Paciente varón 82 años:• A.P.: -No fumador; -Hta;- D. Mellitus tipo2; -Glaucoma; -Hernia hiato;

-Esófago de Barret; -Colecistopancreatitis, Colecistectomia (2005); -Prostatectomia transuretral (2005); -Policontusionado por atropello con fractura meseta tibial dcha (2010)

• Medicación: Omeprazol 40; -Adiro 100; -Metformina 850 1 al dia; -Glimepiride 2 0.5 al dia; Micardis Plus 80/12.5; -Zanidip 10; Progandol Neo 4; -Xalatan

Digestivo : • Hermano con HEMOCROMATOSIS

• Analítica Oct-13: Transaminasas normales, hierro y ferritina normales, Indice saturación transferrina 81%

• 1ª sangria: IST 77%

• 2ª sangria

• Pendiente revisiones Hematologia y Digestivo

HEMOCROMATOSISA propósito de un caso

HEMOCROMATOSIS

•Trastorno producido por acumulación patológica de hierro en el organismo

•Hereditaria: Trastorno congénito en su metabolismo• Secundaria: Sobrecarga férrica producida por otras enf.

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA• Excesiva absorción intestinal de hierro, produciendo sobrecarga en higado, corazón, articulaciones, hipófisis…de carácter progresivo: Deterioro anatómico y funcional

• Defecto genético mas frecuente en población blanca

• Mayoria se transmite de forma autosómica recesiva

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIAS• H.H. relacionadas con gen HFE o Tipo I (90%)

-Mutación homocigota C282Y (95%)-Mutación heterocigota H63D/C282Y

• H.H. no relacionadas con gen HFE-H.H. tipo II o Juvenil:

-Mutación hemojuvelina (HJV) o IIa-Mutación hepcidina o IIb

-H.H. tipo III, asociada receptor 2 de transferrina-H.H. tipo IV, mutación de la ferroportina (SLC40A1)-H.H. tipo V, mutación de la H-ferritina-Sobrecarga hierro Africa Subsahariana-Miscelanea: H.H. asociada al gen transportador metal divalente 1;

Atransferrinemia congénita; Aceruloplasminemia hereditaria

H. HEREDITARIA GEN HFE o Tipo I

•Mutación gen HFE, brazo corto cromosoma 6•Autosómica recesiva• Prevalencia: 1/200-300 caucásicos (90%)•Mutación Homocigota C282Y (95%): Sustitución tirosina por cisteina en posición 282. Gran variabilidad geográfica •Mutación Heterocigota H63D/C282Y (5%): Sustitución de aspartato por histidina en posición 63. Variante mas frecuente en Europa mediterranea. Produce sobrecarga moderada de hierro

H.H. tipo II o Juvenil

•Autosomicas recesivas• Tipo IIa: 1q21 (hemojuvelina- HJV)• Tipo IIb: 19q13 (hepcidina- HAMP)• Formas clínicas mas agresivas de H.H.•Afectan a niños o <30 años, ambos sexos•Raza blanca, procedencia europea•Originan hipogonadismo hipogonadotropico, cardiomiopatia, cirrosis hepatica y pigmentación de la piel

H.H. NO RELACIONADAS CON GEN HFE

• H.H. Tipo III: Mutación receptor 2 de transferrina. Clinicamente similar HH I, autosómica recesiva, Frecuente en familias con consanguinidad sur Italia

• H.H. Tipo IV: Mutación gen ferroportina (SLC401), autosómica dominante. Muy elevada ferritina, sin aumento saturacion transferrina

• H.H. tipo V: Mutación H-ferritina (subunidades H y L), autosómica dominante

• Sobrecarga hierro Africa Subsahariana: Consumo dietas muy ricas en hierro, sobre todo cervezas fermentadas en recipientes de hierro no galvanizado. Además hay un factor genético

ETIOPATOGENIA

• Homeostasis hierro depende las necesidades del organismo (1 mgr/dia)

• Hierro férrico a ferroso mediante reductasas ferricas superficie luminal enterocitos

• Hierro captado se almacena como ferritina o se transfiere al plasma mediante ferroportina

• HAMP (hepatic bactericidal protein) principal hormona reguladora absorción hierro

• Codificada por gen HAMP; Genes HFE, HJV y TfR2 regulan su formación y respuesta

ETIOPATOGENIA

• Ferroportina : -Permite captar hierro dieta; -Transportador hierro transmenbrana; -Transfiere hierro fuera de las celulas

• HAMP se une a ferroportina y causa su degradación disminuye actividad secuestro celular Fe en celulas SRE y enterocitos : disminuye absorción hierro dieta

• Mutación genética produce disminución HAMP: Aumenta absorción Fe intestinal, liberación Fe cel. SRE Depósito en tejidos Daño tisular

PENETRANCIA CLINICA DEFECTO GENETICO

• Proporción de individuos con cambio genético y padecen la enfermedad

• Susceptibilidad genética HH Tipo I: 1/250 caucásicos

• Expresión fenotípica 70% homocigotos C282Y y menos 10% desarrollan sobrecarga hierro suficiente para producir daño orgánico

CLINICA

• Manifestaciones típicas: cirrosis hepática, diabetes mellitus y pigmentación de la piel (diabetes bronceada). Mas frecuente en hombre y se manifestaba 10 años antes que en mujeres (“efecto protector menstruación”)

• Mayoría pacientes asintomáticos

• Diagnóstico: Resultados anormales metabolismo férrico en análisis de rutina o por cribado familiar

• Síntomas: astenia, dolor hipocondrio dcho, artralgias, impotencia, disminución libido, sintomas insuf. cardiaca o diabetes mellitus.

• Exploración: hepatomegalia, hiperpigmentación cutanea, artritis (2º-3º MTC falangica), hipogonadismo, alt. cardiacas

DIAGNOSTICO

• Expresión fenotípica: Detectar aumento reservas de hierro: Capacidad de fijación Fe de transferrina (Indice saturación de transferrina- IST) y ferritina

• IST>45% marcador fenotípico mas precoz, precediendo al aumento de ferritina y transaminasas

• Ferritina: -Tasa elevada de falsos +; -Aumenta en enf. Inflamatorias cronicas o neoplásicas, hepatopatias con actividad necroinflamatorias (hepatopatia alcohólica, hepatitis crónica virus B y C, higado graso no alcohólico, porfiria cutanea tarda); -Factor predictor de fibrosis hepática avanzada y cirrosis en paciente con HH

BIOPSIA HEPATICA

• Papel secundario en diagnostico enf., al disponer de análisis genético mutación HFE

• Principal aplicación: fines pronósticos

• Aparición de cirrosis modifica el planteamiento: Cribado varices esofágicas y carcinoma hepatocelular

RESONANCIA MAGNETICA

• Mejor método de diagnóstico no invasivo

• Permite :• cuantificar la concentración hepática de hierro • confirmar diagnóstico • distinguir entre H. primarias y secundarias • gravedad de la lesión • monitorizar efecto del tratamiento • detectar lesiones neoplásicas

TRATAMIENTO

• Objetivo: Disminuir sobrecarga Fe mediante medidas dietéticas y flebotomías

• Dieta: -Limitar o reducir ingesta alimentos ricos en hierro: carnes rojas, órganos y visceras; -Evitar polivitamínicos con hierro y cereales; -Disminuir o suprimir consumo vit. C y alcohol; -Evitar ingesta mariscos crudos (ostras) por posible infec. Vibrio Vulnificus

FLEBOTOMIAS

• Disminuyen de forma significativa morbi-mortalidad si se inician antes desarrollo cirrosis y/o diabetes

• Indicadas en asintomáticos con HH homocigotos y marcadores fenotípicos de sobrecarga de hierro, en sintomáticos y en pacientes con criterios clínico-histológicos de HH no relacionada con gen HFE

• Unidad sangre (500 ml): 200-250 microgr Fe

• 1-2/ semana si son bien toleradas

• Van disminuyendo ferritina, IST se mantiene elevado hasta que se agotan depósitos de Fe

• Objetivo: Ferritina 50 microgr/ml y IST< 50%

• No todos los pacientes reacumulan hierro: frecuencia flebotomias

varia en cada paciente

• Mejora: dolor abdominal, astenia, requerimientos de insulina, hiperpigmentación piel, cardiopatía, fibrosis hepática (puede desaparecer), supervivencia

• No mejora: atrofia testicular, artropatia, cirrosis avanzada

• Flebotomia antes desarrollo fibrosis avanzada previene cirrosis (complicaciones producen 20% muertes) y desarrollo posterior de carcinoma hepatocelular (30% muertes)

• Quelantes: Flebotomia no se tolera o esta contraindicada (insuf. Card., anemia) y en pacientes con eritropoyesis ineficaz (tratº elección): Desferoxiamina (Desferin) subcutaneo; Deferasirox (Exjade), oral, ensayos fase I/II

Cribado enfermedad

• Identificado un paciente con HH (caso índice):Estudio familiares de primer grado genotipo (mutación HFE) y fenotipo (ferritina y IST)

• Hijos de un caso índice: análisis genotipo conyuge: • Negativo: Heterocigoto y no precisa de mas pruebas• Positivo: homocigosis C282Y o heterocigosidad compuesta (C282Y/H63D) y el

hijo presenta ferritina y IST normal :se aconseja determinar ferritina y IST anualmente

• Heterocigosis C282Y y heterocigosis H63D no implica riesgo de desarrollar sobrecarga férrica progresiva

No indicado cribado poblacional, ni la detección mutaciones no asociadas gen HFE (<5%)

SOBRECARGA FERRICA SECUNDARIA

• El incremento en la absorción de hierro es producido por otra enf.:• Eritropoyesis ineficaz: Talasemia mayor, Anemia sideroblástica, Anemia

hemolítica crónica• Sobrecarga hierro parenteral: Transfusiones globulos rojos, Inyecciones

hierro-dextrano, Hemodialisis a largo plazo• Hepatopatias crónicas: Porfiria cutanea tarda, Hepatitis crónicas B yC,

Hepatopatia alcohólica, Higado graso no alcohólico

• Flebotomias: -PCT: Mejoran sintomas cutaneos ; - HVC:Disminuyen transaminasas y mejora histologia, sin efecto en aclaramiento virológico; -HGNA: Mejora resistencia insulina y disminuye transaminasas; EHA: no efectivo

• Quelantes hierro: Tratº elección en eritropoyesis ineficaz• Desferoxiamina• Deferasirox