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4

AGRADECIMIENTO

A Dios por haber puesto en mi camino a tantas personas que me colaboraron,

y por permitirme existir.

A mis padres que ya no están, por enseñarme a terminar lo que empiezo y

ha que puedo lograr todo lo que me proponga.

A mis hijos, porque desde pequeños han tenido que aprender

que mamá también tiene tareas.

A mi esposo Nelson, por estar allí.

A Gilda por ser la mejor compañera y una amiga durante la maestría.

Y a mis demás compañeros, porque las diferencias nos enriquecen.

A todos los profesores de la maestría, por sus consejos y paciencia.

A Eduardo Miranda, por estar siempre ante cualquier pregunta.

A Doris, por saber escuchar y estar presta a colaborar.

A la Sra. Irene y todos los miembros de la familia de Santa Rosa, por su tiempo.

Y por último no por menos importante, mi tutora Inara Chacón, por su insistencia,

paciencia, y solidaridad.

5

INDICE GENERAL

Contenido Pág Resumen …………………………………………………………………………………………6 Abstract…………………………………………………………………………………………...7 Introducción………………………………………………………………………………………8

Desarrollo de las Funciones Ejecutivas…………………………………………………...9 Evaluación del Funcionamiento Ejecutivo……………………………………………..…10 Factores que Influyen en el Desarrollo y Utilización de las Funciones Ejecutivas….15 Enfermedades en las que hay déficit de las Funciones Ejecutivas…………………..16 Heredabilidad………………………………………………………………………………..18 Heredabilidad del Funcionamiento Ejecutivo……………………………………………21 Comunidad de Santa Rosa de Agua……………………………………………………...22

Objetivos………………………………………………………………………………………...25 General………………………………………………………………………………………25 Específicos…………………………………………………………………………………..25

Materiales y métodos…………………………………………………………………………..26 Batería de Pruebas de Funcionamiento Ejecutivo del CANTABeclipse…………..…27 Análisis Estadístico…………………………………………………………………………32 Cálculo de la Heredabilidad……………………………………………………………….33

Resultados………………………………………………………………………………………35 Discusión………………………………………………………………………………………..41

Heredabilidad de las Funciones Ejecutivas………………………………………………41 Variabilidad de los Diferentes Aspectos de Funcionamiento Ejecutivo………………44 Factores Ambientales que Contribuyen a la Variabilidad del Funcionamiento Ejecutivo……………………………………………………………………………………...45

Conclusiones……………………………………………………………………………………49 Recomendaciones……………………………………………………………………………..50 Índice de Referencias………………………………………………………………………….51 Índice de tablas y figuras………………………………………………………………………59 Índice de Anexos ……………………………………………………………………………..74

6

Gamboa Pulido, Alexandra de los Ángeles. HEREDABILIDAD DE LAS FUNCIONES EJECUTIVAS EN FAMILIAS EXTENDIDAS DE SANTA ROSA, MARACAIBO. Trabajo de Grado para optar al título de Magíster Scientiarum en Genética: Mención Genética Médica. Universidad del Zulia, Facultad de Medicina, Unidad de Genética Médica, Maracaibo, República Bolivariana de Venezuela, 2010. 78p

RESUMEN Las funciones ejecutivas son un conjunto de funciones cognitivas superiores que abarcan aspectos de atención, memoria funcional y planificación estratégica, esenciales para el funcionamiento cotidiano de las personas. Existen pocos trabajos acerca de la influencia genética sobre estas funciones, por lo que se hace necesario realizar estudios sobre la variación normal de las mismas, que den mayor información sobre la importancia del componente genético. El objetivo de este trabajo fue determinar la Heredabilidad de varios aspectos de las funciones ejecutivas en 207 individuos de una familia extendida de la comunidad de Santa Rosa de Agua, Maracaibo, a través de pruebas neuropsicológicas administradas con una batería computarizada, evaluando también la influencia de factores ambientales como algunos aspectos socioeconómicos y de salud. Resultados: Se evidenciaron niveles de heredabilidad moderada en tres pruebas neuropsicológicas que evalúan los aspectos de memoria de trabajo y planificación del funcionamiento ejecutivo. La prueba SWM errores entre búsquedas tiene una h2=0.50, la SSP capacidad total de memoria funcional una h2=0.23 y la LOG-OTS tiempo de escogencia correcta una h²=0.22. El aspecto de flexibilidad mental de las funciones ejecutivas no obtuvo niveles de heredabilidad significativos. Los factores ambientales importantes fueron edad, educación, sexo y circunferencia cefálica. Conclusiones: Existe Heredabilidad significativa en la memoria de trabajo y planificación estratégica en nuestra población, lo que demuestra un componente genético importante en su desarrollo y utilización. Este conocimiento es vital para futuros estudios de ligamiento y de búsqueda de genes candidatos. Palabras claves: Funciones ejecutivas, Heredabilidad, Pruebas neuropsicológicas. Email: alexandrag.p@hotmail.com

7

Gamboa Pulido Alexandra de los Ángeles. HERITABILITY OF EXECUTIVE FUNCTIONS IN EXTENDED FAMILIES OF THE COMMUNITY OF SANTA ROSA, MARACAIBO. Trabajo de Grado para optar al título de Magíster Scientiarum en Genética: Mención Genética Médica. Universidad del Zulia, Facultad de Medicina, Unidad de Genética Médica, Maracaibo, República Bolivariana de Venezuela, 2010. 78p

ABSTRACT Executive functions are a group of superior cognitive functions essential for people´s activities of daily living that embrace aspects of attention, working memory and strategic planning. There is scarce research on the genetic influence of these functions; therefore it is necessary to carry out studies on their normal variation, to obtain more knowledge regarding the importance of their genetic component. Our aim was to determine the heritability of several aspects of executive functions in 207 individuals of an extended family of Maracaibo. We evaluated executive functions through a comprehensive computer battery of neuropsychological tests with evaluation of the influence of environmental factors through a socio-economic and health questionnaire. Results: We evidenced moderate levels of heritability in 3 tests of executive functioning that evaluated aspects of working memory and planning. The test SWM between errors had h2 = 0.50, SSP span length, h2 = 0.23 and LOG-OTS latency to correct, h2 = 0.22. Tests evaluating cognitive flexibility and attention shift did not have significant heritability. Among the environmental factors evaluated, the most important were education, age, sex and brain circumference. Conclusions: We found significant heritability for working memory and strategic planning in our population, evidencing an important genetic component in their development and use. This knowledge is essential for future linkage and candidate genes studies. Key words: executive functions, heritability, neuropsychological tests Email: alexandrag.p@hotmail.com

8

INTRODUCCION

En la corteza cerebral se llevan a cabo funciones complejas que permiten

evaluar el medio ambiente y adaptarse al mismo, entre estas funciones cerebrales

encontramos las denominadas funciones ejecutivas. (1)

Según Robbins y col (1998) (2), el término “funcionamiento ejecutivo” se refiere a

todos los procesos por los cuales un individuo optimiza su rendimiento en tareas de

multi-competencia. Estos diferentes procesos incluyen la habilidad de responder

flexible y apropiadamente a diversas circunstancias, la planificación eficiente del

comportamiento y los recursos de atención, junto con la supresión de respuestas

inapropiadas, el uso de estrategias mnemotécnicas que aumenten la memoria funcional

y la formulación de nuevos planes de acción.

El control ejecutivo consta de al menos 3 componentes: (a) control de la atención

que incluye atención selectiva y atención sostenida, (b) flexibilidad cognitiva que abarca

la memoria de trabajo y el cambio de atención, y (c) establecimiento de objetivos que

abarca la iniciación, planificación, generación e implementación de estrategias para

resolver problemas y el comportamiento estratégico. (3)

Lezak (1995) (4), basándose en la revisión de la literatura sobre los casos de

sujetos que presentan alteraciones del funcionamiento ejecutivo, apoya que estas

funciones están íntimamente relacionadas con los daños que se producen en el lóbulo

frontal. Pero ya Luria (1973, 1975) (5), presentaba a la zona pre-frontal como la zona

clave para la planificación de acciones, la regulación de ellas, y/o cambio entre las

mismas en función de los objetivos planeados.

En esta zona pre-frontal se pueden reconocer 3 regiones denominadas áreas de

Brodman (AB): la dorsolateral (AB: 8, 9, 10 y 46), la orbitofrontal (AB: 11, 12, 13, 14 y

9

47) y la medial-cingular (AB: 24) (6,7); pero a su vez estas pueden dividirse para su

mejor estudio en 4 regiones: dorso-lateral (asociado a memoria de trabajo,

planificación), fronto-polar (planificación adaptativa), ventro-medial (inhibición de

respuestas automatizadas, motivación y recompensa) y medial (control de la atención

selectiva y planificación) (8).

Esta división es de suma importancia, porque se ha reportado que el deterioro de

las funciones ejecutivas como memoria funcional y planificación está asociado a

afectación dorsolateral y en otros casos, los cambios conductuales a afectación

ventromedial, aún cuando son partes de la misma zona prefrontal. (7,8) Entonces

diferentes regiones de la corteza prefrontal median en distintos aspectos del

funcionamiento ejecutivo; sin embargo, una misma región puede asumir distintas

funciones en distintos momentos dada la capacidad de flexibilidad neuronal de esta

región. Por eso, se ha encontrado que algunos pacientes fracasan en alguna prueba de

función ejecutiva pero realizan sin ningún problema alguna otra prueba relacionada con

estas funciones (9).

Desarrollo de las Funciones Ejecutivas.

Distintos estudios señalan que las funciones ejecutivas emergen a los 6 años de

edad, sin embargo estos estudios han empleado pruebas neuropsicológicas complejas

que requieren un adecuado funcionamiento de varias funciones cognitivas. Por ello hay

estudios que han diseñado tareas más simples que únicamente necesitan funciones

que se consideran básicas para la adecuada ejecución de tareas más complejas.

Utilizando estas tareas simples se pueden observar indicios de funciones ejecutivas a

los 12 meses de edad y avances entre los 3 y 5 años (10,11). Pero el período de mayor

desarrollo ocurre entre los seis y los ocho años. En este lapso los niños adquieren la

capacidad de autorregular sus comportamientos y conductas, pueden fijarse metas

y anticiparse a los eventos, sin depender de las instrucciones externas, aunque cierto

grado de descontrol e impulsividad aún está presente. Esta capacidad está claramente

ligada a la maduración de las zonas pre-frontales del cerebro. Los procesos

10

madurativos comprenden una multiplicidad de elementos tales como la mielinización, el

crecimiento dendrítico, el crecimiento celular, el establecimiento de nuevas rutas

sinápticas y la activación de sistemas neuroquímicos. No es sino hasta los 12 años que

se alcanza una organización cognitiva muy cercana a la que se observa en los adultos;

sin embargo, el desarrollo completo de la función se consigue alrededor de los 16 años

(11,12,13).

Evaluación del Funcionamiento Ejecutivo.

La función ejecutiva puede ser evaluada desde tres perspectivas diferentes y con

diferentes objetivos, aunque ninguna de ellas excluye a la otra (12,13).

A. Evaluación clínica cualitativa: se realiza mediante la observación directa del

individuo y busca definir los comportamientos y conductas que indiquen la

presencia de los síntomas de los diversos tipos de síndromes prefrontales.

Estos síntomas son: a) dificultades en la atención sostenida, b) alteraciones

en la autorregulación, c) problemas en la organización cognoscitiva y del

comportamiento, y d) rigidez cognoscitiva y comportamental. Para ello no se

utiliza ningún instrumento específico (12,13).

B. Evaluación clínica o investigativa cuantitativa: utiliza pruebas

neuropsicológicas estandarizadas para una aproximación clínica más

objetiva y especialmente para investigaciones que puedan ser replicables.

(12,13). Estas pruebas han sido desarrolladas para medir una o varias

funciones ejecutivas. Esta evaluación tiene la ventaja de que los resultados

pueden ser revisados y analizados por otros observadores, pueden también

ser contrastados en cualquier momento con los resultados de otras pruebas

para establecer su confiabilidad. La experiencia clínica requerida para

establecer los diagnósticos es menor que la que se necesita en la evaluación

cualitativa. Este tipo de evaluación cuantitativa requiere tres niveles de

análisis de los resultados:

11

Nivel Psicométrico: intenta establecer un puntaje de destrezas. En este

nivel se debe definir si determinada ejecución corresponde o no a un nivel

normal para la edad. Este análisis es extremadamente importante en la

neuropsicología y en la neurología del comportamiento. Por lo general los

puntajes directos obtenidos en las pruebas se convierten en puntuaciones

estandarizadas para construir perfiles poblacionales de normalidad. Con

esto se pretende determinar si un sujeto o un grupo de investigación está

dentro de los rangos de ejecución normal (13).

Análisis de los Factores Cognitivos: Corresponde a la primera etapa

clínica de aproximación a los resultados. Se trata de definir cuáles son las

operaciones cognoscitivas necesarias para realizar una tarea específica y

cuál o cuáles son las responsables del puntaje obtenido (13).

Análisis Neuropsicológico del Factor Subyacente a los Errores: Es la etapa

clínica más avanzada, y requiere de la cualificación y tipificación de los

errores, independiente de las destrezas y habilidades. Aquí deben

plantearse hipótesis y establecer constructos explicativos para los signos

(errores) observados, es decir, definir los llamados síndromes

neuropsicológicos (13).

Existen varias pruebas que se han utilizado para la evaluación clínica o

investigación cuantitativa de los diversos componentes de la función

ejecutiva, los más estudiados son la prueba de Clasificación de tarjetas de

Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test), la prueba de fluidez verbal, la

prueba de fluidez de diseños, la organización del aprendizaje; la torre de

Hanoi o de Londres, la prueba de conflicto palabra/color o Prueba de Stroop

y la prueba de apertura de caminos (Trail Making Test), entre otras (12,13).

La prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST): es la prueba

más utilizada y más conocida para evaluar la función ejecutiva (mide

flexibilidad) (14). Se ha sugerido que el WCST es sensible a los daños o a

las alteraciones funcionales de la región frontal dorsolateral. Consiste en 4

12

tarjetas estímulo que muestran formas, colores y/o números y 128 tarjetas de

respuesta, que se debe hacer concordar con la tarjeta estímulo según un

criterio que el sujeto dilucidará (15). Sin embargo, otros autores señalan que

el rendimiento en esta prueba es más un indicador de la influencia ambiental

que de la genética en la función del lóbulo frontal (16).

La torre de Hanoi: es una prueba de organización (planificación) y

programación visoespacial de una secuencia de movimientos y de memoria

operativa. Consiste en 3 estacas de madera con 3 anillos y/o 5 anillos (según

la versión) de diferentes colores y diferentes tamaños. Lo que se busca es

pasar los anillos que están en la primera estaca, dispuestos en orden de

mayor a menor, hasta la tercera estaca. De manera que queden en la misma

disposición que en la primera estaca, para esto hay dos condiciones: a) sólo

se pueden mover los anillos de uno en uno y b) cuando hay más de 2 anillos

en una estaca, nunca puede haber un anillo encima de otro de menor

tamaño. (17)

La torre de Londres: es una versión modificada de la torre de Hanoi, en la

que en cada ensayo se presenta un nuevo problema, las 3 estacas son de

diferente tamaño (grande, mediana y pequeña), y no hay diferencia entre los

tamaños de los anillos que además se han cambiado por bolas de colores.

Consiste en mostrar un modelo o figura (a) con una disposición de las bolas

de colores, que debe hacerse igual en otro modelo o figura (b) que se le da al

sujeto evaluado. Indicando un determinado número de movimientos mínimo.

Aquí se evalúan: tiempo de ejecución (velocidad), tiempo de planificación y

porcentaje de movimientos mínimos (eficiencia) (18).Para los pacientes con

lesiones del lóbulo frontal esta prueba se convierte en una tarea

prácticamente imposible (12,13,14).

La prueba de conflicto palabra/color o prueba de Stroop: Es una prueba

13

que discrimina bien entre personas con y sin daño frontal, evaluando el

control inhibitorio. Lo que se busca es inhibir la tendencia a una respuesta

automática y responder de manera controlada mediante la solución de

estímulos en conflicto. Esta prueba tiene una gran limitación en los niños y

en los analfabetas porque requiere cierto nivel de lectura automatizada

(13,14).

La prueba de apertura de caminos (Trail Making Test TMT): consta de dos

partes A y B. La parte A es una prueba con un gran componente espacial

que parece ser una función directamente relacionada con el hemisferio

derecho, mientras que la parte B se asocia con un componente también

espacial pero que requiere del pensamiento lógico y secuencial en mayor

medida que el anterior, relacionado con el hemisferio izquierdo. Esta parte B

también está relacionada con la capacidad para activar e inhibir

determinadas respuestas. Ambas partes requieren rapidez perceptiva y

visomotora, si bien la parte B además requiere eficacia en los cambios

conceptuales al alternar números y letras. Esta prueba se usa habitualmente

para evaluar la velocidad visomotora, capacidad de exploración y habilidades

de planificación (12).

C. La evaluación experimental: es utilizada para la investigación de casos o

grupos de casos seleccionados de manera estricta. Se controlan y manipulan

todas las variables-criterios y los demás factores, para evitar su influencia

sobre las variables observadas. El experimento está destinado a medir de

manera precisa una sola operación cognitiva. En el estudio de la función

ejecutiva se han diseñado experimentos para medir la capacidad de control

del comportamiento y conducta (hacer, o no hacer), observar la impulsividad

y la perseverancia, entre otros. La limitación de estos estudios está dada por

la rigurosidad del método experimental, que demanda de un control total

sobre las variables (13).

14

Elegir las pruebas para evaluar las funciones ejecutivas puede ser una tarea

difícil, ya que una sola prueba no puede evaluar todas las funciones ejecutivas (6). Sin

embargo estas han sido diseñadas en base a los estudios de la organización funcional

de la zona pre-frontal, en la que como se había mencionado se pueden reconocer 4

regiones (8). El estudio de estas funciones es de gran interés ya que estas medidas

cognitivas pueden ser usadas como endofenotipo para diferentes trastornos mentales

con la esperanza de que su base genética sea más clara (19)

En este estudio se utilizó un paquete computarizado, utilizado ya en otras

investigaciones de las funciones ejecutivas (19,20): CANTABeclipse (www.cantab.com)

(21). Debido a que todas las pruebas para la evaluación clínica anteriormente

mencionada están influenciadas por la manera en que el administrador presenta los

estímulos o da las instrucciones, este paquete persigue obviar los errores del

administrador. Así mismo, muchas de las pruebas anteriormente descritas necesitan de

un nivel educativo medio, mientras que CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test

Automated Battery) es bastante sencillo, con pocas instrucciones o cosas que leer y

además permite obtener información sobre los tiempos de ejecución y de pensamiento

que son imposibles de cuantificar en las pruebas con lápiz y papel.

El CANTABeclipse, es un sistema computarizado que consta de 22 pruebas

neuropsicológicas, que están divididas en 6 grupos (21):

1. Pruebas de inducción: son 2. El MOT y BLC

2. Pruebas de Memoria visual: son 4. DMS, PAL, PRM y SRM

3. Pruebas Función ejecutiva, memoria de trabajo y planificación: son 5. IED, OTS,

SOC, SSP y SWM

4. Pruebas de Atención: son 5. CRT, MTS, RTI, RVP Y SRT

5. Pruebas de Memoria verbal y semántica: son 2. GNT y VRM

6. Pruebas de Control de respuesta y decisión: son 4. AGN, CGT, IST y SST.

15

Factores que Influyen en el Desarrollo y Utilización de las Funciones Ejecutivas

Se ha encontrado que estas funciones mentales pueden estar influenciadas por

múltiples factores entre ellos: edad, educación, estado nutricional durante períodos

críticos del desarrollo cerebral, tabaquismo, factores genéticos y algunas enfermedades

como: hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes (22-30).

La edad como se explicó en el desarrollo de las funciones ejecutivas, es un factor

importante a tomar en cuenta para su evaluación, es a los 16 años cuando se alcanza

su desarrollo completo, y cualquier alteración que ocurra durante su desarrollo puede

repercutir en el rendimiento. Luego de esta edad siguen desarrollándose lentamente y

alcanzan un plató entre los 20 y los 30 años y a partir de esa edad comienzan a decaer

(11, 12, 13, 31).

Se ha dicho que las personas mayores tienen un deterioro global de sus

funciones cognitivas, pero hay estudios que reportan que es en la función de la

memoria donde ocurre el deterioro, en especifico en la memoria manifestada por la

adquisición y recuperación temprana de la nueva información (26). Se ha señalado que

es más bien la influencia de otros factores como: la hipertensión, diabetes y

dislipidemia; lo que deteriora al resto de las funciones cognitivas en las personas

mayores (22,26). Otros estudios demuestran que al mejorar la oxigenación del cerebro

(ejercicio aeróbico) y la dieta (rica en vegetales verdes y frutas) desde edades

tempranas mejora o más bien previene el deterioro de estas funciones cognitivas, entre

ellas algunas funciones ejecutivas, que están asociadas con la edad (30). También hay

estudios que revelan que este deterioro de las funciones cognitivas en adultos mayores

involucra específicamente a la región dorsolateral del lóbulo frontal, que se encarga de

algunas funciones ejecutivas como memoria de trabajo (7). Por otro lado, se ha dicho

que es el hecho de poseer una reserva cognitiva (habilidad del cerebro para tolerar los

efectos de la edad y/o daños ocurridos) lo que permite que no se evidencie este

deterioro en algunos individuos mayores (32), esta reserva es una capacidad adaptativa

que se presume pudiera ser obtenida a través de la educación y ocupación, y que

interactúa con la reserva cerebral dada por la plasticidad (18).

16

La educación es otro factor que influye en las funciones cognitivas. (33) Ya se ha

dicho que al avanzar la edad, estas funciones empiezan a decaer; pero si el individuo

durante toda su vida se ha mantenido activo cognitivamente; es decir, ha tenido una

intensa actividad intelectual: basada en el planteamiento de un mayor número de

desafíos desde etapas tempranas, esto le permite obtener una “reserva” que le permite

mantenerse bien por mayor tiempo que una persona que no ha tenido esa ejercitación.

Esto, en el cerebro de un adulto, se traduce en la conservación de una plasticidad, que

le permite reorganizar sus conexiones y así modificar los mecanismos implicados en su

comunicación con otras células (29). Así mismo, se ha visto que la forma de impartir la

educación (planteles privados vs públicos) y los años de educación de los padres

influyen en el rendimiento de los niños en pruebas como WSCT y la pirámide mexicana

de funcionamiento ejecutivo, como lo demuestra un estudio realizado en niños

pequeños de 5 a 6 años en México y Colombia, sin embargo, esta diferencia

significativa disminuye al avanzar la edad (31). Además, es innegable que un mayor

nivel de educación favorece la adopción de un estilo de vida saludable que disminuye el

riesgo cardiovascular y el daño cerebral (34).

La hipertensión arterial sistólica y/o diastólica está relacionada con el deterioro

cognitivo incluyendo funciones ejecutivas como memoria de trabajo y cambios en la

atención (35). Se ha dicho que esto no es sólo porque causa el incremento en las

complicaciones cardiovasculares en general, sino porque causa hipertrofia y

remodelamiento de la pared vascular, promoviendo la arterioesclerosis, infarto lacunar

y leucoaraiosis (24-26). Los estudios realizados con personas hipertensas bien y mal

controladas han demostrado mayor deterioro en la función ejecutiva (utilizando las

pruebas TMT, Stroop y fluidez verbal fonética) en los pacientes mal controlados,

comparados con el grupo con un adecuado control de su tensión arterial (35).

Enfermedades en las que hay Déficit de las Funciones Ejecutivas

En varias enfermedades neurodegenerativas con alta Heredabilidad, como el

autismo con una heredabilidad del 90%, se ha evidenciado un déficit significativo en

17

funciones como planificación y flexibilidad mental, entre otras tareas ejecutivas (36). Así

mismo en los padres de niños autistas (en especial en los papás) hay evidencia de

déficit en la memoria de trabajo, planificación y flexibilidad mental (37). Debido a esto

hay estudios que indican que la memoria de trabajo y planificación puede representar

un buen endofenotipo de esta enfermedad, ya que estas funciones están deterioradas

en los familiares de 1er grado (padres y hermanos) sanos. (38)

En la esquizofrenia, que tiene una heredabilidad del 85%, se ha reportado déficit

en la memoria de trabajo. Un estudio realizado entre pacientes esquizofrénicos y sus

familiares en el que se evaluó la memoria de trabajo, se encontró una heredabilidad alta

(0.53) para este aspecto (39). Mientras que otros trabajos realizados en pacientes con

esquizofrenia y trastorno bipolar y sus familiares, han evidenciado una mayor

semejanza entre los familiares de los pacientes con trastorno bipolar al realizar algunas

pruebas de funcionamiento ejecutivo (WSCT y el TMT) que en los familiares de los

esquizofrénicos. A pesar de esto, se observa déficit en estas 2 pruebas para los

pacientes con esquizofrenia y sus familiares (40).

Herreros y col. (41), refieren estudios familiares que señalan agregación familiar

en el trastorno de déficit de atención con/sin hiperactividad, donde los padres de niños

afectados tienen un riesgo de 2 a 8 veces más de sufrir el trastorno que el resto de la

población. Así mismo, los hijos de un padre afectado tienen un riesgo de

aproximadamente 57% de sufrir el déficit. Por otra parte, en los estudios de adopción

también se ha descrito que los hermanos adoptados tienen menos riesgo que los

hermanos biológicos. En los estudios de gemelos se señala una concordancia de 50-

80% para los gemelos monocigóticos. En este trastorno se ha encontrado déficit de la

memoria de trabajo, autocontrol, alerta y la flexibilidad mental (42,43).

El hecho de que las funciones ejecutivas se hallen alteradas en un gran

número de enfermedades neurodegenerativas y del desarrollo, indica que el desarrollo

normal de estas funciones tiene una influencia genética importante, que se hereda y

18

segrega en las familias (44), por lo que, los estudios de la heredabilidad de los

diferentes aspectos del funcionamiento ejecutivo pudieran brindar un conocimiento

valioso que permita justificar estudios de ligamiento para la búsqueda de genes

involucrados en el desarrollo de estas funciones en personas normales y enfermas.

Los estudios de la heredabilidad de los aspectos ejecutivos, hasta ahora

realizados en personas sanas, han evaluado solo un aspecto del funcionamiento

ejecutivo y el cálculo se ha realizado a través de estudios de gemelos. Entre estos

estudios tenemos el de Anokhin y col., que encontraron una heredabilidad de la

flexibilidad cognitiva (cambios en la atención sostenida) utilizando la prueba Wisconsin

Card Sorting Test (WCST) de 39-46% (15). Fan y col., en un aspecto relacionado con

la atención (tareas de conflicto o resolución de problemas) usando una prueba

computarizada llamada Attention Network Test (ANT) una heredabilidad de 62% (45) y

Kremen y col., hallaron una heredabilidad del 40% en la memoria de trabajo y

planificación estratégica usando la Torre de Londres (18).

Esta información es pertinente, sin embargo, es necesario ahondar en este

conocimiento y extender la información a varios aspectos del funcionamiento tomando

en cuenta otras influencias ambientales. Así mismo, debido a las diferencias genéticas

que puede haber entre las poblaciones con diferentes líneas ancestrales, es necesario

calcular heredabilidad en muchas poblaciones. Por otro lado, antes de iniciar los

estudios de búsqueda de genes que pudieran estar influenciando un rasgo o

enfermedad, se debe conocer cuál es su heredabilidad y que tan importantes pueden

ser las variaciones genéticas sobre ese rasgo que nos interesa.

Heredabilidad

La heredabilidad es un dato estadístico que se refiere a poblaciones, no a

individuos. La heredabilidad de un rasgo nos da información sobre la relación entre

la varianza genética y la varianza fenotípica en una población en particular. (46)

19

Una heredabilidad alta indica que la variación fenotípica de un rasgo se debe

mayoritariamente a factores genéticos, y una baja que la variación se debe

principalmente a factores ambientales. (47)

La varianza de un rasgo fenotípico puede ser descompuesta en varios

componentes que representan diferentes fuentes de variación. El fenotipo de un

individuo es el resultado de la influencia de factores genéticos, factores ambientales y

la interacción entre ellos (47). La suma de estos factores en una población que segrega

un rasgo cuantitativo contribuye a la variabilidad presente en esa población. Por tanto la

varianza total de un fenotipo puede ser particionada de la siguiente manera: (48)

VP= VG+VE+VGE

Donde,

VP : Variación fenotípica total de la población segregante

VG: Variación genética que contribuye a la variación fenotípica

VE: Contribución ambiental a la variación fenotípica

VGE: Variación asociada con la interacción entre factores genéticos y ambientales

La variación genética se puede subdividir a su vez en tres componentes. El

primer componente es llamado la variación genética aditiva (VA): Algunos alelos pueden

contribuir un valor constante al valor métrico del rasgo cuantitativo. Estos alelos no

exhiben dominancia y los heterocigotos caen exactamente entre los valores de los

homocigotos. Otros genes pueden exhibir una acción genética dominante (VD) que

enmascara la contribución de los alelos recesivos en el locus, es decir, los valores

fenotípicos de los heterocigotos serán iguales a los de los homocigotos del alelo

dominante. Por último, tenemos la variación genética asociada con la interacción entre

genes, la base genética de esta varianza es la epistasis y se llama varianza de

interacción genética (VI). Entonces, la varianza genética total puede ser dividida en tres:

VG = VA + VD + VI y la varianza fenotípica puede reescribirse de la siguiente forma: (48)

20

VP = VA + VD + VI + VE + VGE

La varianza ambiental (VE) primariamente afecta el valor de un fenotipo en

particular, es decir, personas con el mismo genotipo pueden exhibir fenotipos levemente

diferentes debido a exposición a ambientes diferentes. La consecuencia del efecto

ambiental es que la distribución fenotípica se asemeja aun más a una distribución

normal.

Por tanto, la heredabilidad es un concepto que resume cuanto de la variación de

un rasgo es debido a la variación de los factores genéticos, es decir, nos dice la

proporción de la variación fenotípica atribuible a factores genéticos:

H2=VG/VP ó H2=σ2G/ σ2

P

Este concepto así expuesto se ha llamado heredabilidad en sentido amplio ya

que incluye todas las posibles fuentes de variabilidad genética. (49)

Existe otro concepto de heredabilidad, heredabilidad en sentido estrecho

(h2), que toma en cuenta solo la proporción de la variación fenotípica debido a la

variación genética aditiva.

h2=VA/VP ó h2= σ2A/ σ2

P

Este concepto estrecho es más importante ya que la semejanza entre familiares

es mayormente debido a la varianza genética aditiva.

Un modo de estimar esta varianza y la heredabilidad, es estudiar el grado de

semejanza entre parientes (47). Tradicionalmente esto se realiza en muestras

diseñadas para comparar la correlación entre fenotipos de padres e hijos, correlación

entre hermanos completos y medios hermanos y la diferencia en la correlación entre

21

pares de gemelos monocigóticos (MZ) y dicigóticos (DZ). Sin embargo, cuando se

tienen mediciones fenotípicas en individuos con una mezcla de relaciones de

parentesco, dentro y entre múltiples generaciones, o cuando el diseño es

desbalanceado (por ejemplo, cuando hay un número desigual de observaciones por

familia), los estimados de varianza genética aditiva y componentes ambientales se

calculan de forma más eficiente a través de métodos estadísticos que usan todos los

datos simultáneamente y toman en cuenta sus propiedades. Esto sucede en estudios

de familias extendidas, que permiten valorar heredabilidad en sentido estrecho y es

menos probable que suceda lo que en estudios de gemelos o grupos familiares

pequeños donde los efectos no aditivos aumentan la estimación de la heredabilidad

(50). Para esto se cuenta con software como el SOLAR que usa el método de

descomposición de la varianza (51)

La heredabilidad puede tomar valores de 0 al 1. Por lo general, se asume que

unos valores entre 0 y 0,20 es una heredabilidad baja; valores de 0,21 a 0,50 es una

heredabilidad media y valores mayores a 0,50 es una heredabilidad alta. (52)

Heredabilidad del Funcionamiento Ejecutivo

Swan y Carmelli (53), analizaron un grupo de gemelos MZ y DZ, masculinos

entre los 69 y 80 años, excluyendo a aquellos con antecedentes de accidentes

cerebrovasculares (ACV). Las mediciones fueron ajustadas para edad y educación. Se

aplicaron 4 pruebas (prueba de Stroop, fluidez verbal, símbolo sustitución de dígito y

TMT), en todas ellas resultó significante la influencia genética, como lo demuestra la

correlación entre gemelos MZ de 0.55, 0.51, 0.73 y 0.42 respectivamente; mientras que

para los gemelos DZ resultó en 0.14, 0.41, 0.19 y 0.30. Con rangos de heredabilidad en

la prueba de Stroop (evalúa habilidad para inhibir respuestas) de 50%. Símbolo

sustitución de dígito (mide memoria funcional o de trabajo) 68% y en el TMT (mide

atención selectiva y sostenida) 50%. Siendo la fluidez verbal la que presento más

influencia ambiental y menos genética con un 34%

22

Anokhin y col. (15), tomaron un grupo de gemelos MZ y DZ femeninos, entre los

17 y 28 años, de la población general excluyendo a aquellos con antecedentes de

traumatismo craneal o consumo de medicamentos psicotrópicos y le realizaron la

prueba de funcionamiento ejecutivo de Wisconsin (WCST), encontrando, aunque con

modesta significación, influencia genética en 7 de las 9 mediciones (total del número de

errores, porcentaje de errores, pruebas completadas en la primera categoría,

respuestas perseverantes, porcentaje de respuestas perseverantes, errores

perseverantes y porcentaje de errores perseverantes) con una correlación entre 0.40 y

0.47 para los gemelos MZ y ninguna correlación para los gemelos DZ; y un rango de

heredabilidad entre 39-46%. La más alta heredabilidad fué en el número de errores

perseverantes y en el número total de respuestas perseverantes (mediciones de

flexibilidad mental). Sugiriendo al contrario de otros (16) que la prueba de WCST puede

servir como un indicador de la transmisión genética de algunos aspectos de las

funciones ejecutivas (54,55).

Singer y col. (20), en un grupo de gemelos MZ y DZ, femeninos entre 18 y 76

años, evaluaron diferentes funciones cognitivas entre ellas memoria funcional (WM), a

través del CANTAB (prueba SWM), encontrando una heredabilidad (varianza genética

aditiva) de 31% para esta función. Con una correlación para los MZ de 0.29 y para los

DZ de 0.21

La evidencia actual de la heredabilidad moderada de algunas de las pruebas que

evalúan funciones ejecutivas y la semejanza en la ejecución de los familiares de

enfermos con trastornos neuropsiquiátricos en estas pruebas aportan más información

acerca de la existencia de factores genéticos involucrados en la aparición de los déficits

encontrados en las funciones ejecutivas de estos pacientes (19, 37, 38, 39, 40, 41)

Comunidad de Santa Rosa de Agua

Esta población surgió hace más de un siglo cuando indígenas Paraujanos

23

provenientes de la Guajira migraron al Lago de Maracaibo, conformando una

comunidad que sigue usos y costumbres propias. Su actividad económica principal es

la pesca en combinación con la cestería y la construcción de embarcaciones, con

algunas actividades en torno al turismo. Con el paso del tiempo la gente ha ido

ganando terreno al lago, construyendo su hábitat sobre relleno, pero conservando el

palafito en zona lacustre como elemento representativo de su espacio habitable. Esta

población también se caracteriza por su pobreza; materializada en la deficiencia e

insuficiencia de servicios, redes, infraestructura, equipamiento y vivienda. Otros

factores de afectación social son el desempleo, la inseguridad, la desnutrición infantil y

el limitado acceso de la población a servicios de salud y educación, entre otros (56).

A partir del 2006 se inició el estudio genealógico de las familias que viven en esta

comunidad y se encontró que las mismas son de gran tamaño, destacándose el tamaño

de una en particular, la familia que se evaluó en este estudio. Estas familias no solo

tiene gran tamaño sino que la mayoría de sus integrantes vivos habitan en la

comunidad. Este medio ambiente compartido por todos los miembros de esta familia

facilitó enormemente las evaluaciones y permitió estudiar a una población bastante

uniforme desde el punto de vista ambiental, permitiendo controlar de cierto modo la

influencia de los factores ambientales. Esto es importante porque otros estudios

sugieren que una población semi-aislada (homogénea) como esta es apropiada para

identificar variantes asociadas con fenotipos complejos (57).

Como ya se dijo el estudio de la varianza genética y su heredabilidad, se realiza

comparando la semejanza entre parientes (47). Por eso, los estudios en familias

extendidas son ideales para determinar la heredabilidad de los caracteres cuantitativos,

ya que hay un mayor número de sujetos y grados de parentesco, a estudiar. Lo que

hace necesario utilizar el método de análisis de componentes de la varianza que tiene

más poder que el usado ampliamente entre pares, además de que provee una

estimación no sesgada de la varianza de un rasgo (58). Pero esto hoy en día es difícil

de hallar, más aún que habiten el mismo sitio, sin embargo, en la comunidad de Santa

24

Rosa de Agua, existen familias numerosas que cumplen con estos requisitos que son

favorables para posteriormente realizar estudios de localización de genes candidatos

para este tipo de caracteres.

25

OBJETIVOS

General:

• Determinar la heredabilidad de las funciones ejecutivas en familias extendidas de

Santa Rosa, Maracaibo.

Específicos:

• Determinar la variabilidad en las mediciones de las diferentes pruebas

neuropsicológicas que miden funciones ejecutivas.

• Calcular la proporción de la variabilidad de estas mediciones que son debidas a

factores genéticos.

• Evaluar los factores ambientales que pudieran contribuir a la variabilidad en las

pruebas neuropsicológicas.

26

MATERIALES Y METODOS

Se realizó un estudio transversal, descriptivo, en una familia elegida por su gran

tamaño. La genealogía final estudiada fue de 409 personas incluyendo a los individuos

que enlazaban a la muestra evaluada de 207 individuos de ambos sexos, y mayores de

23 años, con un coeficiente de parentesco de 0.074143903. Todas las personas

evaluadas viven en la comunidad de Santa Rosa de Agua en la parroquia Coquivacoa

al norte de Maracaibo, Estado Zulia, Venezuela. Este trabajo fue aprobado por el

Comité de Investigación y Ética de la Universidad del Zulia.

Los participantes firmaron un consentimiento informado (ver anexo 1) y se le

realizaron las siguientes evaluaciones:

1. Una encuesta de salud, versión panamericana del método STEPwise de la OMS;

que incluye información sobre aspectos socio- económicos (59)

En esta encuesta se interrogaron datos personales del individuo (edad, sexo,

nivel educativo, y el domicilio); antecedentes de enfermedades en él y su familia

(dislipidemias, hipertensión, diabetes, cáncer, ACV y cardiopatía isquémica); y

hábitos (tabáquico, alcohólico y ejercicio físico). (ver anexo 2)

2. Un examen físico basado en peso, talla, circunferencia cefálica y tensión arterial

tomada en 3 oportunidades, en posición sentada y con un intervalo de al menos

5 minutos.

3. Una batería de pruebas neuropsicológicas computarizadas, que forman parte

del paquete computarizado CANTABeclipse© versión 3, que han sido diseñadas

para evaluar diferentes aspectos del funcionamiento cerebral. De esta batería se

escogieron 7 pruebas, la primera de ellas (MOT) permite validar esta batería. La

segunda prueba (BLC) es de preparación para la tercera (IED), y las siguientes 5

pruebas que evalúan los diferentes aspectos del funcionamiento ejecutivo, estos

son: atención selectiva y cambio de atención, memoria funcional y planificación

estratégica.

27

Las 5 pruebas que evalúan funcionamiento ejecutivo son: IED, SWM, SSP, SOC

y OTS. Cada una de estas pruebas tiene un tiempo aproximado de realización

que puede variar de un individuo a otro dependiendo de diferentes factores, en

este caso la batería escogida se realizó en un rango de tiempo que varió entre

hora y media y dos horas (ver anexo 3). Esta batería solo fue realizada por 193

de los 207 participantes, por presentar algunos de ellos problemas de visión y/o

falta de tiempo

4. La extracción de sangre para medición de química sanguínea: glicemia y perfil

lipídico, y para aislamiento de ADN.

5. Adicionalmente a las personas mayores de 60 años se les realizó una prueba de

tamizaje para demencia llamado prueba mínima del estado mental (Mini-Mental

State Examination: MMSE). (60) Ya que aquellas personas con demencia serían

excluidas de las evaluaciones.

Esta prueba evalúa la orientación espacial y temporal, memoria reciente y de

evocación, pensamiento abstracto, lenguaje oral de reconocimiento y de

denominación y las habilidades construccionales. Cada ítem tiene una

puntuación, llegando a un total de 30 puntos. En la práctica diaria un puntaje

menor de 24 sugiere demencia, entre 23-21 una demencia leve, entre 20-11 una

demencia moderada y menor de 10, una demencia severa. Para poder efectuar

el MMSE es necesario que el paciente se encuentre alerta y lúcido (ver anexo 4).

Batería de Pruebas de Funcionamiento Ejecutivo del CANTABeclipse (21)

El MOT (Motor Screening test): es una prueba de introducción del individuo a la

computadora y relajamiento, que sirve además para evaluar simultáneamente visión,

movimiento y comprensión; esta prueba es recomendable realizarla de primero cuando

se usa este paquete computarizado; sin embargo como no es de interés para la

investigación, no fue analizada. Consiste en mostrar en la pantalla del computador una

serie de cruces que el sujeto debe ir tocando según vayan apareciendo. Esta prueba

finaliza luego de haber ejecutado 10 ejercicios.

28

El BLC (Big/Little Circle): es una prueba de preparación que debe realizarse

antes del IED. Es una prueba simple de atención selectiva, para discriminación visual;

donde se le presentan

al individuo una serie de pares de círculos (uno grande y otro pequeño). Al sujeto se le

indica que marque primero sólo el circulo pequeño durante 20 ejercicios y luego sólo el

grande durante 20 ejercicios más.

El IED (Intra-Extra Dimensional Set Shift): es una prueba sensible a cambios en

las áreas fronto-striatal del cerebro. Evalúa la adquisición de reglas y el cambio en la

atención selectiva (flexibilidad mental). La prueba consta de 9 bloques de ejercicios con

un grado de dificultad creciente. Inicialmente, en el estadío 1, se muestran 2 dibujos

con formas de color (que representan una dimensión), la persona debe escoger uno de

los dos dibujos, el que crea que es correcto, esto al principio es al azar pero luego debe

aprender el criterio que se utilizó para escoger el dibujo correcto, para seguir

aplicándolo y siempre elegir el dibujo correcto en cada intento, una vez que ha elegido

el dibujo correcto en 6 ocasiones consecutivas, se pasa a un nuevo estadío. En el

estadío 2 aparecen los mismos 2 dibujos pero el criterio es otro y la persona debe

volver a encontrar cual es el dibujo correcto. En el estadío 3 aparecen los 2 dibujos

anteriores junto a unas líneas blancas que se encuentran al lado de las figuras (estas

líneas blancas representan una segunda dimensión). En este estadío y hasta el estadío

7 estas líneas blancas son distractores que no interfieren en el criterio de selección del

dibujo correcto. En los estadíos 4 y 5 las líneas blancas se superponen a la figura de

color, en los estadíos 6 y 7 hay un cambio de las 2 figuras de colores aun con las líneas

blancas superpuestas. En estos dos últimos estadíos las personas deben hacer un

cambio de estrategia dentro de la misma dimensión (figura de color) para elegir el dibujo

correcto. Finalmente en los estadíos 8 y 9, las líneas blancas que hasta este momento

no eran importantes, se hacen importantes como criterio para seleccionar el dibujo

correcto. Para esto la persona debe hacer un cambio de atención a las mismas y ello

implica un cambio extradimensional. En cualquier estadío en el que la persona no fuera

capaz de elegir el dibujo correcto en 6 ocasiones consecutivas, se permitían 50 intentos

y finalizaba la prueba.

29

El SSP (Spatial span): evalúa la capacidad total de memoria de trabajo o

memoria funcional. En este caso se le muestra al sujeto un grupo de cuadros blancos

dispersos, que van cambiando de color de uno en uno en diferentes secuencias. Se

pide al sujeto que marque en el mismo orden los cuadros que fueron cambiando de

color, luego de un tono que indica que la secuencia ha terminado. La prueba inicia con

el cambio de color de 2 cuadros, luego 3 y así sucesivamente, hasta una secuencia de

9. Si se equivoca al marcar la secuencia se le repite el número de cuadros a marcar

con distinta secuencia, y si se equivoca por segunda vez se le da una tercera

oportunidad. Si vuelve a equivocarse se termina la prueba.

El SWM (Spatial Working Memory): en esta prueba al sujeto se le mide la

habilidad de retener información espacial y de manipular la información retenida en la

memoria funcional o de trabajo, también se evalúan estrategias mnemotécnicas. Esta

prueba inicia mostrando en la pantalla del computador un número de 3 cajas o cuadros

de color que tienen escondida una ficha azul, que el sujeto debe ir encontrando una a la

vez y colocando al lado en una barra negra llamada base hasta completarla. El sujeto

es instruido de que no debe tocar de nuevo, la caja donde ya haya aparecido la ficha

azul. Esta prueba consta de 4 ejercicios con 3, 4, 6 y 8 cajas respectivamente.

El SOC (Stockings of Cambridge): es una prueba de planificación espacial y

memoria de trabajo espacial basada en la prueba de la Torre de Londres. Al sujeto se le

muestran dos dibujos de pelotas de colores parecidas a las pelotas de billar, colgadas

de unos aros o bolsillos; uno arriba y otro abajo, en cada uno hay 3 bolsas y 3 pelotas

(verde, roja y azul). Las pelotas se encuentran ocupando una disposición diferente en

las 3 bolsas de arriba y de abajo. Lo que se quiere es que el sujeto copie en el dibujo

de abajo, la disposición que tienen las pelotas en el dibujo de arriba. Para esto las

pelotas deben moverse una a la vez, simplemente tocándolas. El tiempo que lleva

completar el diseño y el número de movimientos requeridos son tomados como

medidas de la habilidad de planificación del sujeto. En el dibujo de arriba se muestra el

número de movimientos mínimos necesarios para hacer que los dos dibujos se vean

iguales. Al principio se presentan problemas de un solo movimiento, y luego se van

30

incrementando hasta 5 movimientos en dos bloques de ejercicios. Entre uno y otro

bloque de ejercicios, se insertan dos bloques de control motor, en los que la

computadora mueve las pelotas en el dibujo de arriba una a la vez, repitiendo los

mismos movimientos que ha hecho el sujeto en el bloque de ejercicios previo; en este

momento el sujeto, debe realizar, en el dibujo de abajo, los mismos movimientos que

ocurren en el dibujo de arriba. La diferencia en el tiempo que lleva completar cada

problema, es llevado como un índice del tiempo adicional que lleva planear la solución.

El OTS (One Touch Stockings of Cambridge): es una variante de la prueba de

planificación espacial SOC. En esta prueba se le muestran al sujeto dos dibujos,

iguales a los del SOC, uno arriba y otro abajo donde hay 3 bolsas y 3 pelotas de

colores. Al sujeto se le solicita que, sin tocar ninguna pelota de la pantalla, determine el

número de movimientos mínimos que se necesitan para resolver el problema, es decir,

para que los dos dibujos se vean iguales, e indique en una barra con números del 1 al

6 que se encuentra en la parte inferior de la pantalla, el número de movimientos

necesario. Si se equivoca, tiene dos oportunidades más para resolverlo. En este

ejercicio se le pide al sujeto que piense bien su respuesta antes de tocar cualquier

número y además se insiste en que no trate de adivinar la respuesta. La prueba finaliza

luego de 20 ejercicios.

Los puntajes de estas pruebas son calculados por el propio programa CANTAB.

En el IED, las mediciones pueden ser divididas en 2 grupos: errores (totales y

ajustados) y número de estadíos completados. Los estadíos completados se

categorizaron en dos grupos: si la persona había podido completar los 9 estadíos, es

decir, había sido capaz de realizar el cambio de atención hacia el segundo estímulo

(cambio extradimensional) o si solo había podido completar hasta el estadío 7 (se

mantuvo en el campo intradimensional).

En el SSP, la evaluación de los resultados puede dividirse en 2 grupos:

capacidad total de memoria funcional y errores-número de intentos.

31

En el SWM, los resultados se pueden dividir en los siguientes grupos: errores y

uso de estrategia mnemotécnica. Los errores pueden ser a su vez:

- Errores entre búsquedas: definidos como el número de veces que el sujeto

toca una caja que previamente ya había elegido y encontrado la ficha.

- Errores dentro de la búsqueda: son el número de veces que el sujeto elige

una misma caja en la que no ha encontrado ficha dentro de la misma

búsqueda.

- Errores dobles: se producen en ocasiones cuando el sujeto comete un error

que puede ser categorizado como ambos errores (entre y dentro)

- Errores totales: son el número de veces que una caja es seleccionada con la

certeza que no tiene la ficha y por lo tanto no debería ser elegida por el sujeto.

Es decir; el nº de errores entre + nº de errores dentro - nº de errores dobles

La estrategia sugerida como eficiente para completar esta tarea, es seguir una

secuencia predeterminada empezando con una caja especifica y luego de conseguir la

ficha azul regresar a esa misma caja para empezar de nuevo la búsqueda. Un cálculo

aproximado del uso de estrategia es obtenido contando el número de veces que el

sujeto inicia una nueva búsqueda con una caja diferente (para los problemas de 6 y 8

cajas). Un puntaje alto representa un pobre uso de esta estrategia y uno bajo se

compara con un uso eficaz. El puntaje mínimo para la estrategia es de 1 por cada nivel

de búsqueda (ej: 8) y el máximo es 1 por cada búsqueda (ej: 56)

En el OTS, cuatro son las medidas evaluadas: problemas solucionados a la

primera elección, la media de las elecciones hasta la elección correcta, el tiempo que

lleva realizar la primera elección y el tiempo que tarda en elegir la respuesta correcta.

En el SOC, los resultados pueden dividirse en 4 grupos: problemas resueltos con

el mínimo de movimientos, la media de movimientos para los problemas más complejos

de 4 y 5 movimientos, tiempo de pensamiento inicial para los problemas de 4 y 5

movimientos, y el tiempo de pensamiento subsiguiente al primer movimiento para

realizar los problemas de 4 y 5 movimientos.

32

Análisis Estadístico

Las características demográficas y generales se analizaron mediante el uso de

tablas de contingencia, con valores expresados en porcentajes y/o a través de pruebas

de T-Student con valores de promedio ± desviación estándar (DE). Se consideró como

significativo un valor de p ≤ 0,05.

Las mediciones de cada prueba de funcionamiento ejecutivo se evaluaron con la

prueba no paramétrica de Kolmogorov-Smirnov para comprobar si su distribución era

normal. Aquellas que no se distribuyeron normalmente, es decir, cuya

p ≤ 0,05; se transformaron logarítmicamente. Evaluándose luego de nuevo con la

prueba de Kolmogorov-Smirnov para determinar si se había logrado una distribución

normal. Las variables que a pesar de su transformación no lograron una distribución

normal fueron categorizadas para su análisis.

Entre los factores ambientales que se evaluaron tenemos la educación, el

ingreso familiar, consumo de tabaco o alcohol, consumo de vegetales, frutas y pescado,

etc. También se evaluaron las condiciones de salud como antecedentes personales de

hipertensión, diabetes, dislipidemias y enfermedad coronaria temprana. Igualmente se

analizaron aspectos del examen físico realizado (índice de masa corporal,

circunferencia cefálica y las medias de tensión arterial), y los valores de glicemia en

ayunas y de perfil lipídico.

Para determinar la influencia de todos estos factores ambientales y de salud

sobre la variabilidad del funcionamiento ejecutivo se realizaron regresiones lineales

múltiples utilizando las mediciones de cada prueba neuropsicológica. En las

mediciones de las pruebas neuropsicológicas que se hicieron categóricas se realizó

regresión logística binaria o multinomial según fuese el caso. La significatividad de cada

uno de los factores ambientales y de salud se evaluó a través del valor de su β y su

correspondiente valor-p. Las covariables o factores que resultaron significantes fueron

los que posteriormente se utilizaron dentro del cálculo de heredabilidad para cada una

33

de las mediciones de las pruebas neuropsicológicas.

Para todos los análisis estadísticos excluyendo el análisis de heredabilidad, se

utilizó el programa estadístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) en su

versión 17.0 para Windows.

Calculo de la Heredabilidad El método matemático para estimar la heredabilidad que se utilizó en este trabajo

fue el de análisis de componentes de la varianza, usando el método de máxima

verosimilitud para estimar el componente poligénico aditivo de variación considerando

la genealogía completa conjuntamente, como está implementado en el programa de

análisis genético SOLAR© (análisis de ligamiento oligogénico secuencial) (61, 62).

La varianza de un fenotipo cuantitativo describe la dispersión de los valores que

toma el fenotipo en los distintos individuos alrededor de la media de la población. La

varianza total observada en un fenotipo es el resultado de la suma de las varianzas

debidas a los factores determinantes genéticos y ambientales.

Para utilizar el SOLAR (63), fue necesario crear primero el archivo con la

información familiar (pedSR) y el archivo con los fenotipos (phenSR) consistente en

todas las mediciones de cada una de las pruebas neuropsicológicas y todas las

covariables; y (phenSR2) consistente en las mediciones con distribución normal que

obtuvimos en cada prueba neuropsicológica, incluidas las transformadas y las

covariables (edad, sexo, educación, tensión arterial sistólica y circunferencia cefálica,

que fueron las únicas variables que se encontraron significativas en los análisis de

regresión realizados con SPSS). Una vez cargados los archivos se realizó el análisis

poligénico aditivo, a través de la siguiente fórmula:

Yi = µ + βTa i + gi + ei

34

donde µ es la media de la población, β significa el coeficiente de regresión asociado

con las covariables, a son las variables predictoras ambientales, g es el efecto

poligénico y e es el error residual.

El modelo de base poligénico usado considera que la varianza de cada prueba,

puede ser dividida en un componente poligénico σg2 y un componente ambiental σc

2.

Como usualmente el componente ambiental para cada individuo es único, mientras que

el componente poligénico es compartido entre los individuos en una proporción dada

por su coeficiente de parentesco, por lo tanto, si Yi, es la es la medición observada para

un individuo (i), se puede definir la Var (Yi)= σg2 + σc

2 y la covarianza entre mediciones

para un par de individuos (i, j) con coeficiente de parentesco teórico Φij, como: (50)

Cov (Yi, Yj) = 2Φij σg2

Este análisis nos proporciona la heredabilidad poligénica, (SOLAR la representa

como h2r), su significación estadística (se obtiene de comparar con el método de

máxima verosimilitud el modelo poligénico con las covariables significativas y el modelo

esporádico que tiene el componente genético retirado (39), de manera automática a

través del estadístico chi cuadrado con un grado de libertad) y la proporción de varianza

causada por las covariables. Los coeficientes de las covariables son los valores de los

parámetros en el mismo modelo. La revisión de las covariables determinó su

significación estadística (el nivel de significación es de 0.1), retirando aquellas que

estaban por debajo del nivel especificado.

Se aplicó la prueba de Curtosis residual a los resultados de cada prueba

neuropsicológica, que en la versión 2.0.5 del SOLAR, si esta excede 0.8 aparece un

mensaje de advertencia (esto implica que la distribución de la variable no es normal).

35

RESULTADOS

En el presente estudio, se determinó la heredabilidad de las funciones ejecutivas

a través de las pruebas neuropsicológicas del CANTABeclipse en 193 individuos, de los

207 de la muestra pertenecientes a una familia. Se determinó la variabilidad en las

mediciones de las diferentes pruebas neuropsicológicas y se calculo la proporción de la

variabilidad de estas mediciones debida a factores genéticos. Así mismo, se evaluaron

algunos factores ambientales que se encontró contribuyen a la variabilidad en algunas

de las pruebas neuropsicológicas.

Para esto fue necesario ajustar a una distribución normal las variables y

covariables. En las pruebas neuropsicológicas, se encontró distribución normal en las

siguientes mediciones: SWM errores entre búsquedas, SOC problemas resueltos en

mínimos movimientos, SOC media de 4 y 5 movimientos, OTS problemas resueltos en

el primer intento. Ameritando transformar logarítmicamente las variables de tiempo,

obteniendo normalidad en: LOG_BLC media del tiempo para la elección correcta,

LOG_SOC tiempo de pensamiento inicial y subsecuente, y LOG_OTS tiempo para

elegir la respuesta correcta. Mientras que la medición de estadios completados en la

prueba IED necesitó ser categorizada en 2 (los que llegaron al estadio intradimensional

y los que lograron pasar al estadio extradimensional) y la medición SSP capacidad total

de memoria funcional fue categorizada en 2 (los que tuvieron una capacidad de hasta 4

o menos y los que lograron una capacidad de 5 o más).

Mientras que las covariables, dadas por la encuesta socioeconómica y de salud

que se ajustaron a una distribución normal son: edad, circunferencia cefálica (CC),

índice de masa corporal (IMC), niveles de colesterol total, y HDL-colesterol. No así

tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica, glicemia y triglicéridos que debieron

ser transformadas logarítmicamente haciéndose normal sólo triglicéridos (LOG_Tg).

36

En la Tabla I, se muestran las características demográficas de los individuos que

conforman la muestra. Como puede notarse, la distribución por sexo fue 73.4%

femenino y 26.6% masculino; la edad promedio de ambos sexos fue de 50.13 años, con

un rango entre 23 y 100 (figura 1) y el nivel educativo predominante estuvo en el grupo

de primaria y sin escolaridad (figura 4). Con respecto a los antecedentes patológicos,

hay mayor incidencia de hipertensión arterial (37.9%) e hipercolesterolemia (32.5%)

que de diabetes mellitus (9.2%), comprobado esto por los resultados en los niveles de

colesterol total, glicemia en ayunas y cifras de tensión arterial realizados a la población.

La media del índice de masa corporal para ambos sexos fue de 28.50 y el de obesidad

(IMC > 30) de 35%.

El 62.7% de los individuos se encuentran en unión -casados o concubinos-

(figura 3), la ocupación más resaltante es la de oficios del hogar esto explicado por la

cantidad de mujeres que hay en la muestra, en segundo lugar están los empleados del

gobierno y trabajadores independientes (en el caso de los hombres, el 38.2% son

pescadores) (figura 5). El hábito tabáquico en el pasado fue mayor que en la actualidad

(figura 6). Y el hábito alcohólico aunque se presenta en mayor porcentaje que el hábito

tabáquico, lo hace con una frecuencia de consumo baja, probablemente asociado al

mayor número de mujeres en la muestra (figura 7).

En la dieta se observa que el consumo de frutas y vegetales verdes es más alto

que el de pescado, aunque deficiente (figura 8). Aun cuando es una comunidad

pesquera, el consumo observado de este alimento durante la semana fue bajo (esto se

explica por la necesidad de comercializar este producto) y cuando se consume,

generalmente se prepara frito.

La Tabla 2, muestra un análisis descriptivo de cada una de las pruebas

neuropsicológicas. Todos los individuos evaluados con el CANTAB fueron 193 de los

207 de la muestra (10 no participaron debido a problemas de la visión, todos eran

mayores de 70 años, una falleció y solo participó en la encuesta y en la toma de la

37

muestra de sangre, y 3 no participaron por falta de tiempo). Los 193 individuos

realizaron los ejercicios de atención (MOT y BLC) sin inconvenientes, ni errores (no

mostradas en la tabla 2, por ser pruebas de validación e introductorias y no evaluatorias

del funcionamiento ejecutivo).

La prueba IED que evalúa flexibilidad mental también fue realizada por todos los

individuos de la muestra (193), en la medición estadios completados se observa que la

media fue de 7 con una DE de 1.5 esto significa que la mayor parte de los individuos no

pasaron al bloque extradimensional (bloque 8 y 9) es decir, no fueron capaces de

cambiar su atención: falta de flexibilidad cognitiva).

En la prueba SWM de memoria de trabajo se evidenció un uso pobre de

estrategia, esto queda demostrado en el mínimo obtenido que fue de 26. El puntaje

mínimo para sugerir que hay una estrategia eficiente es de 8.

En el SSP capacidad total de memoria de trabajo, se evidencia una media de 4,

con una DE de 1.2; lo que representa un buen promedio, ya que el puntaje mínimo para

esta medición es de 0 y el máximo de 9, los cuales no fueron obtenidos por ningún

individuo, como también se observa.

En la prueba de planificación SOC mínimo de movimientos necesarios, se

evidenció una media de 5.8, es decir que la mayoría de los individuos (54.2% valor

tomado de la tabla de frecuencia realizada para cada una de las mediciones evaluadas)

sólo lograron realizar la mitad de los problemas planteados. Ya que el puntaje mínimo

para esta medida es de 0 y el máximo de 12. Mientras que en OTS problemas resueltos

en el primer intento se obtuvo una media de 12.4, es decir se logró realizar más de la

mitad de los problemas planteados. Dado que el puntaje mínimo es de 0 y el máximo de

20. Esto puede ser explicado porque en el OTS se le exige al individuo pensar primero

(planificar todo el ejercicio) aunque intente tocar la pantalla para mover las pelotas

como lo venía haciendo en SOC no sucede nada.

38

En la Tabla 3, se muestran los valores de heredabilidad poligénica (h2r)

encontrados para las pruebas de funcionamiento ejecutivo, su valor p (significación),

la varianza de las covariables y la curtosis. Al calcular la heredabilidad de estas

pruebas se utilizaron como covariables en cada una de ellas los años de educación,

sexo, edad, circunferencia cefálica (en las que se encontró significancia), otras como:

índice de masa corporal, niveles de colesterol total, HDL-colesterol y LOG_Tg (en las

que no se encontró significancia. Y en algunas otras mediciones como: SWM errores

entre búsquedas y LOG_OTS tiempo utilizado para elegir la respuesta correcta se

agregó como covariable la tensión arterial sistólica, por hallarse con significación

estadística en estudios previos de nuestra población. (64)

Se halló heredabilidad moderada y significativa en las pruebas (SSP y SWM) de

memoria de trabajo y OTS de planificación. Específicamente en el SSP capacidad total

de memoria de trabajo se encontró una h² = 0.22; p = 0.0232672, donde el loglikelihood

para el modelo esporádico fue de -78.545010 y para el modelo poligénico de -

76.563938, comparando ambos modelos con un chi cuadrado = 3.9621 y un grado de

libertad; la DE (desviación estándar) para el modelo con covariables fue 0.9194027 y

para el modelo sin covariables 1.2070427 lo que da una proporción de la varianza

explicada por las covariables (sexo, edad y educación) de 0.4198.

En el SWM errores entre búsquedas, la h² = 0.50; p = 0.0003854, donde el

loglikelihood para el modelo esporádico fue -661.830467 y para el modelo poligénico

fue -656.175175, comparando ambos modelos con un chi cuadrado = 11.3106 y un

grado de libertad. La DE para el modelo con covariables = 19.6941061 y para el modelo

sin covariables = 23.9596833 lo que da una proporción de la varianza explicada por las

covariables (sexo, edad y educación) de 0.3243677. En esta última prueba la tensión

arterial sistólica no fue una covariable significativa.

También se halló heredabilidad significativa en la prueba de planificación

estratégica, LOG_OTS tiempo utilizado para elegir la respuesta correcta; donde se

39

encontró una h² = 0.23; p = 0.0399323, donde el loglikelihood para el modelo

esporádico fue -69.160715 y para el modelo poligénico fue -67.626886, comparando

ambos modelos con un chi cuadrado = 3.0677 y un grado de libertad, la DE para el

modelo con covariables = 0.9888627 y para el modelo sin covariables = 1.2320731 lo

que da una proporción de la varianza explicada por las covariables (edad, educación y

circunferencia cefálica) de 0.3558322, y no por tensión arterial sistólica ni sexo.

En las Tablas 4 y 5, se muestran los mejores modelos de regresión lineal

múltiple y regresión logística en los que se evaluaron las diferentes covariables

estudiadas como predictores de la variabilidad de las pruebas de función ejecutiva.

Edad, en líneas generales, fue la variable que más influyó en el desempeño de

los diferentes aspectos de funcionamiento ejecutivo. En la medición SWM errores entre

búsquedas, a medida que aumenta en un año la edad, su β indica que las personas

aumentan en 0.58 sus errores entre búsquedas, en LOG_OTS en 0.016 el tiempo

utilizado para la elección correcta y en SSP la capacidad total de la memoria de trabajo

disminuye en 0.08, en todas estas mediciones la p para la β fue significativa.

La educación también fue un factor importante para las pruebas que evalúan

memoria funcional (SSP y SWM) y para las pruebas de planificación (SOC y OTS). La β

indica que a mayor grado de educación disminuyen los errores entre búsquedas

(SWM), el tiempo utilizado para la elección correcta (LOG_OTS) y aumenta la

capacidad total de la memoria de trabajo (SSP) y el número de problemas resueltos con

mínimos movimientos (SOC). En todas estas mediciones la p para la β también es

significativa.

Con respecto al sexo en estas mismas tablas, se puede observar en la β al

comparar las mujeres con respecto a los hombres, que ellas completaron 1.21 menos

problemas resueltos en movimientos mínimos (SOC) y cometieron 8.13 más errores

entre búsquedas (SWM).

40

Por último, la otra variable que influyó significativamente en el desempeño de

algunas funciones como en LOG_OTS tiempo utilizado para la elección correcta fue la

circunferencia cefálica (CC), cuya β indica que al aumentar la CC disminuye en 0.05 el

tiempo.

Finalmente en la Tabla 6, se comparan los resultados de la familia de Santa

Rosa de Agua con aquellos del estudio piloto llevado a cabo con voluntarios de la

ciudad de Maracaibo. En esta, se evidencia una diferencia importante (dada por el valor

p) entre los años de educación y el rendimiento en varias de las pruebas de

funcionamiento ejecutivo: SSP capacidad total de la memoria de trabajo, SOC

problemas resueltos con mininos movimientos, OTS problemas resueltos en el primer

intento y OTS media en el tiempo de la elección correcta; a pesar de la similitud en la

distribución etaria de los dos grupos. Esto se explica por lo observado en las tablas 4 y

5 en la β de la educación.

41

DISCUSION

Las funciones ejecutivas, encierran un grupo de funciones complejas, que

permiten a un individuo realizar los procesos necesarios para obtener su máximo

rendimiento en la tarea desempeñada (involucrando diferentes aspectos como memoria

de trabajo o funcional, planificación, solución de problemas y flexibilidad mental). La

integridad de estas funciones es sumamente importante, ya que su deterioro impide en

gran medida la realización de tareas de la vida diaria y afecta la independencia de la

persona. En este trabajo se planteó determinar la heredabilidad de varios aspectos de

estas funciones para establecer la importancia de los factores genéticos en el desarrollo

y utilización de las mismas.

Heredabilidad de las Funciones Ejecutivas

Este estudio constituye, hasta donde tenemos entendido, el primero en el que se

haya evaluado la heredabilidad de estas funciones cerebrales en una población

latinoamericana, utilizando una batería de pruebas computarizadas y en una familia

extendida, ya que la información que se tiene de heredabilidad del funcionamiento

ejecutivo hasta el momento, se ha hecho en pares de gemelos (15,19,20,53).

La heredabilidad calculada con familias extendidas brinda muchas ventajas con

respecto a los gemelos ya que está tomando en cuenta no sólo dos personas por

familia sino a todas las personas con diferentes grados de parentesco, lo que le da

mayor poder de discriminación y certeza, al permitir calcular la heredabilidad en sentido

estrecho (50) y por la dilución del efecto del ambiente común compartido. Además de

que no se sucede el aumento en la estimación de la heredabilidad por el efecto no

aditivo que ocurre en los estudios de gemelos. (50)

Las pruebas que se encontraron con heredabilidades más altas fueron aquellas

42

asociadas a aspectos de memoria funcional o de trabajo (SWM errores entre búsqueda:

h2= 0.50 y SSP capacidad total: h2 = 0.22). Estos resultados implican una gran

influencia de aspectos genéticos en el desarrollo y utilización de esta función.

Estos niveles de heredabilidad son mayores a los encontrados por Singer y col.

(20) en un compuesto de funciones del CANTAB en el que se encontraba el SWM, con

una heredabilidad (varianza genética aditiva) de 31%. Y mayores también que los

encontrados por Need y col. en el SWM errores entre búsquedas (h2= 0.28) y SSP

capacidad total (h2= 0.14) (19)

La memoria de trabajo o funcional se basa en el uso de estrategias para guardar

información a corto plazo que luego se va a utilizar, permitiendo así planificar (65). Este

tipo de memoria es de suma importancia para ejecutar tareas de forma eficiente, que

para el que las realiza pasan como inadvertidas, simplemente realiza su trabajo

utilizando en su mente un tipo de pizarra donde se recupera la información almacenada

uniendo pensamientos e ideas, así como también información simbólica y su

manipulación a corto plazo (65). Por ejemplo, cuando se nos da un número de teléfono

que enseguida se va a utilizar, y lo repetimos varias veces o relacionamos con algo, o

cuando usamos una mnemotecnia para recordar alguna información. Si esta memoria

falla el individuo es incapaz de formular y modificar planes, y basar su conducta en

pensamientos internos (no puede referir alguna experiencia externa o interna con sus

recuerdos asociativos) (65).

El otro aspecto del funcionamiento ejecutivo que tuvo una heredabilidad

moderada fue la prueba de planificación: OTS. En esta prueba, encontramos una

heredabilidad de h2=0.23 en el tiempo para escoger la respuesta correcta. Esta es una

prueba en la que estamos evaluando el tiempo de pensamiento que utilizan las

personas para planificarse y establecer la respuesta correcta. Es el único resultado de

planificación que mide en forma más directa pensamiento y planificación, como se dijo

antes el individuo necesita pensar primero (planificar) todos los movimientos de una

43

vez, no uno por uno como a veces ocurre en el SOC; para obtener la respuesta

correcta.

La planificación estratégica y la solución de problemas para llegar a una meta de

la manera más eficiente, son aspectos fundamentales del funcionamiento ejecutivo que

también depende del área dorsolateral de la corteza prefrontal (6-8). Su afectación

causa dificultad para anticipar las consecuencias de su comportamiento, que conllevan

a su vez a una mayor impulsividad o incapacidad para posponer una respuesta (66). Es

decir, las personas tienen dificultad para organizarse y para secuenciar los pasos que le

van a permitir solucionar un problema, se les dificultad hacer planes y seguirlos para

guiar su comportamiento, iniciar y culminar una actividad, así como la limitación en la

toma de decisiones (dudan). Todo esto lleva a una constante supervisión de su

conducta y a depender en todas las actividades diarias básicas de la vida.

No se encontró heredabilidad importante ni significativa en ningún resultado de la

prueba IED que abarca los aspectos de cambio de atención y de flexibilidad cognitiva.

Esto puede ser debido a que ninguna de las mediciones obtenidas con esta prueba fue

de distribución normal y que para el análisis de heredabilidad solo se tomase en cuenta

el IED estadios completados que ameritó ser categorizada. Es posible, además que

esta prueba computarizada no sea la ideal para evaluar cambio de atención y

flexibilidad cognitiva, ya que lo encontrado por otros autores así lo demuestra: en tres

aspectos relacionados con la atención (conflicto 0.89, alerta 0.18 y tiempo de reacción

0.16) (45) y flexibilidad cognitiva en un grupo de gemelos a través de la prueba WSCT

con una heredabilidad entre 37 y 46% (15). También, es posible que este aspecto del

funcionamiento ejecutivo tenga una gran influencia de factores ambientales que no se

han tomado en cuenta, al menos en el análisis de regresión logística se encontró que la

edad y el sexo fueron las únicas variables con significación estadística, pero que

explicaban menos del 10% de la variabilidad encontrada en esta prueba.

Estos niveles de heredabilidad están acordes con los estudios familiares de

44

individuos con esquizofrenia y autismo en los que se encontró similitud entre

familiares de primer orden de los enfermos, utilizando como pruebas la torre de Londres

y TMT (planificación y resolución de problemas), y una subprueba de la Wechsler

memory scale (memoria de trabajo) (37-40). Estos resultados apoyan la hipótesis de

que el disfuncionamiento ejecutivo puede ser un endofenotipo importante para estas

enfermedades y que hay un componente genético importante responsable de este

disfuncionamiento (19). Por supuesto, el hecho de encontrar heredabilidad moderada

no nos dice nada de la complejidad de este componente genético. Dicho de otra forma,

la heredabilidad no nos da información sobre la magnitud de la influencia de cada uno

de los alelos involucrados ni de su número o interacción.

Variabilidad de los Diferentes Aspectos del Funcionamiento Ejecutivo

Encontramos una amplia variabilidad en la mayoría de las mediciones de las

diferentes pruebas neuropsicológicas estudiadas. En general, esta muestra presentó un

desempeño en las pruebas similar al de la muestra del estudio piloto (64), realizado con

voluntarios de la ciudad de Maracaibo (Tabla 6); solo en 4 de las 11 mediciones

evaluadas se observó diferencia significativa, en dos de las cuales se obtuvo

heredabilidad (SSP capacidad total de la memoria de trabajo y OTS media en el tiempo

de la elección correcta). A pesar de esto el desempeño continúa siendo menor

comparado con otras poblaciones en las cuales se ha utilizado esta misma batería (67).

Una de las diferencias con respecto a la muestra piloto fue encontrada, como ya

se mencionó, en el SSP capacidad total de memoria funcional donde se evidenció una

media de 4, que resultó menor para la muestra de este estudio que para el piloto y otros

estudios reportados por la literatura, con medias de 5 (2,64) (Tabla 6).

A diferencias del estudio piloto, las mediciones relacionadas a las pruebas de

planificación: SOC y OTS, mostraron mayores tiempos de pensamiento pero menor

acertividad ya que hubo 42 personas (21.76% valor obtenido de la tabla de frecuencia

45

para esta medida) que no resolvieron ningún ejercicio correctamente en el SOC. Esto

fue constatado por el número menor de ejercicios realizados en movimientos mínimos

(menos planificación y tal vez más impulsividad (66), causada por la menor educación).

Es posible que la mayoría de estas diferencias se deban a niveles de educación

significativamente menores comparados con la muestra piloto, encontrando una

diferencia de al menos 3.6 años (7.0 vs. 10.6; t= 5.241, p<0.0001), es razonable pensar

que la menor educación (29) hace que las personas sean menos propensas a acatar las

instrucciones y las “reglas” de los ejercicios y se aboquen más a solucionar el ejercicio

de cualquier forma y no de la forma más eficiente (64), dicho en otras palabras, la

educación formal nos entrena para acatar instrucciones, que es una parte importante en

la realización de estos ejercicios (31). Entonces la educación, es un factor ambiental

que si produce variabilidad en las pruebas de funcionamiento ejecutivo: memoria de

trabajo, planificación y resolución de problemas.

Factores Ambientales que Contribuyen a la Variabilidad del Funcionamiento

Ejecutivo

Con respecto a los factores ambientales que podrían estar influenciando estas

funciones ejecutivas, y que se estudiaron a través de la encuesta socioeconómica y de

salud realizada fueron los siguientes: la educación, niveles de colesterol total, HDL-

colesterol, triglicéridos, glicemia, las medias de tensión arterial sistólica y diastólica, el

índice de masa corporal (IMC) y la circunferencia cefálica. De todos estos los que se

encontraron significativamente influenciando el funcionamiento ejecutivo fueron: edad,

educación, sexo y circunferencia cefálica.

La edad, tiene una gran influencia en el rendimiento de funciones ejecutivas

según los reportes revisados en la literatura acerca de todos los cambios que causa el

envejecimiento en el cerebro y el resto de los sistemas como cardiovascular y

metabólico (2, 22, 25). En este estudio, la edad fue el aspecto que afectó el desempeño

46

en la gran mayoría de las pruebas realizadas, ya que el promedio es de 50 años. Como

lo reporta la literatura, a mayor edad mayor deterioro de estas funciones, debido a que

la zona o lóbulo que es más sensible a los cambios con la edad es el frontal y

específicamente la región que comanda estas funciones como lo es la dorsolateral, en

contraposición con lo evidenciado en autopsias y estudios de imágenes en la región

ventromedial. Aunque no se puede dejar de lado a los cambios producidos como

consecuencia de enfermedades crónicas frecuentes en la vejez. (7) Entonces, porque

hubo diferencia significativa en 4 mediciones al comparar este estudio con el piloto, si el

promedio de edad para ambos es de 50 años, esto puede explicarse por la diferencia

significativa en los años de educación.

La educación va de la mano con la edad, desde que se está en el útero se es

estimulado, y es la estimulación y los desafíos que se presentan a diario lo que favorece

el desarrollo de interconexiones y el aumento en el número de células cerebrales, que

favorecen a la llamada reserva cognitiva (29,34) Algunos estudios han demostrado que

una educación formal desde edades tempranas favorece estas funciones, sin negar

que hay etapas de maduración para cada una de ellas; así como también se ha puesto

de manifiesto que el nivel de educación de los padres repercute en el desarrollo de

estas funciones en los hijos, esto tal vez debido a las exigencias que se le plantean a

estos niños desde el punto de vista cognitivo y hasta la manera en que sucede la

comunicación entre padres e hijos. (31)

En la muestra, hay un alto porcentaje (58%) de personas mayores de 45 años

(figura 2), y un porcentaje (17.87%) sin escolaridad (figura 4), lo que explica la dificultad

en muchas personas para culminar las pruebas. Esto apoya, lo mencionado

anteriormente, para explicar las diferencias encontradas con el estudio piloto realizado

en nuestra ciudad, en el que el único factor significativamente diferente de los factores

considerados, fue los años de educación.

La circunferencia cefálica fue otro factor que se encontró significativo, en 3 de las

47

mediciones evaluadas (tabla 4) aunque sólo en una de ellas se halló heredabilidad.

Este factor tiene relación directa con el tamaño del cerebro, el cual crece siguiendo un

componente genético sin dejar de depender de la nutrición (34,68) a su vez el tamaño

del cerebro ha sido asociado a la reserva cognitiva, concebida como mayor masa

cerebral, es decir, mayor número de neuronas (18,32).

Se han encontrado reportes de que una circunferencia cefálica disminuida está

asociada a déficit cognitivo y de funciones ejecutivas (68). En edades tempranas la

desnutrición y las diarreas/infestaciones pueden conllevar a una disminución importante

de la circunferencia cefálica (34). En esta comunidad, de nivel socioeconómico bajo,

encontramos que la circunferencia cefálica de los adultos estudiados estaba dentro de

los rangos normales según las tablas de FUNDACREDESA (69). A pesar de las

condiciones de pobreza y todo lo que ella implica, no parece haber afectado

importantemente el crecimiento del cerebro y las diferencias que se encuentran con

respecto al tamaño de la cabeza deben ser explicados por variaciones genéticas

presentes dentro de este grupo familiar extendido. El encontrar diferencias en el

desempeño en las pruebas de planificación y solución de problemas aun entre personas

con un rango de circunferencia cefálica dentro de los límites normales, hace pensar que

los factores genéticos involucrados en el tamaño del cerebro están íntimamente

asociados al desempeño de esta función tan compleja. Dicho de otra forma, esta

función probablemente amerita de una gran red e interconexiones del lóbulo frontal con

otras áreas del cerebro que se ven favorecidas en personas con mayor circunferencia

cefálica, aun estando en rangos normales.

El sexo fue un factor importante en mediciones de varias de las pruebas

abarcando prácticamente todos los aspectos de las funciones ejecutivas. En general,

las mujeres tuvieron un desempeño menor que los hombres, lo que se puede observar

también al comparar entre si los resultados de otros estudios (15, 18, 20, 53) y en otros

reportes en los que se ha utilizado esta batería computarizada (67). Esto puede ser

debido a que esta batería de pruebas utiliza mucho aspectos visoespaciales para los

48

cuales el cerebro de los hombres esta mejor capacitado (70) o puede ser debido a

diferencias culturales de género en las que los niños se entrenan más en algunos

aspectos y las niñas en otros.

La tensión arterial sistólica al contrario de lo reportado en el estudio piloto (64),

no fue estadísticamente significativa como predictor del funcionamiento ejecutivo, lo que

no concuerda tampoco con lo reportado en la literatura donde cifras elevadas de tensión

arterial afectan las funciones ejecutivas (24-27,71). Esto pudiese explicarse por el

número reducido de personas con tensiones arteriales elevadas encontrados en la

muestra que solo llegaron al 20%.

Finalmente, no encontramos influencia de ningún otro factor ambiental evaluado

incluyendo: niveles de colesterol total, HDL-colesterol, triglicéridos, glicemia e índice de

masa corporal (IMC). A diferencia de lo señalado por otros autores, que los refieren

como modificadores del rendimiento del funcionamiento ejecutivo (26, 72). Esto llama la

atención ya que en esta comunidad se encontró un número importante de personas

con dislipidemias (32 a 38%) y obesos: IMC > 30 (33%), y sin embargo estos factores

no fueron significativas en el cálculo de heredabilidad.

49

CONCLUSIONES

1.- Se obtuvieron heredabilidades moderadas en aspectos de memoria de trabajo y de

planificación de las funciones ejecutivas, para nuestra población. Como ya se sabe

estas son 2 funciones que se han observado deterioradas en enfermedades

neurodegenerativas, de herencia multifactorial. Este hecho sugiere que sean un

endofenotipo útil para el estudio de estas enfermedades.

2.- Este estudio abre así las puertas a futuros estudios de ligamiento y de búsqueda de

genes candidatos. No cabe duda del componente genético que existe en estas

enfermedades mentales (esquizofrenia, autismo, trastorno bipolar y trastorno por déficit

de atención e hiperactividad) y en el desempeño de estas funciones ejecutivas que

junto a la posibilidad de genotipar a esta gran población familiar nos pudiera brindar una

gran ventaja y posibilidades de éxito en esta tarea, aún con estos valores de h2.

4.- La edad y la educación, conforman los principales factores ambientales

involucrados en el funcionamiento ejecutivo. A mayor edad todas las funciones del ser

humano van en declive, pero en el caso de las funciones ejecutivas como: memoria de

trabajo, planificación y solución de problemas, la edad se ve muy influenciada por los

años de educación formal, que confieren al cerebro una protección ante los cambios

que se presentan como arterioesclerosis y leucoaraiosis, entre otros. Por eso es tan

importante lograr que la población, adquiera el hábito de estudiar. Hay que hacer notar

que en esta comunidad las nuevas generaciones tienen más años de escolaridad.

50

RECOMENDACIONES

1. Determinar a través de otras pruebas neuropsicológicas, la heredabilidad de

otros aspectos de las funciones ejecutivas como lo es la flexibilidad mental y la

inhibición de respuestas automáticas para profundizar y establecer mejor que

aspectos tienen mayor y menor heredabilidad.

2. Realizar estudios de imágenes como resonancia magnética cerebral para tener

fenotipos de imágenes del lóbulo frontal y del resto del cerebro que pudieran

complementar o correlacionarse con los resultados que ya tenemos.

3. Proseguir con el estudio del material genético de esta familia para iniciar los

estudios de ligamiento y de búsqueda de genes candidatos.

51

INDICE DE REFERENCIAS

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41. Herreros O, Rubio B, Sánchez F, Gracia R. 2002. Etiología del trastorno por déficit de atención con hiperactividad: una revisión. Rev. Psiquiatr Infanto-Juv. 19 (1): 82-88. 42. Orjales I. 2000. Deficit de atención con hiperactividad: el modelo hibrido de las funciones ejecutivas de Barkley. Rev. Complutense de educación. 11 (1):71-84 43. Mulas F, Etchepareborda M. 2004. Flexibilidad cognitiva, síntoma adicional del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. ¿Elemento predictor terapéutico?. Rev. de Neurología. 38 (1):S97-S102 44. Barnes J, Dean A, Sanjay L, O’Connell R, Bellgrove M. 2011. The molecular genetics of executive function: role of monoamine system genes. Society of Biological Psychiatry 45. Fan J, Wu Y, Fossella J, Posner M. 2001. Assessing the heritability of attentional networks. BMC Neuroscience. 2 (14). 46. Plomin R, DeFries JC, McClearn GE. 1980. Behavioral genetics: A primer. New York: V.H. Freeman: First edition. (traduccción castellana. Genética de la conducta. Madrid: Alianza 1984) 47. Ramirez L, Egaña B. 2003. Guía de conceptos de genetica cuantitativa. http://www. Unavarra.es /genmic/genetica y mejora/genetica cuantitativa/GENETICA-CUANTITATIVA.htm 48. Genética cuantitativa. Basado en la traducción de: http://www.ndsu.nodak.edu/instruct/mcclean/plsc431/qgen y en el libro de Hartl D, Jones E. (http://www.jbpub.com/genetics/) capitulo 18 “the genetics basis of complex inheritance” 49. Hopper J, Mathews J. 1982. Extensions to multivariate normal models for pedigree analysis. Ann Hum Genet. 46 (4): 373-383 50. Pilia G, Chen W, Scuteri A, Orrú M, Albai G, Dei M, Lai S, Usala G, Lai M, Loi P, Mameli C, Vacca L, Deiana M, Olla N, Masala M, Cao A, Najjar S, Terracciano A, Nedorezov T, Sharov A, Zonderman A, Abecasis G, Costa P, Lakatta E, Schlessinger D. 2006. Heritability of cardiovascular and personality traits in 6148 sardinians. Plos Genetics 2(8):e132

56

51. Bayoumi R, Al-Yahyaee S, Albarwani S, Rizvi S, Al-Hadabi S, Al-Ubaidi F, Al-Hinai A, Al-Kindi M, Adnan H, Al-Barwany H, Comuzzie A, Cai G, Lopez J, Hassan M. 2007. Heritability of determinants of the metabolic syndrome among healthy arabs of the Oman family study. Obesity 15(3):551-556 52. Genghini R, Bonvillani A, Wittouck P, Echevarría A. 2002. Introducción al mejoramiento Animal.Caracteres cuantitativos en poblaciones: valor fenotípico y valor genotipico FAV UNRC. www.produccion-animal.com.ar 53. Swan G, Carmelli D. 2002. Evidence for genetic mediation of executive control: a study of again male twins. The Journals of Gerontology. 57B (2): 133-143. 54. Anokhin A, Golosheykin S, Grant J, Heath A. 2010. Developmental and genetic influences on prefrontal function in adolescents: A longitudinal twin study of WCST performance. Neuroscience letters 472: 119-122 55. Kremen W, Eisen S, Tsuang M, Lyons M. 2007. Is the Wisconsin Card Sorting Test a useful neurocognitive endophenotype?. American journal of medical genetics part B (Neuropsychiatric genetics) 144B:403-406 56. Villalobos G. 1989. El CEP: Una propuesta integral dirigida a la conservación ambiental. Capitulo 3:10-17 57. Traglia M, Sala C, Masciullo C, Cverhova V, Lori F, Pistis G, Bione S, Gasparini P, Ulivi S, Ciullo M, Nutile T, Bosi E, Sirtori M, Mignogna G, Rubinacci A, Buetti I, Camaschella C, Petretto E, Toniolo D. 2009. Heritability and demographic analyses in the large isolated population of Val Borbera suggest advantages in mapping complex traits genes. Plos ONE 4(10):e7554 58. Blangero J, Almasy L. 1997. Multipoint oligogenic linkage analysis of Quantitative traits. Genetic epidemiology 14:959-964 59. “Versión panamericana del método STEPwise de la OMS para la vigilancia de los factores de riesgo de la enfermedades crónicas- V2.0”. 60. Folstein M, Folstein S, Mchugh P. 1975. Mini-mental State Examination (MMSE): A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinicians. J. Psych. Res. 12 (3): 189-198

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61. Almasy L, Blangero J. 1998. Multipoint quantitative-trait linkage analysis in general pedigrees. Am. J. Hum. Genet. 62 (5): 1198-1211. 62. Fears S, Melega W, Service S, Lee C, Chen K, Tu Z, Jorgensen M, Fairbanks L, Cantor R, Freimer N, Woods R. 2009. Identifying heritable brain phenotypes in an extended pedigree of vervet monkeys. The journal of neuroscience 29(9):2867-2875. 63. Southwest Foundation for Biomedical Research. 1995-2003. SOLAR manual. http://solar.sfbrgenetics.org 64. Chacón I, Maestre G, Luchsinger J, Brickman a, Lee J. 2008. Education and blood pressure are important predictors of executive functions in Latin Americans. (Manuscrito a ser enviado para publicación).Maracaibo. Venezuela 65. Etchepareborda M, Abad-Mas L. 2005. Memoria de trabajo en los procesos básicos del aprendizaje. Rev. Neurol. 40 (1): S79-S83 66. De Luca C, Wood S, Anderson V, Buchanan J, Proffitt T, Mahony K, Pantelis C. 2003. Normative data from the Cantab. I: Development of executive function over the lifespan. Journal of clinical and experimental neuropsychology. 25 (2):242-254 67. Bausela E. 2007.Función ejecutiva: evaluación y rehabilitación neuropsicologica. Revista de Educación. 9:291-300 68. Rodriguez M, Sanchez J. 2004. Reserva cognitiva y Demencia. Anales de Psicología. 20 (2):175-186 69. Fundacredesa. 1995. Estudio Nacional de Crecimiento y Desarrolllo Humanos de la República de Venezuela (1981-1987). http://www.fundacredesa.com 70. Garcia E. 2003. Neuropsicología y género. Rev. Asosc. Esp. Neuropsiq. 86. 71. Hannesdottir K, Nitkunan A, Charlton R, Barrick T, MacGregor G, Markus H. 2009. Cognitive impairment and White matter damage in hypertension: a pilot study. Acta neurologica scandinava. 119: 261-268

58

72. Stewart R. 1999. Cardiovascular factors in Alzheimer’s disease. Alzheimer Dis assoc disord. 13(3):106-114

59

INDICE DE FIGURAS Y TABLAS

Tabla I. Características demográficas de la muestra. Pág. 60

Tabla II. Estadísticas descriptivas de las pruebas de funcionamiento ejecutivo. Pág. 61

Tabla III. Heredabilidad de las pruebas para funcionamiento ejecutivo y varianza de las

covariables. Pág. 62

Tabla IV. Mejor modelo de regresión lineal múltiple como predictor del desenvolvimiento

de las pruebas de funcionamiento ejecutivo. Pág. 63

Tabla V. Mejor modelo de regresión logística como predictor de la SSP capacidad total

de memoria de trabajo e IED estadios completados. Pág. 64

Tabla VI. Comparación de estadísticos descriptivos y de las pruebas de funcionamiento

ejecutivo entre el piloto y este estudio. Pág. 65

Figura 1. Edad en años. Pág. 66

Figura 2. Edad en grupos. Pág. 67

Figura 3. Estado civil. Pág. 68

Figura 4. Nivel de educación. Pág. 69

Figura 5. Actividad laboral. Pág. 70

Figura 6. Hábito tabáquico. Pág. 71

Figura 7. Habito alcohólico. Pág. 72

Figura 8. Dieta. Pág. 73

60

Tabla I. Características demográficas de la muestra

Características Total Femenino Masculino

Muestra, N (%) 207 152 (73.4) 55 (26.6)

Edad, media (DE) 50.1 (17.0) 48.8 (16.3) 53.6 (18.7)

Educación, media (DE) 7.0 (5.4) 6.9 (5.5) 6.7 (5.0)

Antecedente personales de HTA (%) 37.9 37.1 40

Antecedente personales de Diabetes (%) 9.2 7.9 12.7

Antecedente Personal de

Hipercolesterolemia (%)

32.5 33.8 29.1

TAS* > 140mmHg (%) 21.3 18.4 29.1

TAD** > 90mmHg (%) 20.4 15.9 32.7

Glicemia en ayunas > 126mg/dl (%) 8.1 7.5 9.8

Colesterol total > 200 mg/dl (%) 32.2 32 32.7

Triglicéridos > 150 mg/dl (%) 38 35.3 45.5

IMC***, media (DE) 28.5 (6.4) 28.2 (5.8) 29.2 (7.9)

Obesidad (IMC > 30) (%) 35.0 35.9 32.7 *TAS: Tensión arterial sistólica; ** TAD: Tensión arterial diastólica; ***IMC: Indice de masa corporal

61

Tabla II. Estadísticas descriptivas de las pruebas de funcionamiento

ejecutivo Mediciones N Media DE Mínimo Máximo

IED estadios completados 193 7.3 1.5 1 9

IED total de errores ajustados 193 55.7 33.2 7 208

IED total de intentos ajustados 193 146.9 58.5 62 406

SWM errores entre búsquedas 190 48.8 23.8 0 115

SWM estrategia 188 36.8 4.1 26 45

SSP capacidad total de

memoria funcional

189 4.4 1.2 2 8

SOC problemas resueltos con

mínimos movimientos

177 5.8 2.9 0 12

SOC media en el tiempo de

pensamiento inicial en

problemas de 5 movimientos,

mseg

151 17684.3 14269.1 0 71293.75

SOC media en el tiempo de

pensamiento subsecuente en

problemas de 5 movimientos,

mseg

151 6277.7 7470.7 0 33810.16

OTS problemas resueltos en el

primer intento

164 12.4 5.9 0 20

OTS media en el tiempo de la

elección correcta, mseg

147 31571.1 22756.7 8133.80 147914.33

62

Tabla III. Heredabilidad de las pruebas de funcionamiento ejecutivo y varianza de las covariables

Mediciones N h2r * Valor p** var cov*** Curtosis

LOG BLC tiempo de elecciòn de

correctas

191 0.0000000 0.5000000 0.4012957 0.7839

SWM errores entre búsquedas 190 0.5052616 0.0003854 0.3243677 -0.0157

SWM estrategia 187 0.0070677 0.4703871 0.2787863 -0.4358

IED estadios completados binario 192 0.1941129 0.1854753 _

SSP capacidad total de memoria

funcional

189 0.2290798 0.0232672 0.4198153 0.5508

SOC media en problemas de 5

movimientos

152 0.0000000 0.5000000 0.1864009 -0.3004

SOC media en problemas de 4

movimientos

160 0.1620519 0.0601829 0.0884057 -0.3536

SOC problemas resueltos con

mínimos movimientos

176 0.2358490 0.0681591 0.4091165 -0.4987

LOG SOC tiempo de pensamiento

inicial, mseg

150 0.0000000 0.5000000 0.0544768 0.1179

LOG SOC tiempo de pensamiento

subsecuente, mseg

145 0.0383509 0.4026745 0.2196986 1.2041

OTS problemas resueltos en el

primer intento

164 0.0995677 0.2635369 0.4121684 -0.4436

LOG OTS tiempo de la elección

correcta, mseg

141 0.2357104 0.0399323 0.3558322 -0.2878

* h2r: heredabilidad poligénica dada por el software SOLAR

** p: significativa si es < 0.05

***var cov: proporción de la varianza explicada por las covariables (sexo, edad, y educación en SWM errores

entre búsquedas y SSP capacidad total de memoria funcional) y (edad, educación y circunferencia cefálica en

LOG_OTS tiempo utilizado para elegir la respuesta correcta)

63

Tabla IV. Mejor Modelo de regresión lineal múltiple como predictor del

desenvolvimiento de las pruebas de funcionamiento ejecutivo.

64

Tabla V. Modelo de regresión logística de la SSP capacidad total de

memoria funcional e IED estadios completados.

Modelo Edad Sexo*** Educación

Mediciones X2 P R2* β** p β P β p

IED estadíos

completados

14.3 0.001 0.07 -0.037 0.001 -0.605 0.09

SSP capacidad

total

85.9 0.000 0.37 -0.088 0.000 -1.96 0.000 0.128 0.005

* R2 de Cox &Shell

**β coeficiente obtenido que indica el incremento o disminución de la variable dependiente (IED estadios completados y SSP

capacidad total) por cada año de aumento en la edad y educación, y en el caso de ser mujer en comparación con los hombres

***Comparación de mujeres con respecto a hombres.

IED categorizado en 2: intradimensional (llegó a estadío 7) y extradimensional (llegó a estadío 9); SSP categorizado en 2:

capacidad de 4 o menos y capacidad de 5 o más.

65

Tabla VI. Estadísticas comparativas de algunos descriptivos y pruebas de

funcionamiento ejecutivo entre el piloto y este estudio Mediciones Grupo Media DE T- student Valor p

Edad Piloto 50.9 17.0 0.408 0.684

Santa Rosa 50.0 17.1

Educación Piloto 10.6 5.9 5.241 0.000

Santa Rosa 7.0 5.4

IED estadios completados Piloto 7.5 1.7 0.672 0.502

Santa Rosa 7.3 1.5

IED total de errores ajustados Piloto 54.3 41.6 -0.296 0.768

Santa Rosa 55.7 33.1

IED total de intentos ajustados Piloto 144.5 69.3 - 0.318 0.751

Santa Rosa 146.9 58.5

SWM errores entre búsquedas Piloto 44.6 24.0 - 1.443 0.150

Santa Rosa 48.8 23.8

SWM estrategia Piloto 35.7 5.0 - 1.850 0.065

Santa Rosa 36.8 4.1

SSP capacidad total de

memoria funcional

Piloto 4.8 1.2 2.806 0.005

Santa Rosa 4.4 1.2

SOC problemas resueltos con

mínimos movimientos

Piloto 6.9 2.5 3.135 0.002

Santa Rosa 5.8 3.0

SOC media en el tiempo de

pensamiento inicial en

problemas de 5 movimientos,

mseg

Piloto 14984.8 14224.1 - 1.386 0.167

Santa Rosa 17684.3 14269.1

SOC media en el tiempo de

pensamiento subsecuente en

problemas de 5 movimientos,

mseg

Piloto 5035.5 7154.8 - 1.230 0.220

Santa Rosa 6277.7 7470.7

OTS problemas resueltos en el

primer intento

Piloto 14.7 3.7 3.760 0.000

Santa Rosa 12.4 5.9

OTS media en el tiempo de la

elección correcta, mseg

Piloto 21170.4 11925.4 - 4.508 0.000

Santa Rosa 31571.1 22756.7

66

Figura 1. Edad

67

Figura 2. Edad en grupos

68

Figura 3. Estado civil

69

Figura 4. Nivel de educación

70

Figura 5. Actividad laboral

71

Figura 6. Habito Tabáquico

72

Figura 7. Habito Alcohólico

73

Figura 8. Dieta

74

ANEXOS

1. Consentimiento informado de participación en el proyecto y consentimiento para

futuras investigaciones relacionadas.

2. Ventanas y pantallas de la Encuesta de Salud: OPS-Steps, en su versión

computarizada.

3. Pantallas de las diferentes pruebas de Funcionamiento Ejecutivo como se

presentan en el paquete computarizado CANTABeclipse

4. Formato del Mini-Mental State Examination.

.

75

ANEXO 1 Proyecto: “Evaluación de la contribución genética a la variabilidad de la función ejecutiva en

familias extendidas de Venezuela” Formato de Consentimiento

El propósito de este formato de consentimiento es el de proveerle con la información necesaria

para que Usted decida si quiere o no participar en este estudio de investigación.

Metas del estudio

El objetivo a largo plazo de este estudio que desarrolla la Universidad del Zulia, es entender los

factores genéticos y ambientales que participan en la forma en que las personas se organizan, planean y

trazan estrategias para solucionar problemas a través de unos ejercicios que evalúan estas funciones

cerebrales llamadas también funciones ejecutivas.

Específicamente nuestra propuesta pretende conocer la influencia del medio ambiente y de los

genes, es decir, las características que heredamos de nuestros padres, sobre estas funciones cerebrales

en los grandes grupos familiares de Santa Rosa de Agua-Venezuela.

Descripción del equipo de investigación

Este estudio lo dirige la Dra. Inara Chacón, quien es profesora de la Unidad de Genética de la

Facultad de Medicina de la Universidad el Zulia. La Dra. Chacón es una médica genetista, es decir, una

médica que estudia los rasgos que se heredan de padres a hijos, que desea desarrollar en nuestro país

el estudio de genes involucrados en funciones cerebrales. La co-Directora del Proyecto es la socióloga

Yoraida Morán, directora del Centro de Educación Popular (CEP), ubicado en Santa Rosa de Agua y

quien ha trabajado en el mejoramiento de la calidad de vida de los habitantes de esta comunidad a través

de la educación e investigación. Otros participantes del equipo serán: Alexandra Gamboa, maestrante de

Genética Médica, quien realizará las encuestas y evaluaciones médicas pertinentes; Milady Urribarrí,

psicóloga, quien realizará las pruebas computarizadas. Promotores de salud, provenientes de la misma

comunidad, quienes se encargarán de contactar a los participantes y coordinar las evaluaciones y

seguimiento de los mismos durante el estudio; Lizzie Ocando, bióloga, quien realizará la extracción del

ADN y una bioanalista o enfermera, quien se encargará de la toma de las muestras biológicas. Asi mismo

tendremos la colaboración de estudiantes de la Universidad del Zulia, quienes se incorporarán en las

diferentes actividades.

¿En que consiste su participación?

Lo seleccionamos a Ud. para participar en este estudio porque es mayor de 24 años y pertenece

a uno de los grandes grupos familiares de Santa Rosa de Agua. Si Ud. decide participar, se le pedirá que

colabore realizando las siguientes actividades:

76

1. Contestar una encuesta de salud de aproximadamente media hora de duración, que contiene

preguntas relacionadas con factores socio-económicos y estatus de salud.

2. Examen físico básico: medidas de peso y talla que se utilizarán para el cálculo del Índice de Masa

Corporal (IMC) que es una medida utilizada para saber si la persona tiene un peso adecuado para su

estatura y la presión arterial que se tomará en tres oportunidades en el brazo derecho usando un

tensiómetro de mercurio.

3. Extracción de sangre para medición de glicemia (azúcar en sangre), perfil lipídico (colesterol total,

LDL y HDL colesterol y triglicéridos) y extracción de ADN. Esta muestra deberá ser tomada en ayunas

entre 7–8 am.

4. Realizar una serie de 7 ejercicios neuropsicológicos en una computadora que no requieren

conocimientos de computación y tienen una duración aproximada de hora y media.

5. Realizar una prueba de despistaje de demencia (solo a mayores de 60 años).

Todas las evaluaciones a excepción de la toma de muestra se realizarán en un solo día de

acuerdo a la disponibilidad de los participantes.

¿Obtendrá usted algún beneficio por participar en este estudio?

Este es un estudio de investigación que no aporta ningún beneficio directo a sus participantes, sin

embargo, sus resultados pudieran en un futuro ayudar al esclarecimiento de los factores genéticos y

ambientales involucrados en enfermedades neurodegenerativas, como la demencia.

Los participantes, como beneficio indirecto de este estudio, obtendrán información sobre su peso,

talla, presión arterial, azúcar en la sangre y niveles de colesterol. Aquellos con alteración en estos

parámetros serán referidos para recibir atención médica y además, los interesados, recibirán charlas

educativas sobre medidas de prevención primarias y secundarias para enfermedades como diabetes e

hipertensión arterial.

¿Qué cosas debe usted considerar para decidir si desea o no participar en este estudio?

1. Su participación en este estudio es completamente voluntaria. Usted puede rehusarse a participar

o retirarse del estudio en cualquier momento y tal decisión no afectaría la atención que Usted o sus

familiares reciben.

2. No se le dará ninguna compensación económica por su participación. Tampoco tendrá que

pagarnos nada para asegurar su participación en el estudio.

3. La información que usted nos proveerá será tratada de manera confidencial. Toda la información

relativa a su identidad será mantenida en nuestras oficinas y bajo llave, sólo para uso del equipo de

investigación. Su nombre, cédula y dirección no estarán en el formato donde se recojan sus respuestas,

por lo que personas fuera de nuestro equipo de trabajo no podrán saber cuáles fueron sus respuestas.

77

4. Ninguna información que usted nos confíe será revelada a otros miembros de su familia sin su

permiso. Igualmente, la información que ellos nos revelen tampoco puede se le puede revelar a usted sin

la debida autorización. Esto incluiría información acerca del estado de salud de su familiar.

5. La información que se obtenga en este estudio será utilizada con fines académicos y de

investigación. Ningún miembro del equipo de investigación puede ofrecerle atención médica. En caso de

encontrarse alguna alteración en el índice de masa corporal, tensión arterial o exámenes bioquímicos, la

persona será remitida a un especialista sin que esto acarree gastos por parte del investigador o el equipo

de investigación.

6. A las personas y sus familiares que sean diagnosticadas con enfermedades crónicas como

diabetes y/o hipertensión arterial, se les darán charlas educativas sobre la enfermedad y de las medidas

primarias de salud, con la colaboración de estudiantes de la Universidad del Zulia.

7. Los riesgos potenciales a los que usted estaría sometido si decide participar en nuestro estudio

son muy pocos. En el caso de los ejercicios en la computadora o la entrevista, usted puede sentirse

incomodo, cansado o ansioso. A este respecto, usted puede detener los ejercicios o entrevista en

cualquier momento o puede negarse a responder algunas de las preguntas. En el caso de la toma de

muestra de sangre, es posible que sienta incomodidad al momento de la introducción de la aguja o se

presente algún signo en el lugar de la punción (hematoma o moretón) o mareo durante el procedimiento.

Sin embargo, el personal que realizará este procedimiento esta capacitado y tiene amplia experiencia en

la toma de muestras.

Si en algún momento usted piensa que ha sido objeto de algún tipo de daño físico/emocional como

resultado de su participación en este estudio o si tiene dudas o preguntas relacionadas al estudio, usted

puede contactar directamente a la Dra. Inara Chacón al teléfono 0261-7693746 en Maracaibo o a la

Comisión de Ética de la Universidad del Zulia al 0261-7521195.

78

Universidad del Zulia Código:______ Facultad de Medicina Unidad de Genética Médica

CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO Proyecto: “Evaluación de la contribución genética a la variabilidad de la función ejecutiva en familias extendidas de Venezuela”

Yo he discutido este trabajo de investigación con

____________________________________a mi entera satisfacción. Yo entiendo que

mi participación es voluntaria y que me puedo retirar del estudio en cualquier momento

sin que esto me acarreé ninguna consecuencia. Yo he leído y entiendo la información

que me han dado y acepto participar en este estudio de investigación. Al firmar este

formato no estoy renunciando a ninguno de mis derechos legales.

Se me ha informado que si yo creo que he sido objeto de algún tipo de daño

físico o emocional como resultado de mi participación en este estudio, puedo contactar

directamente a la Dra. Inara Chacón al teléfono 0261-7693746 en Maracaibo o a la

Comisión de Ética de la Universidad del Zulia al 0261-7521195.

Yo entiendo que recibiré una copia de este formato.

_______________________________________________________________ Firma del Participante Fecha

_______________________________________________________________ Firma del Investigador Fecha

79

Código: _______

EVALUACION DE LA COMPETENCIA PARA FIRMAR EL CONSENTIMIENTO INFORMADO

Información del Participante: Nombre: _____________________________________________________ Fecha de nacimiento: _______________C.I.: ________________________

Instrucciones: Haga un juicio sujetivo con relación al punto numero 1. Haga las preguntas 2 a 5 al paciente o a su representante.

ÍTEMS: 1. Esta la persona alerta y en capacidad de comunicarse con el examinador? Si No

2.Dígale a la persona: Nombre al menos dos (2) posibles riesgos que pudieran ocurrir como resultado de su participación en este estudio. ______________________________________________________________________

________________________________________________________

3. Digale a la persona: Nombre al menos dos cosas que le pediremos que realice como participante de este estudio. ______________________________________________________________________

________________________________________________________

4. Digale a la persona ¿Qué sería para usted una razón para que la haga desear no seguir participando en el estudio? ______________________________________________________________________

________________________________________________________

5.Digale a la persona ¿Qué haría usted en caso de estar experimentando incomodidad? ______________________________________________________________________________

______________________________________________________________

80

Nombre del participante: _________________________ Código:__________

C.I.: ___________________ CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR EN FUTUROS ESTUDIOS

GENETICOS RELACIONADOS CON LAS FUNCIONES EJECUTIVAS.

Adicionalmente a la investigación, también doy mi consentimiento a la Dra. Inara

Chacón de la Universidad del Zulia a que estudien mis muestras en futuras

investigaciones relacionadas con el presente estudio del funcionamiento cerebral. Estas

muestras sacadas de mi cuerpo podrán ser identificadas con mi persona, sin embargo,

la información acerca de mí podrá ser compartida con otros investigadores que

mantendrán la confidencialidad, como ha sido estipulada en este consentimiento.

Por favor, indique abajo si desea o no dar su consentimiento para utilizar sus

muestras o especimenes para futuras investigaciones.

_____Consiento para que mis muestras (especimenes) sean utilizadas únicamente para

investigaciones futuras relacionadas con el presente estudio de las funciones

ejecutivas.

_____No doy consentimiento para utilizar mis especimenes en investigaciones futuras.

Tengo entendido que recibiré una copia de esta planilla.

_____________________________ _____________________________

Firma del participante Fecha

_____________________________ _____________________________

Firma del Investigador Fecha

81

ANEXO 2

82

83

84

ANEXO 3

MOT

BLC

IED

SSP

SWM

SOC

85

OTS

86

ANEXO 4

Evaluación de la contribución genética a la variación de las funciones ejecutivas en familias extendidas de Venezuela

EXAMEN MÍNIMO DEL ESTADO MENTAL

DATOS DE IDENTIFICACIÓN

Total Global

Nombres y Apellidos: ID #:

Edad: Fecha: Años de educación: C.I.:

Estado civil: Sexo: F M Problemas de Visión: Si No

Problemas de Audición: Si No Trajo Lentes: Si No Ayuda auditiva: Si No

ORIENTACIÓN Puntaje Puntaj

¿Qué día de la semana es hoy? ¿En que parte del edificio estamos?

¿Qué fecha es hoy? ¿Cuál es el nombre de este lugar?

¿En qué mes estamos? ¿En qué ciudad estamos?

¿En qué años estamos? ¿En que municipio estamos?

¿Qué hora es aproximadamente? ¿Cuál es la dirección de este lugar?

Total orientación Temporal /5 Total orientación Espacial /5

Total General /10

MEMORIA Registro Evocación Atención y Cálculo

Manzana 100-94 ( ) 79-73 ( ) “MUNDO”

Mesa 93-87 ( ) 72-66 ( )

Moneda 86-80 ( ) Otras ( )

Total /3 /3 Total /5

LENGUAJE

Denominación Repetición Comprensión

Reloj Pancha plancha con cuatro planchas

Tomar con Mano derecha

Lapíz Doblar por la mitad

Total /2 Total /1 Poner en el piso

Total /3

Comprensión lectora Escritura HABILIDADES CONSTRUCIONALES

Total /1 Total /1 Total /1

Nota: en la comprensión lectora se le explica al individuo que se le va a entregar una hoja con un mensaje que no debe

leer, sino efectuar lo que dice la hoja: CIERRE LOS OJOS

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