría es una opción para aquellas personas que tengan antecedentes familiares de esta afección, especialmente si ambos padres portan el gen defectuoso.

33

EZETIMIBA/SIMVASTATINA

MECANISMO DE ACCIÓN:

El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y la síntesis endógena.

TIAZOMET S® contiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con

mecanismos de acción complementarios. TIAZOMET S® reduce las cifras elevadas de

colesterol total (C-total), C-LDL, apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y

colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol

asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) a través de la inhibición doble de la

absorción y la síntesis del colesterol.

Simvastatina: Después de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se

hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa ß-hidroxiácido que tiene una

potente actividad para inhibir la HMG–CoA reductasa (3 hidroxi–3 metilglutaril CoA

reductasa). Esta enzima (es una enzima microsomal hepática) que cataliza la conversión de

la HMG–CoA a mevalonato (ácido mevalónico), paso precursor inicial y limitante de la

velocidad en la biosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas del

Colesterol LDL. Las LDL se forman a partir de las proteínas de muy baja densidad

(VLDL) y son catabolizadas predominantemente a través del receptor de alta afinidad

LDL. El mecanismo del efecto reductor de LDL de simvastatina puede implicar tanto la

reducción de la concentración del colesterol de las VLDL (C-VLDL) como la inducción

del receptor de las LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento

del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente

durante el tratamiento con simvastatina.

Además, simvastatina aumenta moderadamente el CHDL y reduce los TG plasmáticos.

Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y de C-LDL y C-

HDL se reducen.

Ezetimiba: Inhibe la absorción intestinal del colesterol. Ezetimiba es activo por vía oral y

tiene un mecanismo de acción que difiere al de otras clases de reductores del colesterol (p.

ej., estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y

estanoles vegetales). Ezetimiba se localiza y parece actuar en el borde en cepillo de la

mucosa del intestino delgado y es un inhibidor potente y selectivo de la absorción intestinal

de colesterol proveniente de la dieta y del flujo biliar y llevando a una disminución en la

proporción de colesterol que recibe el hígado proveniente del intestino.

Esto causa una depleción del colesterol almacenado en los depósitos hepáticos y así se

genera un incrementoen la depuración del colesterol en sangre. Éste mecanismo es

complementario de la acción de las estatinas; el mayor impacto lo produce en la reducción

del colesterol LDL. Además de inhibir la absorción del colesterol, la ezetimiba también

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inhibe la absorción neta de fitosteroles, pero no la de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos

biliares, progesterona, etinil estradiol o las vitaminas liposolubles A y D; tampoco inhibe la

formación de los quilomicrones

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN

El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir este medicamento, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con Tiazomet’s. Se debe

individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. Este medicamento se debe tomar en una sola dosis al día, en la noche, con o sin alimentos

El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el

tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día.

Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica:

La dosificación recomendada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar

homocigótica es de 10/40 o 10/80 mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes ZINTREPID se debe usar agregado a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada

Empleo en niños: No se recomienda el uso de este medicamento en niños Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh

de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con TIAZOMET’S en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa

(puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario

tratar con TIAZOMET’S a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina <30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución.

FARMACODINAMIA: Dado el mecanismo de acción complementario de los componentes de la asociación, y con el objetivo de inhibir un posible aumento en la

síntesis hepática de colesterol, el uso de simvastatina combinada con ezetimiba hace que las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad desciendan cerca de un 25% adicional en comparación con la simvastatina sola. El sinergismo entre estos compuestos

se refleja en el hecho de que la combinación de ezetimiba con dosis bajas de simvastatina produce un efecto mucho mayor sobre el colesterol LDL que la duplicación de la dosis de

35

la simvastatina; la combinación también produce un descenso igual o mayor al que se

consigue con las dosis máximas de simvastatina usadas como monoterapia.

FARMACOCINÉTICA: El comportamiento de la asociación farmacéutica es equivalente al de la administración de cada sustancia por separado.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Alternativo en pacientes no controlados adecuadamente con una estatina o ezetimiba

administradas solas y en pacientes controlados con simvastatina y ezetimiba a la concentración disponible en TIAZOMET S® en las siguientes hiperlipidemias:

Hipercolesterolemia primaria: Está indicado como tratamiento agregado a la dieta para

disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas

de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las

lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol

de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia

primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica : Este medicamento está indicado para

disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes

con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también

tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

CONTRAINDICACIONES.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.

Embarazo y lactancia.

Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las aminotransferasas séricas.

Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona).

EFECTOS SECUNDARIOS DEL MEDICAMENTO

La ezetimiba/simvastatina puede provocar efectos secundarios:

cefalea mareo diarrea

dolor de garganta secreción nasal estornudos

dolor en las articulaciones

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Algunos efectos secundarios pueden ser graves. Los siguientes síntomas son raros:

urticaria salpullido comezón dificultad para respirar o tragar

hinchazón de la cara, garganta, lengua, labios, ojos, manos, pies, tobillos o pantorrillas

ronquera malestar estomacal cansancio extremo

moretones o sangrado inusual falta de energía

pérdida del apetito dolor en la parte superior derecha del estómago coloración amarillenta en los ojos o la piel

síntomas parecidos a los de la gripe dolor o debilidad muscular

fiebre escalofríos heces grasas o de color claro

dolor de pecho

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Miopatía/rabdomiólisis

En la experiencia postcomercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de

miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis

estaban tomando una estatina concomitantemente con ezetimiba. Sin embargo, se ha

comunicado muy raramente rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente

con la adición de ezetimiba a otros fármacos que se sabe que están asociados a un alto

riesgo de rabdomiólisis.

Ezetimiba-Simvastatina contiene simvastatina. Simvastatina, al igual que otros inhibidores

de la HMG-CoA reductasa, provoca ocasionalmente miopatía que se manifiesta como

dolor, sensibilidad o debilidad muscular con cifras de creatin kinasa (CK) por encima de

10 veces el límite superior de la normalidad (LSN). La miopatía a veces se manifiesta

como rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y en

muy raras ocasiones se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles

en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa elevados.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de

miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En la base de datos

de un ensayo clínico en el que 41.050 pacientes fueron tratados con simvastatina, en el que

24.747 (aproximadamente el 60 %) fueron tratados durante al menos 4 años, la incidencia

37

de miopatía fue aproximadamente del 0,02 %, 0,08 % y del 0,53 % con 20, 40 y 80 mg/día,

respectivamente. En estos ensayos, los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se

excluyeron algunas especialidades farmacéuticas que interaccionan.

Determinación de la creatin kinasa (CK)

La creatin kinasa (CK) no debe medirse después de haber realizado ejercicio extenuante o

si hay cualquier otra causa que pueda producir un incremento de CK, ya que esto hace

difícil su interpretación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (>

5 x LSN), éstos deberían volver a determinarse en un plazo de 5 a 7 días para confirmar los

resultados.

Antes del tratamiento

Se debe advertir a todos los pacientes que empiezan el tratamiento con Ezetimiba

Simvastatina, o a los que se les incrementa la dosis de Ezetimiba Simvastatina del riesgo

de miopatía y que deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión

o debilidad muscular inexplicables que presenten.

Se debe tener precaución en pacientes con factores que predisponen a padecer

rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor basal de referencia, se debe determinar el

nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:

Ancianos (edad > 70 años)

Insuficiencia renal

Hipotiroidismo sin controlar

Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios

Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato

Alcoholismo.

En tales situaciones, se debe considerar el balance beneficio/riesgo del tratamiento y se

recomienda monitorización clínica. Debe iniciarse con precaución el tratamiento con

cualquier producto que contenga una estatina (como Ezetimiba Simvastatina) en pacientes

que hayan padecido previamente trastornos musculares con un fibrato o una estatina. Si los

niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x LSN), no se debe iniciar el

tratamiento.

Mientras dure el tratamiento

Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está

recibiendo tratamiento con Ezetimiba-Simvastatina, se deben determinar las

concentraciones de CK. Si en ausencia de ejercicio extenuante se encuentra que estos

niveles están significativamente elevados (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el

tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, aunque las

concentraciones de CK sean < 5 x LSN, se debe considerar interrumpir el tratamiento. Si

se sospecha una miopatía por cualquier razón, el tratamiento debe interrumpirse.

Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, se puede reiniciar el

38

tratamiento con Ezetimiba-Simvastatina o administrar otro producto que contenga estatinas

a la dosis más baja y monitorizar estrechamente al paciente.

El tratamiento con Ezetimiba-Simvastatina deberá interrumpirse unos días antes de

someter al paciente a cirugía mayor programada y cuando se produzca cualquier proceso

médico o quirúrgico importante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con especialidades

farmacéuticas (véase también la sección 4.5)

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante

de Ezetimiba-Simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como

itraconazol, ketaconazol, eritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV,

nefazodona), así como con ciclosporina, danazol y gemfibrozilo (véase la sección 4.2).

Debido a que Ezetimiba-Simvastatina contiene simvastatina, el riesgo de miopatía y

rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de las dosis más elevadas de

Ezetimiba Simvastatina con otros fibratos, dosis hipolipemiantes (>1 g/día) de niacina o

con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

También hay un ligero aumento del riesgo cuando diltiazem se usa con Ezetimiba-

Simvastatina 10 mg/80 mg.

En consecuencia, el uso concomitante de Ezetimiba-Simvastatina con inhibidores de la

CYP3A4 como itraconazol, ketaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina,

claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (véanse las secciones 4.3 y

4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o

telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con Ezetimiba-Simvastatina

mientras dure el tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina

Ezetimiba-Simvastatina con otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como

ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse el

consumo concomitante de zumo de pomelo e Ezetimiba-Simvastatina.

La dosis de Ezetimiba-Simvastatina no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes que

reciben concomitantemente ciclosporina, danazol o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de

niacina. Los beneficios del uso combinado de Ezetimiba-Simvastatina 10 mg/10 mg al día

con ciclosporina, danazol o niacina deben ser cuidadosamente sopesados frente a los

riesgos potenciales de estas combinaciones. (Véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Debe evitarse el uso combinado de Ezetimiba-Simvastatina a dosis más elevadas de 10/20

mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico

supere el aumento del riesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de Ezetimiba-Simvastatina administrado con

fibratos. Hay un riesgo elevado de miopatía cuando simvastatina se usa concomitantemente

con fibratos (especialmente gemfibrozilo). Por tanto, no se recomienda el uso

concomitante de Ezetimiba Simvastatina con fibratos.

Enzimas hepáticas

En ensayos controlados con pacientes que estaban recibiendo ezetimiba y simvastatina

39

conjuntamente, se observaron elevaciones consecutivas de transaminasas (>3 x LSN)

Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con

Ezetimiba Simvastatina y posteriormente cuando esté indicado desde el punto de vista

clínico. En los pacientes en los que la dosis se incremente hasta 10/80 mg, debe hacerse

una prueba de la función hepática antes de realizar el ajuste, 3 meses después del mismo y

periódicamente a partir de ese momento (p. ej., cada seis meses) durante el primer año de

tratamiento. Debe prestarse especial atención a los pacientes que presenten niveles

elevados de transaminasas séricas, cuyas determinaciones deben repetirse rápidamente y

realizarse posteriormente con mayor frecuencia. Debe suspenderse la administración del

medicamento si los niveles de transaminasas se incrementan progresivamente, en especial

si se elevan hasta 3 x LSN y son persistentes.

Ezetimiba-Simvastatina debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen

cantidades importantes de alcohol.

Insuficiencia hepática Debido a que se desconocen los efectos de un aumento de exposición a ezetimiba en

pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de Ezetimiba-Simvastatina en estos pacientes

Fibratos No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos; por

tanto, no se recomienda la administración conjunta de Ezetimiba-Simvastatina y fibratos

Ciclosporina Se debe tener precaución al iniciar Ezetimiba-Simvastatina en aquellos pacientes que estén recibiendo ciclosporina. Deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en pacientes

que reciben Ezetimiba-Simvastatina y ciclosporina

Warfarina Si Ezetimiba Simvastatina se añade a warfarina o a otro anticoagulante cumarínico, el cociente internacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa-o galactosa no deben tomar este medicamento.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE

INTERACCIÓN

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Interacciones farmacodinámicas Interacciones con especialidades farmacéuticas hipolipemiantes que pueden producir

miopatía cuando se administran solas El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante de simvastatina con fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> 1g/día). Además,

hay una interacción farmacocinética de simvastatina con gemfibrozilo que produce un

40

aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (véase más adelante

Interacciones farmacocinéticas). Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, provocando colelitiasis.

En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar (véase la sección 5.3). Aunque se desconoce la relevancia de este hallazgo preclínico en humanos, no se recomienda la coadministración de Ezetimiba-Simvastatina con fibratos

hasta que el uso en pacientes se haya estudiado.

Interacciones farmacocinéticas En la siguiente tabla se resumen las recomendaciones de prescripción de los fármacos que interaccionan

. Interacciones farmacológicas asociadas con el aumento del riesgo de

miopatía/rabdomiólisis

Fármacos que interaccionan Recomendaciones de

prescripción

Inhibidores potentes de la CYP3A4:ItraconazolKetoconazolEritromicinaClaritromicinaTelitromicinaInhibidores de la proteasa del

HIVNefazodona

Contraindicados con Ezetimiba-

Simvastatina

Fibratos No recomendados con Ezetimiba-

Simvastatina.

CiclosporinaDanazolNiacina (≥1 g/día) No exceder de 10/10 mg de Ezetimiba-Simvastatina al día.

AmiodaronaVerapamilo No exceder de 10/20 mg de Ezetimiba-Simvastatina al día.

Diltiazem No exceder de 10/40 mg de Ezetimiba-Simvastatina al día.

Zumo de pomelo Evitar el zumo de pomelo cuando

se toma Ezetimiba-Simvastatina.

SOBREDOSIFICACIÓN : En caso de producirse sobredosis, deben emplearse medidas

sintomáticas y de soporte. En los estudios de toxicidad oral aguda en ratones y ratas, la

coadministración de ezetimiba (1000 mg/kg) y simvastatina (1000 mg/kg) fue bien

tolerada y no se observaron signos clínicos de toxicidad. La DL50 oral estimada para

ambas especies fue de >1000 mg/kg simvastatina/ezetimiba.

Simvastatina sola: Se han notificado algunos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada

fue de 3.6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Ezetimiba sola: Se han

comunicado algunos casos de sobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias

adversas. Las reacciones adversas comunicadas no han sido graves.

41

Aviso:

[Publicado el 21 de agosto de 2008] La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) informa a los profesionales de salud que la agencia está investigando un informe sobre simvastatina y ezetimiba de un estudio de estenosis aórtica

(SEAS, por sus siglas en inglés) que halló una posible relación entre el uso de ezetimiba con simvastatina (Vytorin) y un aumento potencial en la incidencia del cáncer. Vytorin es

un producto combinado que contiene ezetimiba y simvastatina que se utiliza para reducir la producción de colesterol en el hígado y para inhibir la absorción del colesterol en el intestino a fin de disminuir los niveles de colesterol LDL y el riesgo de eventos

cardiovasculares. Recientemente, la FDA obtuvo los resultados preliminares del ensayo SEAS. El ensayo clínico evaluaba si la reducción del colesterol LDL con Vytorin podía

disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares en individuos con estenosis aórtica. No se encontró un menor riesgo cardiovascular total con Vytorin. Sin embargo, hubo una observación adicional de que un mayor porcentaje de sujetos tratados con Vytorin fueron

diagnosticados y murieron de una combinación de todo tipo de cáncer, en comparación con los que recibieron el placebo durante el estudio de 5 años.

La FDA espera recibir un informe final sobre el estudio SEAS en unos tres meses, por lo

que la revisión y evaluación de los datos del ensayo clínico y de otra información relevante por parte de la agencia tardará aproximadamente unos 6 meses. La FDA comunicará sus conclusiones y recomendaciones en ese momento. Los profesionales de atención médica y

cuidadores deben seguir vigilando a los pacientes que toman Vytorin y reportar a la agencia cualquier efecto secundario debido al uso de este medicamento. Si desea más

información, visite el sitio de Internet de la FDA: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch and http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety*

*http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=71380

42

IMÁGENES

Fig. 1 Arco corneal Fig. 2 Xantomas

Fig. 3 Xantomas Fig. 4 Xantelasmas

Fig. 5 Xantomas en tendones de aquiles de varón

43

Fig. 6 Xantoma Fig. 7 Xantoma tuberoso

Fig. 8 Xantoma eruptivo Fig. 9 Xantelas ma

Fig. 10 Xantomas

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ARTICULOS DE EVIDENCIA:

SIMVASTATINA CON O SIN EZETIMIBA EN

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Dr. José Agustín Arguedas Quesada

Objetivo del artículo

Determinar si la administración diaria de 10 mg de ezetimiba en combinación con 80 mg

de simvastatina puede reducir la progresión de la aterosclerosis, estimada mediante el

grosor ultrasonográfico de la íntima-media en la arterias carótida y femoral, en los

pacientes con Hipercolesterolemia familiar.

Características del estudio

Estudio clínico controlado, randomizado, a doble ciego, multicéntrico, realizado en varios

países de América del Norte, Africa del Sur, y el norte o el oeste de Europa. Se incluyó a

un total de 720 pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar que tuvieran un

colesterol LDL de 210 mg/dL o mayor después de un período inicial de evaluación de 6

semanas sin tratamiento.

Los pacientes podían incluirse independientemente de si habían sido tratados previamente

con fármacos hipolipemiantes. Se excluyó a los pacientes que tuvieran estenosis de alto

grado u oclusión de la arteria carótida, historia de endarterectomía o stent carotídeo,

hipercolesterolemia familiar homocigota, insuficiencia cardiaca NYHA III o IV, arritmias

cardiacas, angina de pecho o eventos cardiovasculares recientes. Todos los pacientes

recibieron tratamiento con 80 mg diarios de simvastatina, y fueron distribuidos de manera

aleatoria a tratamiento adicional con 10 mg de ezetimiba diarios o placebo.El grosor de la

íntima-media se midió por ultrasonido y se definió como el promedio del grosor de la

pared distal de la arteria carótida común, la bifurcación carotídea y la carótida interna

bilateralmente.

También se midió el grosor de la pared de la arteria femoral. El objetivo primario a evaluar

era el cambio, en comparación con el nivel basal, en el grosor de la íntima-media carotídea.

Otros objetivos secundarios eran la proporción de pacientes con regresión en el grosor y la

proporción de pacientes con nuevas placas carotídeas mayores de 1.3 mm. Los pacientes

fueron evaluados cada 3 meses, con mediciones ultrasonográficas cada 6 meses, hasta

completar el período de seguimiento de 2 años.

Resultados y conclusiones

Para el objetivo primario del estudio la población por intención de tratar se redujo de los

720 pacientes originalmente randomizados a los 642 en los que se pudo realizar una

46

medición post-basal del grosor de la íntima-media carotídea. De ellos, 320 recibieron

tratamiento sólo con simvastatina, y los restantes 322 simvastatina y ezetimiba.

Las características basales de ambos grupos fueron similares, excepto por el índice de masa

corporal, que fue significativamente mayor en el grupo de terapia combinada. La edad

promedio fue de 46 años, 51% eran varones y 81% habían sido tratados con estatinas antes

del estudio. Los niveles basales de lípidos sanguíneos fueron similares entre los grupos:

aproximadamente 400 mg/dl de colesterol total, 318 mg/dl de colesterol LDL, 47 mg/dl de

colesterol HDL y 158 mg/dl de triglicéridos.

El grupo tratado con la terapia combinada tuvo una disminución estadísticamente

significativa en los niveles sanguíneos de colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos y

proteína C reactiva, y un aumento de significancia limítrofe en el colesterol HDL (cuadro

1). Al final del seguimiento, los niveles de colesterol total fueron de 270 mg/dl en el grupo

de simvastatina y de 217 mg/dl en el grupo de simvastatina y ezetimiba, mientras que los

niveles de colesterol LDL fueron de 192 mg/dl y 141 mg/dl respectivamente.

Cuadro nº1.

Efecto del tratamiento sobre algunos resultados de laboratorio (expresados como

porcentaje de cambio en relación con el nivel basal)

Colesterol total - 31.9 -45.3 <0.01

Colesterol LDL - 39.1 - 55.6 < 0.01

Colesterol HDL + 7.8 + 10.7 0.05

Triglicéridos - 23.2 - 29.8 < 0.01

Apolipoproteína B - 33.1 - 46.7 < 0.01

Proteína C reactiva - 23.5 - 49.2 < 0.01

La reproducibilidad de las mediciones se estableció mediante altos coeficientes de

correlación dentro de las clases al inicio y al final del seguimiento. El objetivo primario del

estudio, el cambio en el grosor de la íntima-media de la arteria carotídea, mostró un

discreto aumento en ambos grupos; la diferencia no fue significativa entre los grupos (P=

0.29), pero sí en comparación con el nivel basal (P= 0.02 para el grupo de simvastatina y

P<0.01 para el grupo de terapia combinada). La diferencia en el cambio promedio del

grosor de la íntima tampoco cambió significativamente entre los grupos en función del

tiempo de seguimiento. Tampoco se obtuvo diferencia entre los grupos en cuanto al

porcentaje de pacientes en quienes se produjo regresión del grosor, ni en la formación de

nuevas placas, o cuando se analizó por separado los cambios en cada uno de los sitios

47

evaluados en las carótidas y en la arteria femoral.

Hubo una tendencia, que no alcanzó significancia estadística, hacia una mayor incidencia

de efectos adversos en el grupo que recibió terapia combinada. No hubo diferencia en las

tasas de abandono del tratamiento debido a efectos adversos, elevación de las

aminotransferasas o de la creatinin-quinasa. No hubo diferencia significativa en la

incidencia de eventos cardiovasculares clínicos. Los investigadores concluyeron que, en

los pacientes con hipercolesterolemia familiar, la terapia combinada con simvastatina y

ezetimiba no produjo diferencias significativas en el cambio del grosor de la íntima media

de las arterias carótidas en comparación con simvastatina sola, a pesar de mayores

descensos en los niveles de colesterol LDL y de proteína C reactiva.

Comentario

Desde hace un poco más de 10 años la terapia con estatinas ha sido considerada

constantemente como el tratamiento de elección en los pacientes con hipercolesterolemia,

debido a su eficacia demostrada, no solo en términos de reducción de los niveles

sanguíneos de colesterol total y LDL, sino principalmente porque ese descenso se ha

relacionado con una significativa reducción en el riesgo de sufrir eventos coronarios y

cerebrovasculares. La importancia de este hecho no es cuestionada.

Por otro lado, la tendencia en los últimos años ha sido hacia tratar de conseguir niveles

meta de colesterol LDL cada vez más bajos, en los grupos de alto riesgo y especialmente

en los casos de prevención secundaria de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular. La

idea básica ha sido que “entre más bajo el colesterol mejor”. Esta estrategia ha obligado al

uso de dosis mayores de estatinas más potentes, o a la terapia combinada con otros

fármacos hipolipemiantes.

Uno de esos fármacos, prescrito con frecuencia creciente en los últimos años, ha sido

ezetimiba, un compuesto que actúa inhibiendo de manera específica la absorción intestinal

del colesterol. Varios estudios clínicos han mostrado que la combinación de ezetimiba con

una estatina produce un descenso mucho mayor en los niveles del colesterol LDL que la

duplicación de la dosis de la estatina.

Sin embargo, hasta el día de hoy no se ha demostrado que esos alentadores resultados en

los cambios del perfil lipídico se traduzcan en lo que realmente importa, la reducción de

los eventos clínicos asociados a la enfermedad aterosclerótica.

Aunque es la evidencia científicamente más sólida, un estudio aleatorizado que demuestre

la reducción en la incidencia de eventos clínicos requiere de un grupo muy grande de

pacientes seguido por un período de varios años. En aras de simplificar y de acortar el

proceso de evaluación de los efectos de los fármacos, se ha recurrido entonces con

frecuencia, en muchas áreas de la investigación médica, a estudios que evalúan el impacto

de la terapia sobre diversos marcadores intermedios o subrogados de la enfermedad en

48

cuestión.

En el caso de la terapia hipolipemiante, el marcador subrogado más usado ha sido el

cambio en los niveles sanguíneos de los lípidos. Si bien es cierto que esta estrategia parece

lógica a partir del resultado de los estudios epidemiológicos, en la práctica no siempre se

ha cumplido, como lo han demostrado el aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares

con torcetrapib o con la terapia de reposición hormonal a pesar de cambios atractivos en el

perfil de los lípidos sanguíneos, o los beneficios clínicos con el uso de betabloqueadores

en la prevención secundaria de la enfermedad coronaria a pesar de los temores por el

posible deterioro en el perfil lipídico. Entonces, los marcadores subrogados son

simplemente un paso inicial en la evaluación, que debe ser corroborado por la obtención

de beneficios clínicos tangibles mediante la reducción de los eventos clínicos. En años

recientes varios estudios han recurrido al uso de un nuevo marcador subrogado de la

enfermedad aterosclerótica, como lo es la medición por técnicas de imágenes del grosor de

la íntimamedia de las arterias carótidas o coronarias. Estas pruebas tienen varias

limitaciones, como son los problemas técnicos de estandarización de las mediciones e

interpretaciones de los datos, la dificultad para diferenciar la composición, la estabilidad y

la actividad inflamatoria dentro de la placa, y la sensibilidad y el valor predictivo positivo

o negativo de los resultados, entre otras. En ese sentido es interesante que en una

publicación reciente, la U.S. Preventive Services Task Force se pronunció en contra de

recomendar la realización de pruebas de escrutinio de estenosis carotídea en los sujetos

asintomáticos.

El estudio que se comenta, ENHANCE, fue uno de esos destinados a evaluar el efecto de la

terapia sobre un marcador subrogado de la enfermedad aterosclerótica. El objetivo

primario fue evaluar el cambio en el grosor de la íntima-media de las arterias carótidas

en los pacientes con hipercolesterolemia familiar tratados con simvastatina o con la

combinación de ezetimiba y simvastatina. En ese sentido es necesario aclarar que la

población incluida se refiere a un grupo específico de sujetos con una dislipidemia muy

difícil de tratar, con concentraciones sanguíneas muy elevadas de colesterol LDL; en otras

palabras, no es el tipo de paciente que se atiende corrientemente en la consulta médica

general. También resultó ser un grupo atípico en cuanto a que el grosor inicial en las

arterias carótidas fue bastante menor en comparación con el obtenido en otros estudios de

diseño similar.

ENHANCE ha estado también matizado con aspectos fuera del área puramente científica.

El atraso en

la publicación de los resultados provocó una gran presión de parte de círculos políticos y

de los medios de comunicación colectiva. La participación de estos elementos, junto con

aspectos de índole económica, fue evidente en la presentación de los resultados del estudio

durante la actividad inaugural de las sesiones científicas del American College of

49

Cardiology a finales de marzo del presente año en Chicago.

Los resultados del estudio son muy concretos. A pesar de un descenso mucho mayor en

los niveles sanguíneos de colesterol LDL, colesterol total y proteína C reactiva, la

combinación de ezetimiba y simvastatina fue similar a simvastatina sola en cuanto al

impacto sobre el grosor de la íntima, ya que ninguno de esos esquemas de tratamiento

produjo regresión de las lesiones y la diferencia entre ambos grupos no fue significativa.

Lo difícil es la interpretación práctica de los mismos. En primer lugar, se plantea por qué

el descenso en los niveles de lípidos no se correlacionó con mejoría en el grosor de la

íntima. Se han planteado varias posibilidades e hipótesis al respecto: la duración del

estudio, el pequeño grosor inicial de las lesiones, el tratamiento previo prolongado con

estatinas, la disyuntiva de si lo importante es el descenso del colesterol LDL

independientemente de las estrategias para conseguirlo o si, por el contrario, las acciones

extralipídicas de los fármacos tienen trascendencia clínica, entre otras. Lo único real es

que no se tiene certeza de las razones que provocaron ese resultado inesperado para los

investigadores.

Por otro lado, ENHANCE es un ejemplo de las potenciales dificultades de interpretación

que puede acarrear un estudio basado en marcadores subrogados. En este caso no hubo

mejoría significativa en un marcador cuya utilidad ha sido motivo de controversia como lo

es el grosor de la íntima-media de la arteria carótida, pero sí la hubo en otros marcadores,

como son el colesterol LDL y la proteína C reactiva. Si resulta arriesgado tratar de

predecir el impacto clínico de una intervención basado en marcadores de significancia

dudosa o no bien establecida, más difícil es aún cuando algunos de esos marcadores

apuntan en direcciones opuestas.

Visto desde otra perspectiva para analizar las serias limitaciones de interpretación de los

estudios que evalúan marcadores subrogados, a juzgar por los resultados de ENHANCE se

podría haber concluido erróneamente que como simvastatina a dosis de 80 mg diar ios no

fue eficaz para prevenir la progresión de las placas ateroscleróticas carotídeas, tampoco

debería prevenir las complicaciones de la enfermedad aterosclerótica; esta conclusión,

basada en un marcador subrogado, hubiera sido totalmente improcedente si se considera

que en estudios clínicos tan sólidos como el Heart Protection Study, este fármaco

demostró ser eficaz para la prevención de los eventos cardiovasculares, los eventos

cerebrovasculares y la mortalidad por causas cardiovasculares en una gran variedad de

pacientes de alto riesgo.En conclusión, el verdadero papel de la combinación de ezetimiba

con una estatina no podrá ser juzgado de manera apropiada hasta que se publiquen ensayos

clínicos controlados a gran escala, que ya se están realizando, pero que se completarán

hasta dentro de varios años, cuyo objetivo primario es evaluar el impacto de esta terapia

sobre el riesgo de tener eventos clínicos.

Mientras tanto, los resultados de ENHANCE no afectan los lineamientos previos, basados

50

en evidencias científicas sólidas, que han sostenido que el uso de una estatina, a la dosis

que haya demostrado ser eficaz para reducir el riesgo de sufrir un evento clínico

cardiovascular aterosclerótico, debe ser la primera elección en el tratamiento de los

pacientes con dislipidemia.

El uso de otros fármacos alternativos debe seguir restringido a aquellos pacientes que no

toleren la estatina, o como terapia combinada con la estatina en quienes se pretenda

alcanzar una cifra meta no conseguida con la dosis apropiada de una estatina sola. En ese

sentido debe recordarse también que los restantes fármacos hipolipemiantes disponibles en

la actualidad tienen limitaciones por su baja tolerabilidad o por sus escasas evidencias para

reducir el riesgo de eventos clínicos.

ESTUDIO COMPARATIVO SOBRE LA EFICACIA Y TOLERANCIA DEL

POLICOSANOL Y LA SIMVASTATINA EN PACIENTES CON

HIPERCOLESTEROLEMIA TIPO II (HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR)

RESUMEN

Cuarenta y nueve (49) pacientes con hipercolesterolemia tipo II fueron enrolados en un

estudio prospectivo y comparativo a fin de evaluar el efecto terapéutico y la tolerabilidad

de 10 mg de Policosanol y Simvastatina sobre el colesterol total, el LDL-Colesterol, HDL-

51

Colesterol, triglicéridos y los índices colesterol total/HDL-Colesterol y LDL-

Colesterol/HDL-Colesterol. Previo al tratamiento, los pacientes siguieron una dieta

estándar para reducción de colesterol durante 4 semanas. Ambos productos redujeron los

niveles de colesterol total (Simvastatina 20% y Policosanol 21%), el LDL-Colesterol

(Simvastatina 24% y Policosanol 30%).

Los niveles de triglicéridos se redujeron en 24% en el grupo que recibió Simvastatina y

10% en el grupo que recibió Policosanol. En ambos grupos se observó una elevación de los

niveles de HDL-Colesterol sin alcanzar éste significación estadística. Los índices

colesterol total/HDL-Colesterol y LDL-Colesterol/HDL-Colesterol descendieron de

manera importante con ambos tratamientos. Ambas drogas fueron bien toleradas, ningún

paciente salió del estudio a causa de efectos adversos, se observó una tendencia en el grupo

que recibió Policosanol a mejorar los niveles de Aspartalo-aminotransferasa previamente

alterados.

Palabras Claves: Policosanol, Simvastatina, Colesterol, Dislipidemia,

Hipercolesterolemia, Triglicéridos.

Abstract

Forty nine (49) patients with type II Hipercholesterolemia were enrolled in a comparative

and prospective study about the therapeutic effect of 10 mg of Policosanol and Simvastatin

on the total-Cholesterol, LDL-Cholesterol, HDL-Cholesterol, Triglycerides and the ratios:

total cholesterol/HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol/HDL-Cholesterol. Before the

treatment the patients were advised to follow a standard cholesterol lowering diet for 4

weeks. Both products reduce the level of total cholesterol (Simvastatin 20% and

Policosanol 21%), Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-cholesterol), (Simvastatin

24% and Policosanol 30%). Triglyceride level was reduced in 24% in the Simvastatin

group and 10% in the Policosanol group. In both groups were observed and elevation in the

HDL-cholesterol level without statistic significance. Total cholesterol/HDL cholesterol and

LDL-cholesterol/HDL-cholesterol ratios were significantly lowered by the both therapies.

Both drugs were well tolerated, no patients were withdraw from the trial because of

adverse experiences, was see a tendency in the policosanol group to improve the Aspartate

aminotrasnferase previously disturbed.

Key Words: Policosanol, Simvastatin, Cholesterol, Dyslipidemia, Hipercholesterolemia,

Triglycerides.

Introducción

Se ha demostrado a través de estudios muy bien conducidos que la elevación de los niveles

de colesterol, especialmente de los niveles de LDL-colesterol constituyen un factor

importante de riesgo de enfermedad coronaria, y su descenso produce una disminución de

52

eventos isquémicos. El estudio clínico "Lipid Research Clinics Coronary Primary

Prevention Trial"(1), produjo suficiente evidencia de que el descenso en los niveles de

colesterol plasmático reduce el riesgo de enfermedad coronaria.

El Policosanol es una mezcla de alcoholes alinfáticos de elevado peso molecular que posee

un efecto hipocolesteromizante en pacientes sanos y con hipercolesterolemia tipo II, actúa

por inhibición de la síntesis en una etapa comprendida entre el consumo de acetato y la

producción del mevalonato sin inhibición de la HMG-CaA reductasa. Además produce un

incremento del procesamiento del receptor de las LDL lo que acelera su metabolismo(2).

Estudios recientes han demostrado propiedades adicionales para el Policosanol que lo

hacen un hipocolesteromizante diferente. La administración oral prolongada del

Policosanol produce una inhibición parcial de la oxidación de las lipoproteínas en los

microsomas hepáticos(3). El Policosanol produce una inhibición de la agregabilidad

plaquetaria dosis dependiente(4). Ha demostrado mediante estudios clínicos controlados

ser efectivo y bien tolerado en pacientes con hipercolesterolemia tipo II y en pacientes con

patologías asociadas como Diabetes mellitus, enfermedad hepática, síndrome nefrótico,

hipertensión arterial y en pacientes ancianos, lo cual le confiere un excelente perfil de

seguridad (6,7).

La Simvastatina es un inhibidor específico de la HMG CoA reductasa, lo cual limita la

síntesis de colesterol y se ha convertido en una importante terapia de primera línea en el

tratamiento de la hipercolesterolemia. Es un compuesto semisintético derivado de la

lovastatina que ha comprobado mediante estudios bien llevados ser efectiva y segura para

reducir los niveles de colesterol total, reducir moderadamente los triglicéridos e

incrementar los niveles de HDL-Colesterol.

El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia y tolerabilidad del Policosanol 10 mg

diarios y Simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia tipo II.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados 51 pacientes provenientes de varios centros, de ambos sexos con edades

comprendidas entre 25 y 65 años, se retiraron 3 del análisis por violaciones al protocolo,

fueron admitidos al estudio solo aquellos pacientes que después de 4 semanas de dieta tipo

I de la Asociación Americana de Cardiología presentaban niveles de colesterol total iguales

o superiores a 240 mg/dl, LDL-Colesterol igual o superior a 160 mg/dl, niveles de HDL-

Colesterol iguales o mayores a 25 mg/dl, y niveles de triglicéridos entre 0 y 400 mg/dl,

después de 14 horas de ayuno previo.

Los pacientes fueron asignados al azar al grupo de Policosanol, el cual recibió 10 mg cada

día antes de la cena, o al grupo de Simvastatina que recibió la misma dosis, 10 mg también

antes de la cena.

53

No se permitieron pacientes con trastornos tiroideos, diabéticos, con alteraciones de las

funciones renal o hepática, con infarto al miocardio o ACV en los últimos 6 meses,

pacientes con función mental alterada, drogadicción o excesiva ingesta de alcohol,

hipertensos severos, obesidad extrema, o que estuviesen recibiendo algún medicamento

que pudiese interactuar con las drogas evaluadas, pacientes embarazadas o en estado de

lactancia.

La duración del estudio fue de 12 semanas, 4 de ellas de dieta exclusivamente y las otras 8

semanas de dieta y tratamiento farmacológico.

Al inicio y al final del período de tratamiento farmacológico se realizaron pruebas

hematológicas y bioquímicas de funcionalismo hepático y renal, y se llevó a cabo un

riguroso registro de efectos adversos.

Todas las variables evaluadas fueron analizadas intra y entre grupo por Análisis de

Varianza ANOVA. Al número de pacientes que ingresaron al ensayo les dieron una

potencia para detectar una diferencia en los descensos de colesterol total del 10%.

Desviación Estándar anticipada 1.02, pequeña diferencia a detectar 10% para un error

a=0.01 y un error b=0.10.

Resultados

Los grupos fueron homogéneos en cuanto a sexo, edad y peso, 23 pacientes pertenecieron

al grupo que recibió Simvastatina y 26 al grupo que recibió Policosanol.

Los valores de colesterol total post dieta fueron similares, la dieta no produjo ningún

cambio significativo en los niveles de colesterol total en ninguno de los grupos,

Simvastatina (293,3 Vs. 276,7 P> 0.05), ni en el grupo que recibiría posteriormente

Policosanol (288,6 Vs. 281) (Tabla 1).

Luego de 8 semanas de tratamiento se produjo una reducción importante en los niveles de

colesterol total de 20% en el grupo de Simvastatina (P<0.001) y del 21% en el grupo de

Policosanol (P<0.001), sin diferencias estadísticas entre ambos grupos de tratamiento

(P>0.05).

Los niveles de HDL-Colesterol fueron similares al comienzo del tratamiento, la dieta no

ejerció ningún efecto sobre los niveles de HDL-Colesterol, con ambos tratamientos se

observó un discreto incremento en los niveles de HDL-Colesterol del 6%, el cual no

alcanzó significación estadística (Tabla 2).

Los niveles de LDL-Colesterol no fueron modificados de manera importante por la dieta,

pero si por los tratamientos activos logrando un descenso del 25% para el grupo que

recibió Simvastatina y de un 35% para el grupo que recibió Policosanol, sin diferencia

estadísticamente significativa entre los tratamientos activos (Tabla 3).

54

En cuanto a los triglicéridos, en un inicio el grupo que recibió Simvastatina presentaba

niveles de triglicéridos significativamente más elevados, sin embargo después de las 4

semanas de dieta los grupos se homogeneizaron (268,7 Vs. 221 ng dl P>0.05); después de

8 semanas de tratamiento activo se produjo un descenso de triglicéridos en ambos grupos

sin alcanzar significación estadística intra grupo, cuando se comparó entre grupo fue

marginalmente significativo a favor de la Simvastatina (Tabla 4).

Se produjo una mejoría importante de los índices aterogénicos en ambos grupos (Tabla 5).

Los productos fueron bien tolerados, 3 pacientes (14%) del grupo Simvastatina

desarrollaron efectos colaterales leves como boca amarga, mareos, edema y somnolencia,

la paciente que presentó edema recibía amlodipina, lo cual pudo ser la causa de este efecto

secundario.

En el grupo de Policosanol se presentaron efectos adversos en 2 pacientes (8%), dispepsia

y disminución de la líbido en uno, y decaimiento y somnolencia en el otro.

Las transaminasas glutámico oxaloacética se encontraron con valores por encima de lo

normal previo al tratamiento en 6 pacientes del grupo Simvastatina, en 2 de los cua les los

niveles mejoraron y en 4 empeoraron durante el tratamiento.

En el grupo que recibió Policosanol había 5 pacientes con elevaciones discretas de esta

transaminasa, de los cuales 4 se normalizaron y 1 empeoró.

No hubo en ninguno de los grupos deterioro de las pruebas bioquímicas previamente

normales.

Tabla 1: Evolución de los niveles de colesterol total

Pre-Dieta Post-Dieta Post-Tratamiento Diferencia

Sim

v

Poli

c

P Sim

v

Poli

c

P Sim

v

Poli

c

P Sim

v

Poli

c

P

CT 293,

3

288,

6

>0.0

5

276,

7

281 >0.0

5

223 223 >0.0

5

-

20

%

-

21

%

>

0.

0

5

CT: Colesterol Total

55

Tabla 2: Evolución de los niveles de HDL-colesterol

Pre-Dieta Post-Dieta Post-

Tratamiento

Diferencia

Sim

v

Poli

c

P Sim

v

Pol

ic

P Sim

v

Pol

ic

P Sim

v

Pol

ic

P

HD

L-C

35,2 38,2 >0.0

5

38,7 39,

8

>0.0

5

40,8 42,

2

>0.0

5

-6% +6

%

>0.0

5

Tabla 3: Evolución de los niveles de LDL-colesterol

Pre-Dieta Post-Dieta Post-

Tratamiento

Diferencia

Sim

v

Poli

c

P Sim

v

Poli

c

P Sim

v

Pol

ic

P Sim

v

Pol

ic

P

LD

L-C

195 185,

2

>0.

05

170,

5

188,

3

>0.

05

129,

3

12

3

>0.

05

-6% +6

%

>0

.0

5

Tabla 4 : Evolución de los niveles de Trigliceridos

Pre-Dieta Post-Dieta Post-

Tratamiento

Diferencia

Sim

v

Poli

c

P Sim

v

Poli

c

P Sim

v

Pol

ic

P Sim

v

Pol

ic

P

*

56

TG 304,

7

204 >0.

05

268,

7

221 >0.

05

206,

6

20

1

>0.

05

-

24

%

-

30

%

0.

06

6

*:Marginalmente significante

Tabla 5: Evolución de los índices aterogénicos

Policosanol Simvastatina

Antes Después Antes Después

Colesterol Total /HDL 7.07 5.29 7.5 5.7

LDL Colesterol /HDL 4.74 2.92 4.4 3.17

Discusión

Los resultados de este estudio realizado en 49 pacientes demuestran que ambos fármacos,

Policosanol y Simvastatina administrados a dosis similares de 10 mg por día fueron

igualmente eficaces para descender las principales variables del estudio: colesterol total

(Simvastatina 20%, Policosanol 21%), y LDL-Colesterol (Simvastatina 25% y Policosanol

35%), produciendo discreta mejoría de los niveles de HDL-Colesterol (ambos 6%) y

descenso en los niveles de triglicéridos (Simvastatina 24%, Policosanol 10%) que no

lograron alcanzar significación estadística pero que indiscutiblemente ayudan a mejorar el

perfil lipídico y los índices aterogénicos, en el índice Colesterol total/HDL Colesterol, la

mejoría fue de 26% para el grupo que recibió Policosanol y de 24% para el grupo que

recibió Simvastatina.

En cuanto al índice LDL-Colesterol/HDL-Colesterol, la mejoría fue de 39% para el grupo

que recibió Policosanol y de 28% para el grupo que recibió Simvastatina.

Ambos productos fueron bien tolerados, sin embargo se encontró un elevado número de

pacientes en ambos grupos con elevaciones discretas de la transaminasa glutámica pirúvica

previo al estudio, lo cual puede ser explicado porque este tipo de paciente recibe con

frecuencia drogas hipolipemiantes que exhiben hepatotoxicidad.

Se observó una tendencia hacia la normalización de estos valores en el grupo que recibió

Policosanol en 4 de 5 versus 2 de 6 del grupo de Simvastatina, lo cual puede ser

57

perfectamente explicado por el efecto hepatotóxico descrito para las estatinas.

Conclusiones

El Policosanol y la Simvastatina administrados a dosis similares (10 mg/día) resultan

efectivos y seguros en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia tipo II con una

mejoría de los índices aterogénicos, especialmente pronunciada en el grupo que recibió

Policosanol.

EFICACIA DE LA ROSUVASTATINA COMPARADA CON OTRAS ESTATINAS

EN DOSIS INICIALES SELECCIONADAS EN PACIENTES

HIPERCOLESTEROLÉMICOS Y EN GRUPOS DE POBLACIONES

ESPECIALES

ROSUVAST

AUTOR : Blasetto JW, Stein EA, Brown WV y colaboradores

58

CITA : American Journal of Cardiology 91(supl 5A):3C-10C, Mar 2003

MICRO: La rosuvastatina es más eficaz para la disminución del colesterol asociado con

lipoproteínas de baja densidad que la atorvastatina, la simvastatina y la pravastatina en

dosis iniciales habituales.

Introducción

El tratamiento con estatinas ha mostrado la reducción significativa del riesgo de

enfermedad coronaria (EC) en personas con EC o sin ella y con un amplio rango de niveles

iniciales de colestrol. El principal efecto de las estatinas es la reducción de los niveles de

colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Este es el primer objetivo

de las terapias hipolipemiantes para reducir el riesgo de EC de acuerdo con las guías del

National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III. Las

estatinas también afectan otras variables lipídicas asociadas con riesgo de EC, como el

colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y los triglicéridos, aunque

estos efectos varían en magnitud entre los agentes disponibles y el fenotipo del paciente.

La comparación de los efectos de las estatinas en dosis iniciales suele ser importante

debido a que esas dosis son las más utilizadas en la práctica clínica, y a que a menudo los

médicos son incapaces de modificar las dosis una vez iniciada la terapia para que los

pacientes puedan alcanzar los valores deseados de LDLc. Se ha comprobado que la

magnitud en la reducción de los niveles de LDLc lograda con las dosis iniciales de

estatinas puede ser un importante índice de respuesta en la práctica clínica, dado que se

necesitarán menos incrementos en las dosis para alcanzar los valores recomendados de

LDLc, y las reducciones logradas con las dosis iniciales son predictoras de la capacidad de

mantener los valores deseados.

La reunión de datos permite una evaluación más precisa de la eficacia comparativa y no

comparativa que el análisis de ensayos aislados. Una gran base de datos permite el análisis

de subgrupos y de grupos especiales de pacientes. Los tres objetivos de los tres grupos de

análisis combinados conformados fueron: evaluar los efectos generales de 5 mg y 10 mg de

rosuvastatina en los niveles de lípidos luego de 12 semanas en pacientes

hipercolesterolémicos a partir de los datos de cinco ensayos; comparar los efectos de la

rosuvastatina con la dosis inicial de atorvastatina según los datos de tres ensayos que

compararon 5 mg y 10 mg de rosuvastatina con 10 mg de atorvastatina; comparar los

efectos de la rosuvastatina con la dosis de carga habitual de simvastatina y pravastatina a

partir de los datos de dos ensayos comparativos de 5 mg y 10 mg de rosuvastatina con 20

mg de simvastatina y 20 mg de pravastatina.

Métodos

Los cinco ensayos fueron prospectivos, multicéntricos, a doble ciego, aleatorizados, en

59

grupos paralelos, y controlados por comparadores. En todos los trabajos, los participantes

tenían 18 años o más y estaban en un régimen dietario de 6 semanas. En tres de los cinco

ensayos, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a tratamiento con rosuvastatina

cálcico 5 mg o 10 mg diarios, o atorvastatina 10 mg. En dos de los cinco estudios los

pacientes fueron asignados a tratamiento con rosuvastatina 5 mg o 10 mg diarios o

simvastatina 20 mg o pravastatina 20 mg. Los cinco estudios tuvieron los mismos criterios

de inclusión, excepto uno de ellos en el que los pacientes tenían diabetes o alto riesgo de

EC según las guías NCEP ATP II.

Se solicitó a todos los participantes que suspendieran el tratamiento hipolipemiante al

inicio de la dieta. Fueron excluidos aquellos con enfermedades o que consumieran otros

fármacos que afectaran los valores lipídicos. Para ser incluidos, los sujetos debían

presentar niveles de LDLc en ayunas MAYOR O IGUAL QUE 160 mg/dl y < 250 mg/dl y

niveles de triglicéridos MENOR O IGUAL QUE 400 mg/dl en dos mediciones

consecutivas. Con el fin de evitar el potencial sesgo de selección, las comparaciones se

realizaron sólo entre los grupos de pacientes que estuvieran bajo el mismo tratamiento. Los

análisis no comparativos y de subgrupos incluyeron los datos de rosuvastatina de los cinco

ensayos.

Resultados

Comparación de rosuvastatina con atorvastatina

En los tres ensayos se incluyó un total de 1172 pacientes para el análisis de eficacia al cabo

de 12 semanas. Alrededor de un tercio de los pacientes tenían 65 años o más, y un cuarto

de ellos presentaban un índice de masa corporal (IMC) mayor que 30. Los niveles basales

de lípidos fueron similares en todos los grupos. El tratamiento con ambas dosis de

rosuvastatina produjo mayor reducción del LDLc que atorvastatina. Con ambas drogas la

mayor parte de la reducción de los niveles de LDLc se produjo durante las 2 primeras

semanas de tratamiento. Las diferencias estadísticamente significativas favorecieron al

rosuvastatina en las mediciones de todos los otros lípidos excepto los triglicéridos, en los

que no se observaron diferencias.

Comparación de rosuvastatina con simvastatina y pravastatina

En los dos ensayos fue incluido un total de 967 pacientes para el análisis. Si bien las

edades fueron similares, hubo mayor proporción de pacientes mayores de 65 años en el

grupo de simvastatina y pravastatina. Los niveles basales de lípidos fueron similares en

todos los grupos. Con ambas dosis de rosuvastatina se logró mayor reducción del LDLc

que con simvastatina o pravastatina. La rosuvastatina disminuyó mucho más el colesterol

total, el colesterol no HDL y la apoliproteína (apo) B que la simvastatina y la pravastatina;

adicionalmente, las reducciones de triglicéridos y los aumentos de HDLc fueron superiores

con rosuvastatina.

60

Eficacia total de la rosuvastatina y análisis de subgrupos

En total, la reducción promedio del LDLc con rosuvastatina 5 mg fue de 41.4%, en tanto

que con 10 mg resultó de 47.2%. En los subgrupos de pacientes de 65 años o más, de sólo

mujeres y de mujeres posmenopáusicas, los resultados generales fueron similares, aunque

las reducciones porcentuales del LDLc parecieron ser levemente superiores en el grupo de

pacientes mayores. Los resultados fueron, en general, similares en pacientes hipertensos,

con aterosclerosis, diabetes tipo 2 u obesidad. En estos subgrupos, las reducciones del

LDLc en pacientes tratados con rosuvastatina 10 mg fueron del 46% en los obesos y del

51% en los individuos de 65 años o más y en mujeres posmenopáusicas, en tanto que la

reducción en la muestra total fue del 47%.

Análisis de subgrupos por niveles basales de triglicéridos y HDLc

Los niveles de triglicéridos de 200 a 499 mg/dl son clasificados como altos según las guías

NCEP ATP III. Los que respondieron a la rosuvastatina se dividieron según sus niveles

basales de triglicéridos fueran < 200 mg/dl o MAYOR O IGUAL QUE 200 mg/dl. Los

valores basales de colesterol total, colesterol no HDL y apo B fueron superiores, los de

HDLc y apo A-I inferiores, y los de LDLc similares en los pacientes con triglicéridos

elevados. El LDLc se redujo en un 47.5% en pacientes con triglicéridos más bajos, y en

46.4% en aquellos con triglicéridos más elevados. Los pacientes con valores altos de

triglicéridos parecieron tener mayor disminución en los valores de triglicéridos (28.8% vs.

15.7%) y un mayor porcentaje de aumento de HDLc (12.9% vs. 7.3%). Un nivel de HDLc

< 40 mg/dl es bajo según las guías de la NCEP ATP III. La respuesta a la rosuvastatina 10

mg se dividió según los niveles basales de HDLc fueran < 40 mg/dl o MAYOR O IGUAL

QUE 40 mg/dl. El LDLc disminuyó 43.1% entre los pacientes con HDLc bajo, y 48.0%

entre aquellos con HDLc alto. Los pacientes con bajo HDLc tenían niveles elevados de

triglicéridos y disminuidos de apo A-I. El aumento de HDLc fue superior en el grupo que

tenía niveles basales inferiores (11.7% vs. 8.5%).

Discusión

Los análisis muestran que las dosis de rosuvastatina 5 mg y 10 mg producen una

disminución significativamente superior de los niveles de LDLc que las dosis iniciales

habituales de atorvastatina, simvastatina y pravastatina. Las reducciones promedio en los

dos análisis comparativos fueron de 41% y 42% con 5 mg, y de 47% y 48% con 10 mg. En

contraste, el LDLc se redujo con atorvastatina 10 mg y simvastatina 20 mg en 36% y con

pravastatina 20 mg en 27%.

A partir de la observación de que cada duplicación de la dosis de estatinas resulta en un 5%

a 7% de reducción adicional, la diferencia de 6% con rosuvastatina es clínicamente

significativa, dado que habría que duplicar la dosis de cualquiera de las otras drogas para

lograr el mismo nivel de reducción de los niveles de LDLc.

61

En este estudio se utilizó atorvastatina como droga de comparación, puesto que es

considerada la estatina más eficaz en la disminución del LDLc. La simvastatina y la

pravastatina han sido muy estudiadas y son muy utilizadas en la práctica. La simvastatina

logró aumentar los niveles de HDLc más que el atorvastatina.

La rosuvastatina produjo más reducciones en el colesterol total, colesterol no HDL y apo

B, y mayores incrementos en el HDLc. El logro de mayores reducciones del colesterol no

HDL tiene importancia clínica, dado que este valor es considerado hoy una meta

secundaria en pacientes con triglicéridos altos. El aumento significativamente superior de

los niveles de HDLc logrado con rosuvastatina 10 mg, en comparación con las otras

estatinas, también tiene importancia clínica. Los bajos niveles de HDLc son reconocidos

como factores de riesgo independientes de EC. Cada mg/dl de aumento en sus niveles se

asocia con 2% a 3% de reducción del riesgo de EC. Los beneficios de la terapia con

rosuvastatina se observan incluso en subgrupos de pacientes de 65 años o mayores, en

mujeres (incluidas las posmenopáusicas), en pacientes hipertensos, con aterosclerosis y en

obesos.

La mayor disminución de los niveles de triglicéridos observada con rosuvastatina entre

individuos con valores basales elevados de triglicéridos se corresponde con las

conclusiones de otros estudios sobre estatinas.

LA COMBINACION DE EZETIMIBE Y SIMVASTATINA TIENE MAYOR

EFICACIA HIPOLIPEMIANTE QUE LA MONOTERAPIA CON

ROSUVASTATINA

La inhibición dual de la absorción y de la síntesis de colesterol con ezetimibe y

simvastatina es más eficaz que la monoterapia con rosuvastatina en la reducción del

colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad.

62

Introducción:

La hipercolesterolemia es uno de los factores de riesgo independientes de aterosclerosis

más importantes, en particular, el aumento de la concentración de colesterol asociado con

lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Los estudios epidemiológicos han demostrado

asociación entre las concentraciones de LDLc o de colesterol total (CT) y el riesgo de

muerte por enfermedad coronaria (EC). Existe una relación logarítmica-lineal entre los

niveles de LDLc y el riesgo de EC, de modo que por cada 1% de reducción del LDLc se

produce una disminución del 1% en el riesgo de EC. Estudios recientes han confirmado

que esta relación se extiende hasta un nivel de LDLc = 70 mg/dl en pacientes de alto

riesgo, que parece alcanzable. Las guías internacionales destacan la importancia de la

reducción del LDLc para disminuir el riesgo de EC. Las guías del National Cholesterol

Education Program Adult Treatment Panel (NCEP ATP III) sugieren el tratamiento

intensivo de individuos con EC establecida o con riesgo equivalente de EC, o riesgo de EC

a 10 años > 20%.

Las recomendaciones para estos pacientes incluyen la reducción del LDLc a < 100 mg/dl,

con opción de alcanzar niveles < 70 mg/dl en pacientes de alto riesgo. La eficacia de las

estatinas para reducir el LDLc y alcanzar las metas del ATP III ha sido bien estudiada en

pacientes con hipercolesterolemia. En las dosis usuales, las estatinas reducen los niveles de

LDLc por debajo de 100 mg/dl en la mitad de los pacientes; en el resto, se debe aumentar

las dosis de estatinas o agregar otro hipolipemiante. El NCEP ATP III considera que la

diabetes tipo 2 (DBT2) es un factor de riesgo importante para EC. Además, la reducción

del LDLc por las estatinas resulta beneficiosa para la reducción de eventos

cardiovasculares en pacientes con DBT2.

La rosuvastatina ha mostrado mayor eficacia para reducir el LDLc que otras estatinas.

Entre los agentes complementarios o potenciadores de los efectos de las estatinas se

encuentra el ezetimibe, que inhibe la asimilación intestinal de colesterol biliar y dietario al

unirse a la proteína Niemann-Pick C1 tipo 1 (NPC1L1). El empleo de ezetimibe como

agente único en dosis de 10 mg/d reduce eficazmente el LDLc (18%); asimismo, su

combinación con estatinas produce un efecto reductor del LDLc significativamente

superior. La Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU. (FDA) ha aprobado

para el tratamiento de la hipercolesterolemia la combinación de ezetimibe y simvastatina

en una única formulación en tabletas, la cual mostró elevada eficacia en la reducción del

LDLc por inhibición dual de la absorción y de la síntesis de colesterol. Las dosis iniciales

recomendadas en los EE.UU. de ezetimibe/simvastatina y de rosuvastatina son de 10/20

mg/d y de 10 mg/d, respectivamente, en sus dosis iniciales; y de 10/40 mg/d y 20 mg/d en

sus dosis máximas. Ambos tratamientos se prescriben ampliamente en estas dosis. En este

estudio se determinó la eficacia y seguridad de ezetimibe/simvastatina en comparación con

rosuvastatina para modificar el perfil lipídico en las dosis iniciales y máximas

63

habitualmente recomendadas.

Métodos:

El presente estudio, de 10 semanas de duración (6 de tratamiento activo), multicéntrico,

aleatorizado, a doble ciego, controlado, de 6 brazos, fue diseñado para evaluar la eficacia y

seguridad de ezetimibe/simvastatina en comparación con la terapia con rosuvastatina en

pacientes con hipercolesterolemia. El trabajo contó con participantes de ambos sexos, entre

los 18 y 81 años, con LDLc = 145 mg/dl y < 250 mg/dl. Otros criterios de inclusión fueron

niveles de triglicéridos (TG) = 350 mg/dl, transaminasas o creatínquinasa (CK) = 1.5 veces

respecto del límite superior normal, creatinina = 1.5 mg/dl y hemoglobina glicosilada

(HbA1c) < 9% (en pacientes con DBT). Los pacientes discontinuaron la terapia

hipolipemiante 9 semanas antes del inicio del estudio. Los participantes que lograron

mantener las modificaciones del estilo de vida recomendadas por NCEP fueron asignados

al azar a uno de 6 grupos terapéuticos: ezetimibe/simvastatina (10/20 mg, 10/40 mg y

10/80 mg) o rosuvastatina (10 mg, 20 mg y 40 mg).

Los pacientes fueron clasificados según el nivel de LDLc: = 145 mg/dl y < 160 mg/dl; =

160 mg/dl; < 190 mg/dl y = 190 mg/dl, independientemente de las categorías de riesgo

coronario del ATP III, 1 semana antes de iniciar la medicación en estudio para lograr

equilibrio entre los grupos terapéuticos. El criterio de valoración principal fue el cambio

porcentual del LDLc en pacientes tratados con ezetimibe/simvastatina o rosuvastatina. El

criterio secundario fue el cambio porcentual del LDLc en diferentes comparaciones de

dosis (mg): ezetimibe/simvastatina 10/20 mg y rosuvastatina 10 mg (dosis de inicio);

ezetimibe/simvastatina 10/40 mg y rosuvastatina 20 mg (dosis incrementada); y

ezetimibe/simvastatina 10/80 mg y rosuvastatina 40 mg (dosis máxima). También se

midieron los cambios porcentuales del colesterol asociado con lipoproteínas de alta

densidad (HDLc), CT, apolipoproteína B (apoB), TG, colesterol no HDL, relación

LDLc/HDLc, relación CT/HDLc y proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas).

Otras mediciones incluyeron: porcentaje de pacientes que alcanzaron las metas del NCEP

ATP III y de los que lograron niveles de LDLc < 70 mg/dl o < 100 mg/dl.

Resultados:

Sobre un total de 5.269 pacientes de 214 lugares de los EE.UU., 2 959 fueron asignados

aleatoriamente para recibir las medicaciones en estudio: 1 478 a ezetimibe/simvastatina y 1

481 a rosuvastatina. Fueron incluidos en la población de análisis por intención de tratar

(ITT) 2 855 pacientes (1 427 y 1 428 de cada grupo de fármacos). La reducción porcentual

media de LDLc fue significativamente mayor con todas las dosis de ezetimibe/simvastatina

(-55.8%) en comparación con rosuvastatina (-51.6%). También se observaron mayores

64

reducciones de LDLc con las dosis de ezetimibe/simvastatina iniciales, incrementadas y

máximas en comparación con las respectivas dosis de rosuvastatina; en todos los casos la

diferencia fue significativa. Los pacientes tratados con ezetimibe/simvastatina presentaron

mayores reducciones significativas en todas las dosis respecto del CT, no-HDLc, apoB,

LDLc/HDLc y CT/HDLc. Las reducciones de TG fueron estadísticamente significativas

con las dosis de ezetimibe/simvastatina 10/20 mg y rosuvastatina 10 mg,

ezetimibe/simvastatina 10/80 mg y rosuvastatina 40 mg y para las dosis promediadas. Las

modificaciones de HDLc y PCRas fueron similares para ambas medicaciones en estudio en

todas las comparaciones de dosis. Un mayor porcentaje de pacientes tratados con

ezetimibe/simvastatina alcanzó las metas de LDLc del NCEP ATP III (< 100, < 130 y <

160 mg/dl para riesgo elevado, moderado y bajo, respectivamente) en comparación con

rosuvastatina en las dosis más bajas de 10/20 mg (94.7%) y 10 mg (90.1%) y en las dosis

promedio (95.9% y 93%). A su vez, un mayor porcentaje de pacientes tratados con

ezetimibe/simvastatina alcanzó las metas de LDLc < 100 mg/dl en comparación con

rosuvastatina en las dosis más bajas (84% y 72%), en las máximas (93.2% y 89.1%) y en

todas las dosis (88.2% y 81.9%).

Además, un mayor y significativo porcentaje de pacientes alcanzó niveles de LDLc < 70

mg/dl con ezetimibe/simvastatina 20 mg, 40 mg, 80 mg y con todas las dosis en

comparación con rosuvastatina 10 mg, 20 mg, 40 mg y con todas las dosis (24.2% vs.

9.3%, 40.7% vs. 29.7%, 65.8% vs. 49.5% y 43.5% vs.29.5%, respectivamente). El análisis

del subgrupo de pacientes de alto riesgo (con EC o con equivalente de riesgo de EC según

el NCEP ATP III) mostró, cuando se promediaron todas las dosis, que una mayor

proporción de pacientes tratados con ezetimibe/simvastatina alcanzó la meta de LDLc <

100 mg/dl que con rosuvastatina, lo cual fue significativo. No obstante, las comparaciones

individuales de dosis no alcanzaron significación estadística.

También alcanzó la meta de LDLc < 70 mg/dl una mayor proporción de pacientes tratados

con las dosis más bajas y máximas y con todas las dosis, y en la comparación de

ezetimibe/simvastatina 10/40 mg y rosuvastatina 20 mg. Un porcentaje similar de pacientes

presentó = 1 evento adverso en los grupos de ezetimibe/simvastatina (29.2%) y

rosuvastatina (31.1%). También fue similar el porcentaje de eventos adversos relacionados

con la droga (8.1% vs. 7.4%) y de eventos adversos graves (1.2% vs. 1.1%). El porcentaje

de pacientes con proteinuria fue significativamente mayor con rosuvastatina que con

ezetimibe/simvastatina en dosis de 10 mg vs. 10/20 mg y de 40 mg vs. 10/80 mg.

Discusión y conclusión:

El presente estudio demostró la mayor eficacia de ezetimibe/simvastatina para reducir el

LDLc en comparación con rosuvastatina con dosis iniciales, incrementadas y máximas en

pacientes con hipercolesterolemia. Los niveles finales de LDLc variaron, con

ezetimibe/simvastatina, entre 84 mg/dl con 10/20 mg hasta 68 mg/dl con 10/80 mg; y con

65

rosuvastatina, de 93 mg/dl con 10 mg hasta 75 mg/dl con 40 mg. Estudios previos

demostraron que estos niveles bajos de LDLc se asocian con beneficios cardiovasculares.

No obstante, aún no se ha evaluado en estudios clínicos la reducción de eventos coronarios

con ezetimibe/simvastatina o rosuvastatina. Para alcanzar valores de LDLc tan bajos

parece necesario el empleo combinado de hipolipemiantes. En este estudio, la combinación

redujo el LDLc a niveles < 100 mg/dl en una gran proporción de pacientes (80%). Además,

el 43.5% de todos los pacientes y el 50.1% de aquellos con alto riesgo alcanzaron niveles

de LDLc < 70 mg/dl con ezetimibe/simvastatina en comparación con rosuvastatina (29.5%

y 29.4%, respectivamente).

Asimismo, la combinación ezetimibe/simvastatina redujo los niveles de CT, no-HDLc y

apoB en mayor medida que rosuvastatina en cada comparación de dosis. También fue

mayor la reducción de las relaciones LDLc/HDLc y CT/HDLc –dos índices propuestos

para evaluar riesgo vascular– con el tratamiento combinado. La reducción de TG fue

mayor con ezetimibe/simvastatina en comparación con rosuvastatina con todas las dosis,

excepto en la comparación de 10/40 mg de la combinación y 20 mg de rosuvastatina. La

seguridad y tolerabilidad global de ezetimibe/simvastatina y rosuvastatina fueron similares.

No hubo diferencias significativas entre ambos esquemas en lo que se refiere a aumentos

clínicamente significativos de enzimas musculares o hepáticas. Se observó mayor

proteinuria con rosuvastatina, en particular con dosis de 40 mg. Si bien la incidencia de

eventos adversos graves fue baja, el presente estudio no tuvo suficiente potencia estadística

ni duración para evaluar con precisión la prevalencia de efectos adversos infrecuentes. En

general, concluyen los autores, este estudio demostró mayor eficacia hipolipemia nte de

ezetimibe/simvastatina en comparación con rosuvastatina, con buena tolerabilidad general.

SIMVASTATINA + EZETIMIBE REDUCE EL RIESGO DE

ENFERMEDAD CARDIACA

EL FÁRMACO PARA EL COLESTEROL REDUJO LOS

PROBLEMAS CARDIOVASCULARES EN HASTA 25 POR

CIENTO EN ESTE GRUPO DE ALTO RIESGO.

MEDLINEPLUS:

66

La combinación de Simvastatina 20 mg + Ezetimibe 10 mg, el fármaco reductor del

colesterol, redujo el riesgo de enfermedad cardiaca en pacientes renales en hasta 25 por

ciento, según los resultados del mayor ensayo sobre la enfermedad renal jamás llevado a

cabo.

"Las personas que sufren de enfermedad renal están en alto riesgo de ataque cardiaco y

accidente cerebrovascular", explicó el autor del estudio, el Dr. Colin Baigent, profesor de

epidemiología de la Universidad de Oxford, en el Reino Unido. "Pero hay muy pocos

estudios que intentan ver cómo se puede reducir ese riesgo. Sabemos que en las personas

sanas, reducir el colesterol LDL o 'malo' disminuye el riesgo. Pero ahora este es el primer

estudio en mostrar que reducir el LDL en pacientes de enfermedad renal también

disminuye el riesgo".

Baigent y colegas informan sobre su investigación, que fue parcialmente financiada

por Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals, en la edición en línea del 9 de junio de la

revista The Lancet. Los hallazgos debían ser presentados esta semana en la reunión anual

de la Asociación Renal del Reino Unido y la Sociedad Renal Británica en Birmingham,

Inglaterra.

La combinación de Ezetimibe y Simvastatina

Ayer, la Asociación de Drogas y Alimentos (FDA) de EE. UU. hizo un llamado por

etiquetas de advertencia para Simvastatina debido a un aumento en el riesgo de daño muscular observado en los pacientes que toman la mayor dosis del fármaco, de 80

miligramos al día.

Baigent anotó que aunque se sabe que las estatinas solas son eficaces en la reducción del colesterol, uno de los desafíos de tratar a los pacientes de enfermedad renal es que no

procesan esos medicamentos tan bien, lo que hace que las dosis altas de estatinas sean potencialmente tóxicas. Sin embargo, al juntar una dosis relativamente baja de la estatina con Ezetimibe, el equipo esperaba lograr el mismo efecto reductor del LDL usando una

dosis de estatina mucho más baja.

"Es un truco bastante bueno", aseguró Baigent, quien hace unas tres décadas se enfrentó a

la enfermedad renal. "Esta combinación produce los mismos efectos reductores del LDL que una dosis triple de la estatina sola".

En este estudio, los autores se enfocaron en un conjunto de casi 9,300 pacientes de enfermedad renal crónica de ambos sexos, que tenían a partir de los 40 años, con una edad

promedio de 62. Todos eran participantes del "Estudio de protección cardiaca y renal" (SHARP, por su sigla en inglés), que se llevó a cabo en un periodo de siete años en 380

hospitales de 18 países.

67

Comenzando en 2003, alrededor de un tercio de los pacientes ya recibían diálisis al inicio

del estudio. Casi dos tercios eran hombres, y ninguno tenía antecedentes de ataque cardiaco.

Alrededor de la mitad de los pacientes fueron asignados al azar para recibir la asociación Simvastatina / Ezetimibe. La otra mitad recibió placebos

Los pacientes recibieron un seguimiento mínimo de cuatro años. El equipo registró todos los casos de ataque cardiaco, accidente cerebrovascular, procedimientos vasculares, hospitalizaciones y efectos secundarios.

Los resultados: el grupo de Simvastatina/Ezetimibe experimentó 17 por ciento menos

eventos cardiovasculares importantes, frente al grupo de placebo.

Además, debido a que alrededor de un tercio del grupo de Simvastatina/Ezetimibe no tomó el fármaco todo el tiempo, los investigadores calcularon que con un cumplimiento del cien por ciento, en realidad se hubiera reducido el riesgo de eventos cardiovasculares

importantes en aproximadamente 25 por ciento.

"Este hallazgo tiene implicaciones importantes, tanto para las personas que reciben diálisis del riñón como para el grupo más numeroso de personas que tienen alguna etapa de

enfermedad renal pero que aún no han llegado a necesitar diálisis", señaló Baigent. "Así que esto tendrá ramificaciones para muchos, muchos millones de personas, dado que

se calcula que el diez por ciento de la población tiene alguna forma de enfermedad re nal", añadió.

El Dr. Robert Provenzano, jefe de nefrología del Hospital y Centro Médico St. John en Detroit, se hizo equipo de la opinión de Baigent.

"La enfermedad renal crónica es una epidemia mundial", aseguró. "A medida que otros

países se 'occidentalizan', hallamos que la incidencia de enfermedad renal crónica e insuficiencia renal terminal aumenta. Lo vemos en India, y en China. Lo vemos por todos

lados. Es un problema inmenso".

"El problema es que aunque ya hemos identificado los factores de riesgo básicos, hasta ahora la mayoría de datos sobre el colesterol y el riesgo ha sido circunstancial, o se ha

confundido con muchos problemas más", anotó Provenzano. "Pero ahora el estudio SHARP ha respondido la pregunta, y encontró que el colesterol LDL o malo tiene un impacto directo en la aceleración de la enfermedad renal crónica. Y hallaron una forma de

evitar el alto perfil de efectos secundarios de las estatinas al combinarlas con otro fármaco".

"Pero si se sufre de enfermedad renal, esto no la curará en sí", advirtió. "Pero trata las comorbilidades que pueden matar a estos pacientes. Y eso hace que este hallazgo sea

extremadamente útil".

68

FUENTES: Colin Baigent, M.D., professor, epidemiology, University of Oxford, England;

Robert Provenzano, M.D., chief, nephrology, St. John Hospital and Medical Center, Detroit; June 9, 2011, The Lancet online; June 6-9, 2011, presentation, UK Renal

Association and British Renal Society meeting, Birmingham, England.Disponibles en pagina web: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=71380

CASO CLINICO

CW, residente en Ecuador, consultó por primera vez en 1975 a la edad de 46 años por un

cuadro de hipercolesterolemia fenotipo IIa, con concentraciones séricas de colesterol total de 524 mg/dl y triglicéridos de 116 mg/dl. La paciente no refería sintomatología atribuible

a patología cardiovascular isquémica coronaria, cerebral o periférica.

En sus antecedentes familiares destacaba que su madre y abuela materna padecieron de hipercolesterolemia aislada y cardiopatía coronaria precoz (manifestación clínica antes de

69

los 65 años). En sus antecedentes personales, la paciente refería historia de TBC pulmonar,

enfermedad reumática en su juventud y menopausia reciente. No fumaba ni bebía alcohol, tenía una vida activa, aunque sin actividad física programada y presentaba un consumo

elevado de grasas saturadas.

El examen físico realizado en la consulta inicial mostró un índice de masa corporal de 27,8 kg/m2 y presión arterial de 130/80 mm de Hg. El examen cardíaco fue normal. No existían

soplos carotídeos ni abdominal y los pulsos arteriales periféricos de las extremidades inferiores eran normales. La paciente tenía arco corneal bilateral y xantomas en los tendones extensores de las manos y en los tendones de Aquiles. El examen de fondo de ojo

reflejaba una esclerosis leve de los vasos retineanos.

En los exámenes de laboratorio complementarios, la glicemia de ayuno fue de 85 mg/dl y la TSH de 2,8 uUI/ml con pruebas hepáticas y renales normales. Un electrocardiograma de

esfuerzo resultó negativo para insuficiencia coronaria. El ultrasonido Doppler reveló ateromatosis no estenosante de ambas arterias carótidas internas y de las arterias subclavias.

Inicialmente, se indicó un régimen hipocalórico con reducción del consumo de grasas

saturadas y colesterol e incremento de la ingesta de grasas poliinsaturadas y fibra dietética, sin obtenerse cambios significativos en las concentraciones de colesterol plasmático total

(rango entre 430 y 500 mg/dl) durante un año de seguimiento (Figura 1A). Posteriormente, se inició terapia con colesteramina comenzando con 4 g/día t itulando la dosis hasta 24 g/día. La respuesta a esta resina fue dosis dependiente, aunque con un efecto

hipocolesterolemiante muy discreto, alcanzando concentraciones de colesterol total sérico entre 300-400 mg/dl. Con las dosis más altas, la paciente refirió intolerancia digestiva, lo

que obligó a reducir periódicamente la dosis de la colestiramina. Para reforzar el efecto de la resina, se asociaron fibratos (clofibrato, bezafibrato), sin obtenerse un efecto hipolipemiente adicional. En este momento, las concentraciones estimadas de c-LDL

sérico oscilaban entre 300 y 350 mg/dl (Figura 1B).

En 1992, y con la introducción de las estatinas al arsenal terapéutico, la paciente comenzó monoterapia con lovastatina 40 mg/día, sin obtener una respuesta significativa, aunque la

asociación de colesteramina (8 g/día), permitió por primera vez reducir el c-LDL sérico a concentraciones <300 mg/dl (Figura 1B). Desde entonces, se mantuvo con terapia hipolipemiante asociada (atorvastatina 20 mg/día o simvastativa 80 mg/día más

colesteramina 8 g/día), alcanzándose con esta última combinación concentraciones de c-LDL entre 200-250 mg/dl. Las concentraciones de triglicéridos y de colesterol HDL han

oscilado dentro de rangos aceptables, excepto cuando la paciente presentó sobrepeso. Las transaminasas y la creatinfosfokinasa (CPK) total y fracción muscular plasmáticas han sido siempre normales.

70

Figura 1. Efecto de diferentes terapias hipolipemiantes. El panel A muestra la evolución de los niveles de colesterol sérico total, mientras que el panel B corresponde a los valores de colesterol LDL medidos en la paciente durante la aplicación de diferentes alternativas terapéuticas hipocolesterolemiantes.

Durante su evolución, la paciente desarrolló hipertensión arterial leve controlada con amlodipino (10 mg/día). Además, ha presentado episodios vertiginosos, comprobándose

daño del VIII par craneano, posiblemente de naturaleza isquémica. Un control ecográfico carotídeo realizado el año 2000 mostró ateromatosis carotídea bilateral con leve elongación de los vasos sin compromiso hemodinámico significativo. Un nuevo electrocardiograma de

esfuerzo en 2002 fue negativo para insuficiencia del riego coronario. En e se mismo año, la paciente presentó tromboembolismo pulmonar asociado a viajes prolongados por lo cual

inició terapia anticoagulante oral. En esa época y mientras la paciente estaba en tratamiento con simvastatina 80 mg/día y con niveles de c-LDL de 242 mg/dl, se obtuvo una muestra de ADN leucocitario para análisis molecular del gen del rLDL5, detectándose la mutación

1705 +1G>A, sin alteraciones en la secuencia del gen de la apolipoproteína B.

Desde hace un año, la paciente se encuentra en tratamiento con simvastatina 80 mg/día + ezetimibe 10 mg/día, alcanzando por primera vez concentraciones de LDL-C 200 mg/dL

de forma persistente (Figura 1B). En su último control en junio de 2005, la paciente se encontraba activa, sin sintomatología cardiovascular asociada y con buena capacidad física, presión arterial de 150/60 mmHg y el resto del examen físico sin variaciones

significativas. La paciente está recibiendo diariamente simvastatina/ezetimiba (80 mg/10 mg), amlodipino (10 mg) y acenocumarol. El perfil lipídico más reciente muestra un

71

colesterol total de 260 mg/dl, c-LDL de 180 mg/dl, colesterol HDL de 60 mg/dl y

triglicéridos de 100 mg/dl. El laboratorio adicional evidenció concentraciones plasmáticas normales de glucosa, transaminasas y CPK.

DISCUSIÓN

Este caso de HF diagnosticado mediante estudios genéticos y como el tratamiento

hipolipemiante combinado con simvastatina y ezetimiba ha permitido que la pacie nte alcance por primera vez concentraciones de c-LDL inferiores a 200 mg/dL, después de 30

años de evolución desde el diagnóstico clínico de su enfermedad.

El método utilizado para el diagnóstico genético fue el micro-array de ADN desarrollado en España, que tiene una sensibilidad y especificidad cercanas a 100%. Desde un punto de vista molecular, esta paciente presenta una mutación puntual en condición de heterocigosis

en el gen del rLDL. La mutación se denomina 1705 +1G>A , y fue descrita por Jensen et a l en población danesa en 1997. Esta mutación corresponde a un cambio de guanina a

adenina en el nucleótido 1705 del ADN genómico del rLDL que se localiza en el intrón 11 y altera la secuencia de consenso GT altamente conservada que es necesaria para el correcto splicing del ARN mensajero, determinando la síntesis de un rLDL anormal.

Específicamente, esta mutación afecta la región aminoacídica que circunda al residuo 545 de la secuencia proteica del rLDL, que corresponde al dominio extracelular que tiene

homología con el precursor del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Esta región del rLDL es importante tanto para la conformación correcta del dominio que permite la unión de las partículas de LDL, como para la posterior disociación de las LDL del receptor

en los lisosomas que permite que el rLDL recicle hasta la superficie celular. Por lo tanto, la mutación detectada en esta paciente produciría un rLDL con deficiencia funcional parcial,

aunque no absoluta.

En forma interesante, esta mutación permite comprender la excelente respuesta de esta paciente al uso de terapia hipolipemiante con simvastatina en dosis alta combinada con ezetimiba, en comparación con otras variantes genéticas de HF mucho más resistentes al

tratamiento farmacológico. Dado que este caso clínico correspondería a una paciente con un rLDL con funcionalidad disminuida, pero con actividad funcional residual, esta

deficiencia puede ser compensada por una mayor expresión del gen del rLDL por activación transcripcional secundaria a la depleción celular de colesterol determinada por el uso combinado de estatinas y ezetimiba. Por lo tanto, este caso es consistente con la

variabilidad clínica que se observa en la respuesta de los pacientes con HF a las estatinas dependiendo de la heterogeneidad de las mutaciones presentes en el gen del rLDL.

Clásicamente, y como lo demuestra la evolución de esta paciente, la HF es una

hiperlipemia de difícil manejo. En este caso, la adición de ezetimiba al tratamiento con simvastatina, ha conseguido una reducción adicional en el c-LDL de 20%, logrando por

primera vez que la paciente alcance una concentración de c-LDL <200 mg/dl de forma estable (Figura 1B). Esta terapia asociada es muy efectiva porque permite bloquear tanto la síntesis endógena como la absorción intestinal de colesterol. De hecho, la eficacia de la

combinación de simvastatina/ezetimiba en el manejo de la HF heterocigota ya ha sido descrita. Por lo tanto, esta aproximación farmacológica, la cual podría incluir el uso de

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otras estatinas más potentes como atorvastastina o rosuvastatina, puede postularse como

alternativa terapéutica de primera elección para el manejo de estos pacientes. El estudio ENHANCE en curso deberá establecer el impacto de la terapia combinada en la evolución

de la ateroesclerosis en pacientes con HF heterocigota.

También se ha evaluado la utilidad del tratamiento de estatina + ezetimiba en HF homocigota. Así, esta terapia produce un beneficio adicional a la monoterapia con estatinas

en dosis altas en estos pacientes. Por otro lado, la asociación de ezetimiba con dosis altas de estatinas ha demostrado ser más eficaz en controlar la hipercolesterolemia de rebote que se produce en los pacientes con HF homocigota postratamiento con LDL aféresis.

La morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con hipercolesterolemia familiar

severa es muy alta. Este caso nos muestra como los pacientes con HF se pueden beneficiar utilizando la máxima capacidad terapéutica hipolipemiante disponible en la actualidad, lo

que disminuiría significativamente el riesgo cardiovascular.

Además, algunos pacientes portadores de HF, como lo sugiere este caso, parecen presentar mecanismos protectores (dependientes o independientes del metabolismo lipídico) frente al desarrollo de enfermedad aterosclerótica clínica que ameritan estudio adicional.

Finalmente, queremos insistir que la identificación temprana asociada a un tratamiento hipolipemiante eficaz se traduce en un pronóstico vital significativamente mejor en los pacientes con HF. Así mismo, la disponibilidad actual de métodos diagnósticos para la

identificación del defecto molecular en los pacientes con HF permitirá definir un tratamiento más preciso y efectivo de esta condición de muy alto riesgo cardiovascular.

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