Hemofilia A y B
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HEMOFILIA
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
CARRERA DE MEDICINA
Integrantes:Karina ObregónKevin OrtizDoménica PalaciosTania Plazarte
HEMOFILIAS A Y B
Herencia con carácter recesivo ligado al sexo
Formas graves: hemartrosis
Tratamientos: preparados de plasma humano o por tecnología recombinante
Tratamiento profiláctico
Complicación: desarrollo de Ac
HEMOFILIA A• Hemofilia clásica , deficiencia del factor VIII• Incidencia: 1:10000 varones nacidos vivos
• Según la Organización Mundial de la Salud (OMS)- afecta a uno de cada 15.000 habitantes.• En Ecuador, 500 pacientes han sido registrados con
esta patología, en 13 unidades hospitalarias del Ministerio de Salud Pública en 2013.
Siglo II antes de Jesucristo: algunos varones luego de ser circuncisos, presentaban hemorragias agudas
Enfermedad real debido a que la padecieron diversos miembros de la nobleza europea.
Años más tarde, en 1803, apareció la primera descripción científica moderna de la hemofilia en Norteamérica
En 1813, en la revista New England Journal of Medicine Surgery, se publicó el primer árbol genealógico en hemofilia
En 1947, el argentino Alfredo Pavlovsky mediante sus estudios, sugirió que la hemofilia no era una enfermedad homogénea.
ETIOLOGIA Y PATOGENESIS• Defectos en el gen del factor VIII• Para que sea un cofactor eficaz de Ixa debe ser activado
por la trombina, formación de un heterodimero compuesto de los dominios A1,A2,A3,C1,C2 en un complejo con el Ca• El factor VIIIa y IXa se asocian en la superficie de las
plaquetas para activar el factor X: tenasa• Hemofilia A y B manifestaciones clínicas similares:
formación del coágulo retrasada
GENETICA• Hereditaria, 30%: mutaciones de novo
GEN DEL FACTOR VIII• 186 kb: contiene 26 exones y 25 intrones• Clonado y secuenciado: reordenamientos genéticos,
mutaciones en sentido erróneo, procesamiento alterado del ARN
• Mutaciones de sentido equivocado, mutaciones sin sentido, deleciones o inserciones
• 40-50%: inversión genética combinada y un sobrecruzamiento que intererumpe el gen del factor VIII (q28)
Inserciones lineares, trasposones: hemofilia graveMutaciones frecuentes en los di nucleótidos CpG: prdida del sitio de escisión de Taq1Una transición C-T produce un codón de parada
Una transición G-A produce factor VIII disfuncional
La hemofilia A adquiridaCaracterizado por la presencia de autoanticuerpos contra el factor VIII (FVIII) circulante.
1,5 casos por millón por año. Se presenta con mayor frecuencia en épocas tardías de la vida
Equimosis y hematomas extensos en la piel y tejido celular subcutáneo, anemia y puede ser fatal hasta en el 20% de los casos. El diagnóstico: manifestaciones hemorrágicas, prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTA), disminución de la actividad del FVIII y presencia de inhibidores del FVIII.
HEMOFILIA A EN MUJERES• Extremadamente raro• Padre enfermo y madre portadora• Alteraciones del cromosoma X: Sd de Turner• Inactivation X no balanceada
DIAGNOSTICO PRENATAL Y DETECCION DE PORTADORES• Historia familiar• Actividad coagulante del factor VIII
y al antígeno de FvW. Portadoras tienen 50% o menos de los niveles normales del factor VIII• Southern blot: inversión del intron
22• Marcadores para polimorfismos en
la longitudes de los fragmentos de restricción• Diagnóstico prenatal análisis
cromosómico mediante amniocentesis
CLASIFICACIÓN CLÍNICA
Características clínicas
Los hemartrosis se presentan con más frecuencia en:
Rodilla-Codos-Tobillos.
Se presenta en la forma grave de hemofilia
Hemorragias repetidas producen destrucción del cartílago, hiperplasia
sinovial y cambios óseos.
Leve malestar inflamación reabsorbe Síntomas
disminuyen
HEMARTROSIS
HEMARTROPATIA HEMOFÍLICA CRÓNICA
HEMATOMAS
En la forma leve se reabsorbe lentamente.
Mayor frecuencia: Pantorrilla, muslo y antebrazo.
En la forma grave aumentan progresivamente y tienden a disecar
Consecuencias: Contracturas, parálisis y atrofia.
Hematomas subcutáneos-disecan músculos
Hematomas faríngeos-obstrucción de las vías aéreas.
HEMATURIA
Todos presentan episodios de hematuria en la forma grave
Cólicos renales-coágulos obstruyen los uréteres.
HEMORRAGÍA MUCOMEBRANOSA
Son frecuentes la hemoptisis y la epistaxis
EUP es 5 veces más frecuente en los hemofílicos
Características del laboratorio
TRATAMIENTO
Evitar AINES,
aspirinaArtropatía hemofílica -- AINES
No inyecciones
IM
Qx
Evitar crisis de fin
de semana
NarcóticosCausan mayor
dependencia
Tratamiento sustitutivo del factor VIII
• Contra: Infundir mucho plasma para poco factor VIII
Plasma fresco congelado
• Contra: Mantener congelado, mezclar con factor VIII
Crioprecipitado• Sin desventajas
Liofilizados de factor VIII
5% x 70kg = 3500 g = 3500ml + 1700 ml c/12 horas.
DDAVP
Hemofilia leve -
moderada0,3microg –
2x Factor VIIIAtomizador intranasal
150mg
Respuesta postinfusión
30-60min
Produce taquifilaxia e hiponatremia
Potente diurético
• No hematuria• AEAC y Ác tranexámico: 1g QID• En sangrados
mucomembranosos y procedimientos dentales
Ag antifibrinolítico
s
• Fibrinógeno +trombina+factor XIII
• En hemostasis de Qx dental, procedimientos ortopédicos, circuncisión y pseudotumores
Adhesivo de fibrina
• Aplicar presión calmando sangrado
• NO cauterizar• Sinovitis crónica y sangrado
articulaciones: 100% x 6-8 sem
Tto hemorragia
menor
• Orofanríngea: 1.0 U/ml de factor VIII• Retroperitoneal: 7 a 10 días• Del SNC: Subdural, subaracnoideo,
parénquima• Antes de TAC
Hemorragias no Qx
importantes
• Pre – post y durante operación por 7 a 10 días
• Qx en huesos y articulaciones necesitan períodos más largos de cobertura
Sustitución factor VII en
Qx
• En hemartrosis y hematomas, mejoró calidad de vida
• Graves: 50U/Kg 3xsemana (Menos artropatía hemofílica o cuadros hemorrágicos)
• Cura de condición hemofílica
Tto domiciliario, profiláctico y transplante
hepático
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
Efectos adversos: Desarrollo Ac (Inh, Anticoagulantes circulantes) contra factor VIII
INHIBIDORES DEL FACTOR VIII
Son Ac tipo IgG, se presenta en
ptes graves
Tiempo y temp dependientes:
ver TTP
Reordenamiento o inversión del gen del factor
VIII
Inh aparecen tras 100
exposiciones/día del factor VIII
Hay inh cuando ptes no
responden bien al tto con factor
VIII
Si responde bien: 10UB dar factor
VIIa recombinante
Pacientes que no responden
Pacientes cuyo título de inhibidor es menos de 10 UB incluso tras una prueba con factor
VIII
Para episodios hemorrágicos
mayores: altas dosis de factor VIII humano
o porcino
Para sangrados menores: factor VIIa
recombinante y concentrados de
complejo protrombínico
Complicaciones infecciosasHepatitis• Virus de la hepatitis C y B están frecuentemente asociados con
enfermedad hepática crónica.• 90% de pacientes hemofílicos adultos tienen anticuerpos para el antígeno
de superficie de la hepatitis B (AgHBs).• 10% gravemente afectados tienen una infección añadida con el agente
delta• Conduciendo al hepatitis activa grave y cirrosis y un riesgo aumentado de
carcinoma hepatocelular.
VIH• Cerca del 80% de pacientes de más edad gravemente afectados con
hemofilia A tiene anticuerpos del VIH, indicando una infección con el virus.
• Incidencia de los anticuerpos VIH en pacientes levemente afectados es más baja y se correlaciona con el tratamiento con concentrados de factor VIII antes de que los procedimientos de inactivación vírica fueran usados.
HEMOFILIA B (DEFICIENCIA DEL FACTOR IX, DEFICIENCIA DEL
FACTOR CHRISTMAS)Clínicamente
distinguible de la hemofilia A
Enfermedad hemorrágica
recesiva Ligada al sexo
Descenso en la actividad
coagulante del factor IX
Componente tromboplastínico
plasmático y factor Christmas
Etiología • Se da en 1 de cada 25000 a
30000 varones nacidos.• Se encuentra en todos los
grupos étnicos y no tiene predilección geográfica
Factor IX:• Vitamina K dependiente.• Deficiencia de factor IX produce una
conversión retrasada de la protrombina en trombina, tendencia hemorrágica.
• La hemofilia B puede resultar de la ausencia o la disfunción de moléculas de factor IX.
• La gravedad clínica de la hemofilia B se correlaciona aproximadamente con la actividad funcional del factor IX.
Genética• Enfermedad recesiva ligada al
cromosoma X.• El gen del factor IX se encuentra en el
brazo largo del cromosoma X.• 33 kb de longitud.• La proteína consiste en un péptido
señal que conduce a la proteína para la secreción del hepatocito a la circulación.
• El propéptido es necesario para la modificación postransicional de 12 residuos amino terminales de ácido glutámico por una carboxilasa intracelular vitamina K dependiente.
• El propéptido se escinde de la proteína madura antes de su entrada a la circulación.
• El próximo dominio tiene 12 residuos de ácido γ-carboxiglutámico que son necesarios para la unión lipídica calcio dependiente.
• La activación peptídica se escinde de la forma de zimógeno del factor IX por el factor VIIa/ factor tisular o por el factor XIa, produciendo una enzima activa de doble cadena, el factor IXaβ.
Muchas variantes genéticas de hemofilia B:• Mutaciones puntuales • Mutaciones en el marco de
lectura • Deleciones • Otras alteraciones que causan
cambios estucturales y/o funcionales de la proteína del factor IX. • Enfermedad se caracteriza por niveles muy
bajos de del antígeno y por la actividad del factor IX al nacer y durante la infancia precoz.
• Los niveles gradualmente se elevan hasta un 60% o más de lo normal tras la pubertad.
• Los cambios hormonales que se observan que se observan en la pubertad son aparentemente capaces de superar el defecto de transcripción y mantener niveles hemostáticos adecuados de factor IX.
• Más del 30% de las mutaciones del factor tienen lugar en los dinucleótidos CG • Mutaciones en regiones
reguladoras del gen del factor IX
Mutaciones en la región putativa promotora del gen del Factor IXSustitución
de nucleótido
Cambio de nucleótido
Actividad de F IX, %
Antígeno de F IX, % Comentarios
-21 T G 1-70 -Interrupción en el sitio de unión HNF-4; la actividad F IX aumenta tras la pubertad.
-20 T G 1-60 1-60 Actividad F IX aumenta tras la pubertad.
-20 T G 9 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.
-6 T G 13-70 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.
-5 T G 3 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.
-6 T G 2-20 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.
8 T G 1-32 -Sitio de unión C/EBP: actividad anticoagulante F IX aumenta tras la pubertad
13 T G 1-60 1-60Sitio de unión C/EBP: actividad anticoagulante F IX aumenta tras la pubertad.
13 Deleción 1 1-60 1-60Sitio de unión C/EBP: actividad anticoagulante F IX aumenta tras la pubertad.
Todas la hijas de los varones afectados
Obligatoriamente portadoras
Todos los hijos son normales
Las portadoras son habitualmente asintomáticas
Excepto en casos de inactivación
extrema de cromosoma X
Mosaicismo X, síndrome de Turner
Cuando el nivel de activación es
menor 25% de lo normal
Sangrados anormales,
especialmente después de
traumatismos
CARACTERÍSTICAS CLÍNICASPacientes tratados inadecuadamente: hemartrosis repetida conduce a hemartrosis crónica incapacitante.
Frecuente formación de hematomas con disección de los tejidos circundantes.
Hematuria, sangrados mucocutáneos y otras manifestaciones hemorrágicas.
Enfermedad grave: niveles de factor IX menos de 1%Moderada: 1 al 5%; Leve: 5 al 40%
CARACTERÍSTICAS DE LABORATORIO • NormalTiempo de protrombina
• Prolongada Tiempo de tromboplastina parcial
• Diagnóstico definitivoEstudio específico de actividad coagulante del factor IX
• Estudio más frecuentemente utilizadoEstudio de coagulación de una etapa basado en un TTP
• Útil en la clasificación adicional de la enfermedad
Determinación de niveles antigénicos del factor IX
• Normal en todas la formas de hemofilia BTiempo de hemorragia
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Estudios específicos para los factores VIII y IX en el plasma de los pacientes.
Deficiencias hereditarias o adquiridas de otros factores vitamina K dependientes, enfermedad hepática y sobredosis de warfarina.
No sólo el factor IX, sino también todos los factores de la coagulación vitamina K dependientes estarán disminuidos, incluidos protrombina, factor VII y factor X.
TRATAMIENTOSustitución del factor IX
Concentrados de complejo protrombínico
Contienen factor IX, protrombina, factor VII y X, así como proteínas C y S.
Además pequeñas cantidades de factores activados: factores VIIa, IXa, y Xa.
A grandes dosis de concentrados: Trombosis venosas profundas y coagulación intravascular diseminada en algunos pacientes.
No son el tratamiento sustitutivo de elección en hemofilia B aunque son más baratos.
Productos de factor IX disponibles actualmente
Origen Inactivación vírica
Pureza intermedia
Konyne 80Proplex TProfilnine SDBebulin VH
PlasmaPlasmaPlasmaPlasma
Calentamiento seco 80°CCalentamiento seco 60°CSolvente-detergenteCalentamiento con vapor
Alta purezaMononineAlphanine
PlasmaPlasma
Ultrafiltración; químicaSolvente-detergente
RecombinanteBeneFix Células CHO Pasteurización
Dosificación del factor IX
Se puede estimar asumiendo que una unidad de factor IX por kg de peso corporal
Aumentará el factor IX circulante en un 1%
Pct gravemente afectado, para conseguir un nivel de 100% de lo normal
Deberían administrarse 100 U de factor IX por Kg de peso corporal en bolo
Seguidas de la mitad de esa cantidad cada 12 a 18 horas
BIBLIOGRAFÍA• Beutler, E., Coller, B. S., Kipps, T. J., Seligsohn, U., & I.ichtman, M. A.
(2014). Williams Hematology. McGraw Hill.• Castillo-González, Dunia. (2012). Hemofilia: aspectos históricos y
genéticos. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, 28(1), 22-33. Recuperado en 19 de enero de 2017, de http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892012000100003&lng=es&tlng=es.
• Ceresetto, José M, Duboscq, Cristina, Fondevila, Carlos, & Tezanos Pinto, Miguel. (2015). Hemofilia adquirida (inhibidor adquirido del factor VIII). Medicina (Buenos Aires), 75(4), 231-238. Recuperado en 19 de enero de 2017, de http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0025-76802015000400009&lng=es&tlng=es.
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