HEPATITIS POR MEDICAMENTOS: actualización

DRA. LORENA ZAMBRANO RIVASRESIDENTE DE II AÑO DE POSTGRADO

CCCG “ DR. LUIS E. ANDERSON

Hepatotoxicidad: lesión hepática causada por fármacos y sustancias químicas.

Reacción medicamentosa adversa: efectos no intencionales, por dosis terapéuticas o profilácticas.

la severidad de la lesión hepática inducida por fármacos, comprende desde alteraciones inespecíficas menores de la estructura, hasta un cuadro de insuficiencia hepática fulminante,

cirrosis o cáncer de hígado

Drugs-induce hepatotocicyti N Engl Med 2003

Hepatotoxicidad Epidemiología

2-5% hospitalizaciones en EEUU.< 5% casos de ictericia o hepatitis aguda.43% hepatitis en >50 años.20-75% insuficiencia hepática aguda paises occidentales.20-25% de insuficiencia hepática aguda.

Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2004; 4: 73-96.

Factores de riesgoDosis.Nivel sanguíneo del agente.Duración de la exposición.Edad.Sexo.Factores genéticos.Antecedentes.Estado nutricional.Enfermedad hepática preexistente.Alcohol.Exposición simultánea a otros agentes.

Fisiopatología

Metabolismo de sustancias químicasCompuestos liposolubles o lipofílicos

Endotelio contacto sinusoides fenestrados paso de proteínas plasmaticas

Difunde espacio de Disse forma activa hepatocito

Sustancias hidrosolubles

Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001

BiotransformaciónReacción de fase I:

Mediada por el citocromo P450

Reacción de oxidación Agrega grupos polares a las moléculas

Prepara para la fase II

Apoproteína y grupo Hem

Une al O2 despues de transferir un electrón, cofactor NDPH= hidroxilación alifática o aromática

El oxigeno hace la molécula más activa, más tóxicay con potencial carcinogénica

Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001

Biotransformación

Reacción de fase II: Hidrosolubiliza los compuestos.

Bilis y orina

Conjugación con glutatión, glucuronato, sulfato, glicina y agua, mediante enlaces tipo éster o éter.

Detoxifica la molécula fase I.

Productos tóxicos y carcinogénicos.

Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001

Biotransformación

Glutatión Tripéptido ligado a compuestos electrofílicos (glutatión S transferasa), al depletar el glutatión metabolito ejerza su acción patogénica, por deterioro del proceso detoxificante.

Compuestos grupos sulfidrilos (dieta)

cisteína

Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001

Patogenia

Daño hepático 2 mecanismos

Toxicidad directa

Idiosincrásica

Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.

Toxicidad directa

• Los tóxicos directos o intrinsecos

Daño hepático

Individuos expuestos dosis suficiente

periodo latencia cortoReproducible animales

+ 900 medicamentos hepatotoxicidad pocos tóxicos directos

Paracetamol Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.

Toxicidad directa

Hepatotoxicidad predecible.

Alta incidencia exposición.

Dosis dependiente.

Efecto directo tóxico o su metabolito.

Radicales libres peroxidación lipídica.

calcio intracelular perdida citoesqueleto

bloqueo vías de reacciones bioquímicas

Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.

Idiosincrásica

Indirecta Daño es impredecible.

Independiente de la dosis.

Ocurre rara vez.Variabilidad genética del citocromo P450

Determinaria la ausencia de metabolismo de un precursor

Producción excesiva de metabolitos tóxicos Dañan hepatocito, excresión biliar o las diferentes estructuras vasculares

Diferentes cuadros clínicos

Idiosincrásica

Dependiendo del fármaco el mecanismo puede ser:

Inmunológico

Metabólico

Ambos

Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.

Idiosincrásica

Manifestaciones extrahepáticas de hipersensibilidad: 25%

Fiebre

Artralgia

Erupción cutánea

Leucocitosis y eosinofilia

Metabolitos tóxicos que generan anticuerpos

Clínica

Alteración asintomática y reversible de las pruebas de laboratorio FHA.

Necrosis: ictericia, aminotransferasas, FA y 5 nucleotidasa e hipoalbuminemia.

Esteatosis: hígado graso.

Colestasis: ictericia marcada, prurito, acolia y coluria, no marcado aminotransferasa y FA, GGT y BD.

Terapeutica en hepatología. Carlos Gómez.2001

Hepatitis crónica Metildopa, diclofenac, nitrofurantoína

Cirrosis Metotrexato

Esteatohepatitis Amiodarona, perhexilina

Alteraciones vasculares

Azatioprina, ACO

Neoplasias ACO, esteroides anabólicos

Clinical and histological features GUT 47:7172003

Diagnóstico

Sospecha.Anamnesis: fármacos, hierbas, hongos, exposición a tóxicos domésticos o industriales.Reacciones hepatotóxicas:

Hepatocelular: aislada de ALT >2 veces o relación ALT/FA ≥ 5.Colestásica : aislada de FA >2 veces o ALT/FA ≤2.Mixta: ALT >2 veces, FA y relación ALT/FA >2 o <5.

Bx necrosis centrosomal, infil eosinofilos, granulomas.

Hígado y drogas DR. Juan Ramón Soto Rev. Esp.G 2004

Prevención de la hepatotoxicidad

Ser cauteloso al prescribir fármacos nuevos.Comunicar las posibles reacciones.Evitar medicamentos hepatotóxicos en pacientes con enfermedad hepática.Instruir a los pacientes de suspender el tratamiento ante signos y síntomas.Monitoreo con exámenes de laboratorio.Estudios genéticos de amplificación molecular, PCR para identificar personas susceptibles.

TratamientoSuspensión inmediata del medicamento.

Hospitalización reacción hepatocelular clínica, ictericia mortalidad10%.

Corticoides hipersensibilidad.**

Intoxicación por paracetamol:

Descontaminación: carbón activado (1gxk)

N-acetilcisteína: acumulación NAPQI y sulfatación del paracetamol (140mgxk, 70mgxk cada 4 horas por 17 dosis)

Hepatitis tóxica acetaminofeno y otras. Gastr. Latinoam 2004;vol 15,Nº2

Tratamiento

Hemodiálisis y hemoperfusión.

Diálisis hepáticas de albúmina.

Transplante hepático.

hepatitis tóxica: acetaminofeno y otras.Gastr. Latinoam 2004;vol 15,Nº2

Paracetamol (DT: 4 g/d)

Insuficiencia hepática aguda.7-10 gr lesión. Alcohol 2-6 gr.Edad, ingesta crónica, ayuno, momento de presentación.Combinación: fenobarbital, fenitoína, isoniazida, zidovudina.

CYP2E1, CYP3A4, sulfatación y glucuronidación.

hepatitis tóxica: acetaminofeno y otras.Gastr. Latinoam 2004;vol 15,Nº2

AINES

Rara, generalmente leve.

Elevación asintomática y transitoria de las enzimas.

Hepatotoxicidad reversible sanos.

Lesión hepatocelular, colestasis, esteatosis, cambios granulomatosos.

Hepatotoxicidad por AINES

Aspirina Hepatitis medicamentosa, ALT

Diclofenac Hepatitis crónica, insuficiencia hepática (>65 a, fem.)

Nimesulide Colestasis, hepatitis fulminante

Leflunomida (Artritis)

Insuficiencia hepatica y cirrosis

Fenilbutazona Hepatitis aguda severa

Drogas Cardiovascular

Metildopa Hepatitis aguda severa, crónica, colestasis y Ci

Bloqueadores de los canales de calcio

Raro, hepatitis aguda leve

Bloqueadores betaadrenérgicos

Raro, hepatitis aguda

Amiodarona Esteatohepatitis, Ci

IECA Colestais con H

Anticonvulsivantes y antidepresivos

Acido valproico Lesión citopatica, AST y bilirrubina. > niños

Fenitoína*, Barbitúricos, felbamato y topiramato

Hepatitis aguda, *colestasis

Clorpromazina Colestasis con Hepatitis

Fluoxetina, paroxetina, trazodona

Hepatitis

Carbamazepinas Hepatitis granulomatosa

Bentazepam Hepatitis crónica

Antibióticos

Penicilinas Colestasis

Ceftriaxona Colestasis

Macrólidos Colestasis con H

Quinolonas Hepatocelular y colestasis

Sulfonamidas Hepatocelular y colestasis

Tetraciclinas Esteatosis, colestasis

Otros medicamentos

Tratamiento antiretroviral: inhibidores de la transcriptasa inversa los análogos de los nucleosidos (estavudina, didanosina, zidovudina) y no análogos (nevirapina), inhibidores de la proteasa (ritonavir, atazanavir*)¹.

Tratamiento VHB: fialuridina

1 Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EEUU nov. 2005

Otros medicamentos

Antidiabeticos: troglitazona (retiro del mercado). Metformina colestasis con H.

Antipalúdicos: amodiaquina.

Anti TBC: isoniazida 21x1000, rifampicina, pirazinamida y etionamida.

Otros medicamentosInhibidores de la secreción ácida gástrica: Hepatitis aguda y colestasis, con bloqueadores H2.

Estatinas: colestasis con Hepatitis.

Antimicóticos (ketoconazol, terbinafina, griseofulvina), colestasis sin Hepatitis.

Warfarina: colestasis sin Hepatitis.

Pata gallo

Una estrategia para mejorar la detección de hepatotoxicidad por medicamentos

Nueva estrategia para detectar reacciones H por medicamentos

Estudio piloto ( Hosp. Sevilla) 2002-2003ALT >76 U/L. AST > 80 U/L. BT >2 mg/dl. BD >0.6 mg/dl. Fosf alcalina > 516 U/L *

Resultados: 80 sospechas 45 no farmacológica

35 6 graves/ 29 leves

amoxicilina/ac. Clavulánico 4

Rev. Española de enfermedades digestivas dic. 2005:97(3)155-160

La aplicación de este método, mejora la detección de reacciones hepatotóxicas

por medicamentos y podría ser empleado en otros tipos de reacciones adversas