Herencia

poligénica

Abril 2013

Los caracteres complejos son variantes entre losindividuos en la secuencia del DNA, los cualescontribuyen entre otras cosas a la susceptibilidada enfermedades, manifestaciones clínicas o respuesta a una terapia.

Sin embargo los mecanismos que controlan la expresión de un fenotipo además se ser variantes en secuencia, también participan en la expresión de genes por medio de:

- Modificación a las histonas- Micro RNAs- Modificaciones postraduccionales-Secuencias no codificantes largas- Epigenética-Variantes de corte y empalme-Factores ambientales

Una porción importante de la variación en la secuencia del DNA entre los Individuos es debido a diferencias en un sólo nucleótido. Estas diferencias son los SNPs. Los “Genome-wide association studies” exploran el genoma en busca de SNPs que sean comunes en una población en particular que posee una característica por ejemplo: una enfermedad.

Nucleótidos 3.2 X 109

Genes codificantes 23500

DSVs (variantes en secuencia) 4 X 106

SNPs 3.5 X 106

nsSNPs (polimorfismos no sinónimos) 10000

SV/CNVs 103 - 105

Variantes conocidas asociadas con enfermedades hereditarias 50-100

Variantes de novo 30

Características básicas del genoma humano

SVs: deleciones, inserciones, duplicaciones y rearreglos de fragmentos grandes

de DNA que pueden incrementar o disminuir el número de copias de genes

( CNVs) .

LA ESTATURA ES UNA DE LAS CARACTERÍSTICAS VISIBLES HUMANAS FACIL DE MEDIR CON PRESICIÓN

En estudios de GWAS se han identificado un total de 180 variantes genéticas que podrían influenciar la estatura.La estatura de un individuo es el resultado de procesos de crecimiento y desarrollo y no sólo el incremento en lalongitud del hueso.

Los varones Duch han incrementado su estatura más de 20 cm en 150 años.Este hecho demuestra que existen factores no genéticos que influyen la estatura. Anteriormente se pensaba que la estatura se debía en un 60 a 80 % a factores genéticos mientras que el 20 al 40 se podía atribuir a factores ambientales, principalmente la nutrición de la variación se debe a diferencias genéticas.

A t ravés de estudios de GWAS se han asociado 44

genes en la determinación de la estatura y se pueden

agrupar en :

a) Transducción de señal: genes importantes para el

crecimiento del esqueleto y desarrollo.

La mayoría actúan en la placa de crecimiento ( el

cart ílago en el ex t remo del hueso) : IHH ( indian

hedgehog) , PTCH1 ( patched 1) y HHIP ( hedgehog

interact ing protein) .

b) Proteínas morfogénicas del hueso:

BM P2,BM P6 y GDF5 y sus reguladores.

c) Componentes de la mat r iz ex t racelular :

- Agrecán: proteoglicano componente est ructural

del cart ílago.

- Proteínas estabilizadoras de la ECM : f ibulina 5 y

f ibulina 3 que se unen a:

a) Fibras elást icas.

b) M embranas basales.

c) Componentes “ t urnover ” de la mat r iz.

d) Est ructura de la cromat ina y regulación:

- DOT1-like: histona met il t ransfersa.

- Sexcomb.

- Proteínas no histonas involucradas en

remodelación de cromat ina.

e) Genes de la regulación del ciclo celular y la

mitosis

- CDK6: cinasa dependiente de ciclina, G1

M .

- CDK5 y Abl ( CABLES1 proteìna que se

une a

CDKs) .

- Complejo I promotor de anafase

( ANAPC13) .

- Subunidad reguladora del complejo de la

condensina ( NCAPG) . Se requiere para la

condensación de los cromosomas después

de interfase.

f) Represores t ranscripcionales

variantes de ZBTB38.

Regulador

Factores de crecimientoy citocinas que inducenla formación de hueso ycartílago

Hormona parecida a la paratiroides

FT

Las regiones rojas y rosas representan bandas que se han ligado con la estatura en estudiosde ligamiento de todo el genoma. Las lìneas azules representan loci que se han asociadode GWAS

SNP Crom Gen Patología

El estudio del color de los ojos humanos comouna característica física se basa en el desarrollo, morfología, química y genes que regulan una estructura conocida como iris.

El iris café tiene melanocitos abundantes y melanina en la capa del borde anterior y en elestroma mientras que el iris azul contiene muy poca melanina.

Cuando la luz atraviesa estas capas relativamente libres demelanina, las fibras de colágena de la superficie reflejanlas longitudes de onda corta azules hacia la superficie.

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SNPs

Modificacionesen la

cromatina

Medio externo

Modificacionesal DNA

Modificacionespostraduccionales

Variantesde cortey empalme

CNV/SV

Micro RNAs

RNAs largosno codificantes

mtDNACromosomal y

otros

Determinates dehipertrófiacardiaca

Un fenotipocomplejo