HANTAVIRUS

Rita Flores LeónLaboratorio de Virus Hemorrágicos

Composición molecular y clasificación. El género Hantavirus, forma parte de la familia Bunyaviridae y comprende un número importante de virus que se distribuyen en todo el mundo, entre ellos se incluyen los hantavirus de Europa y Asia que causan fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR) y los del continente americano que producen el síndrome pulmonar por hantavirus (SPH).

Hantavirus. TEM. CDCSin Nombre. TEM.CDC/C. Goldsmith

Los hantavirus son virus envueltos, generalmente esféricos con proteínas en forma de espículas en su superficie externa (Figura 1). El diámetro de las partículas esféricas se encuentra en un rango de 80 a 125 nm, aunque hay una gran variabilidad de formas. Los hantavirus contienen 4 proteínas: N, G1, G2 y RNA-polimerasa dependiente de RNA (o proteína L), codificadas por tres segmentos genómicos de RNA de sentido negativo: S, M, y L. El segmento S codifica para la nucleoproteína o proteína N, el segmento M codifica para las glicoproteínas G1 y G2, estas proteínas median el anclaje del virus a los receptores de las células hospederas. Las glicoproteínas G1 y G2 se proyectan hacia el exterior desde la bicapa lipídica que rodea el núcleo del virión. El segmento L codifica para la RNA polimerasa dependiente de RNA (proteína L), que además actúa como replicasa y como transcriptasa del genoma viral.

Figura 1. Esquema de una partícula de hantavirus

Ciclo de replicación. Los primeros estadios de la infección inician con el anclaje de las proteínas de superficie G1 ó G2 a las integrinas b3 que son los receptores de las células hospederas. La entrada es por fusión dependiente de pH, seguida por la liberación de RNA viral en el citoplasma de la célula hospedera por endocitosis. Los hantavirus se replican exclusivamente en el citoplasma de la célula hospedera. La transcripción de los genes virales se inicia por la asociación de la proteína L con las tres especies de nucleocápsides. Los RNAm de los segmentos L y S se traducen en ribosomas libres, mientras el RNAm del segmento M se traduce en ribosomas unidos a membrana; las proteínas G1 y G2 se producen bajo glicosilación en el retículo endoplásmico (RE) y en el aparato de Golgi. El RNAc, derivado del RNAv genómico, se utiliza como molde para la producción de otros RNAv durante la infección. Las proteínas G1 y G2 se acumulan en el aparato de Golgi, donde los RNAv genómicos y la proteína N también se ensamblan. La formación de los viriones se produce por la interacción de las glicoproteínas y las nucleocápsides embebidas en las membranas de Golgi. Las vesículas maduras geman en las cisternas de Golgi. Los viriones nuevos son transportados en vesículas secretoras a la membrana plasmática, a la cual se fusionan para liberar su contenido al interior del espacio extracelular. Posteriormente los viriones geman por un proceso semejante a la exocitosis. Por lo tanto, a diferencia de muchos virus envueltos, la membrana de éstos no proviene de la superficie celular sino de la del aparato de Golgi. (Fig. 2)

Interacción virus-hospedero. Los aerosoles son la principal ruta de transmisión de los hantavirus de roedores a humanos, a partir de la saliva o las excretas que se inhalan directamente del animal o cuando se mueve material fresco o seco contaminado, los virus también se pueden introducir al hombre directamente por la piel herida. Entre los roedores la transmisión del virus es por mordeduras, esta vía también puede ocasionalmente producir infección en humanos. Hasta la fecha no se ha reportado tramisión de hantavirus de persona a persona, en el caso de FHSR en Asia ni de SPH en EUA. Sin embargo, la información obtenida en Argentina sugiere que pudo haber transmisión de persona a persona durante el brote de 1996 ocurrido en las ciudades de El Bolsón y Bariloche.

Sigmodon hispidus.CDC/ James Gathany

Aspectos clínicos y patológicos. Las enfermedades asociadas con los hantavirus afectan principalmente los vasos sanguíneos e involucran grados variables de dilatación capilar y edema. En la FHRS severa se presenta edema retroperitoneal rico en proteínas y en el SPH se presenta una gran efusión pleural bilateral y edema pulmonar. En la FHSR severa hay necrosis hemorrágica en la zona de la médula renal, el atrio cardiaco y la pituitaria anterior; en cambio en el SPH las hemorragias son raras y no se observan lesiones necróticas isquémicas, excepto cuando hay choque, ya que el virus ataca la pared capilar pulmonar produciendo un edema pulmonar. El mecanismo patogénico no es bien claro, pero probablemente se debe a la activación del sistema inmunológico por un lado y a la lesión del endotelio capilar pulmonar en forma directa por el otro. De ambas formas se llega a un estado de disfunción vascular pulmonar.

La FHSR incluye a un grupo de enfermedades previamente conocidas como "fiebre hemorrágica coreana", "nefritis hemorrágica", "fiebre hemorrágica epidémica" y "nefropatía epidémica". Aunque estas enfermedades se han presentado a lo largo de varios siglos en Asia, la FHSR se conoció por primera vez en occidente durante la década de 1950 cuando se presentaron aproximadamente 3,200 casos entre las tropas de las Naciones Unidas en Corea, aunque ya en la década anterior investigadores rusos y japoneses habían sugerido la etiología viral de la FHSR. En 1978 se confirmó que el roedor Apodemus agrarius era el reservorio del virus causante de la FRS y 3 años después se obtuvo la primera propagación exitosa del virus en cultivo de tejidos.

Las enfermedades humanas originadas por hantavirus no se conocían en el continente americano sino hasta hace poco tiempo. El SPH fue descrito por primera vez en 1993 en la región de "Four Corners" en el suroeste de los EUA. Gracias a pruebas moleculares realizadas con los tejidos de los pacientes y de los roedores atrapados cerca de sus viviendas fue posible la identificación genética de un nuevo hantavirus, el virus sin nombre (VSN), el cual se asoció con el ratón Peromyscus maniculatus como hospedero. Actualmente se han reportado más de 250 casos de SPH en Sudamérica.

Dependiendo del hantavirus causante de la enfermedad, la FHSR puede ser leve, moderada o severa (Cuadro 1). La tasa de mortalidad se presenta en un rango que va de 0.1% cuando la causa el virus Puumala, hasta aproximadamente 5% a 10% cuando se debe al virus Hantaan. El curso clínico de la FHSR severa involucra estadios febriles, hipotensivos, oligúricos y diuréticos que se pueden sobreponer, aunque también pueden ser inaparentes o no presentarse, para

finalmente presentarse la fase de convalecencia. El inicio de la enfermedad, tanto en FHSR como en SPH es generalmente súbito con cefalea intensa, dolor de espalda, fiebre y escalofrío.

Cuando la FHSR cursa con hemorragia, ésta se manifiesta durante la fase febril en forma de enrojecimiento facial o de inyección conjuntival y de las mucosas. También pueden aparecer petequias o rash, generalmente en el paladar y en los pliegues axilares. Conforme va cediendo la fase febril, puede desarrollarse abruptamente hipotensión, y presentan náusea y vómito. Una tercera parte de las muertes ocurren en esta fase debido a la fuga vascular y al choque agudo, mientras que la mitad de las muertes ocurre durante la fase subsecuente debido a la hipervolemia. Los pacientes que sobreviven y progresan al estado diurético muestran mejoría en la función renal pero aún así pueden fallecer por choque o complicaciones pulmonares. La fase de convalecencia puede durar semanas o meses antes de que el paciente se restablezca por completo.

Cuadro 1. Comparación de FHSR y SPH

CARACTERÍSTICAS FHSR SPH

Órgano blanco principal

Riñón Pulmón

Primera fase Febril Pródromo febril

Segunda fase ChoqueChoque, edema pulmonar

EvoluciónOliguria, diuresis, convalecencia

Diuresis, convalecencia

Mortalidad 1-15% 35-50%

El SPH está caracterizado por un cuadro clínico de síndrome de Distress respiratorio del adulto (SDRA), con presencia de edema pulmonar. Aunque la enfermedad tiene muchas características en común con la FHSR (pródromo febril, trombocitopenia y leucocitosis, cuadro 1), a diferencia de la FRS, en el SPH la fuga vascular se localiza exclusivamente en los pulmones y no en el espacio retroperitoneal, y los riñones no son los órganos principalmente afectados. En el SPH, las muertes ocurren por choque y complicaciones cardiopulmonares, aún con oxigenación adecuada del tejido. También se pueden observar diferencias clínicas entre pacientes en los que el SPH es causado por diferentes hantavirus. Finalmente, el periodo de incubación varía de 2 a 3 semanas en la FHSR y hasta 4 semanas en el SPH

Radiografía AP pulmonar. Edema pleural. CDC/ D. Loren Ketai

Radiografía decúbito izquierdoEdema pulmonar. CDC

Diagnóstico de laboratorio. Actualmente se consideran como los principales métodos de diagnóstico los ensayos serológicos tipo ELISA, aunque también se considera como diagnóstico a la evidencia de antígeno viral en tejido, detectado por medio de inmunohistoquímica o la presencia de secuencias de RNA viral por PCR en sangre o tejido. Es difícil aislar hantavirus a partir de muestras humanas, es mas, no existen aislamientos del Virus Sin Nombre de este tipo de muestras, por lo tanto no se considera al aislamiento viral para propósitos diagnósticos.

Tratamiento. El manejo de los pacientes con infección por hantavirus se basa en la instalación de un control estricto y terapia precoz. La hidratación de pacientes con SPH debe realizarse de forma cuidadosa, de preferencia debe ser hidratación ligera y no sobrehidratación. Los agentes inotrópicos se deben usar tempranamente para mantener una buena perfusión tisular. Se recomienda oxigenoterapia para hipoxemia y, cuando es conveniente, ventilación mecánica.

Aunque es obvio que la terapia antibacteriana no es útil, se recomienda usar antibióticos hasta que el diagnóstico sea confirmado, ya que el choque bacteriano es mucho más común que un choque por hantavirus. El agente antiviral ribavirina es efectivo para mejorar la sobrevivencia y acortar el periodo de enfermedad en la FHSR causada por virus Hantaan; sin embargo, no se ha demostrado su efectividad en el SPH.

Epidemiología. Hasta 1999 se conocían más de 30 hantavirus diferentes en el mundo y, con muy pocas excepciones, cada uno de ellos se ha relacionado con un sólo roedor de la familia Muridae como principal hospedero. A partir de 1993 se han descrito al menos 20 hantavirus en América, desde Canadá hasta la Patagonia, todos relacionados con el mismo grupo de roedores nativos americanos (familia Muridae, subfamilia Sigmodontidae) (Cuadro 2); sin embargo, no todos se han asociado con enfermedad en los humanos. La mayoría de los casos de SPH en EUA y Canadá han sido causados por el Virus Sin Nombre. Los casos del sureste de los EUA y de Sudamérica son causados por un grupo nuevo de hantavirus que incluye a los virus Bayou, Black Creek Canal y Andes (Cuadro 3).

Cuadro 2. Virus asociados a la Subfamilia Murinae

VIRUS HOSPEDERO LOCALIZACIóN ENFERMEDAD

Hantaan Apodemus agrarius Asia, este de Rusia FRS

DobravaApodemus flavicolisApodemus agrarius

Balcanes, Europa FRS

SeoulRattus norvegicusRattus rattus

Todo el mundo FRS

En los roedores la infección por hantavirus aparentemente no es deletérea, es crónica y probablemente se mantiene durante toda su vida, siendo horizontal y dependiente de edad con una mayor prevalencia de anticuerpos en machos maduros. Los roedores son los principales portadores de los hantavirus aunque se han reportado otras especies animales como portadores de los hantavirus. Vale la pena señalar que a diferencia de otros virus de la familia, los hantavirus no son transmitidos por vectores artrópodos.

Los brotes de enfermedad por hantavirus se han asociado con cambios en la densidad poblacional de los roedores, la cual puede variar con las estaciones y los años. Estas variaciones dependen de factores extrínsecos como la competencia interespecífica, con cambios climáticos y con depredación.

Cuadro 3. Virus asociados a la Subfamilia Sigmodontinae

VIRUS* HOSPEDERO LOCALIZACIóN ENFERMEDAD

Virus Sin Nombre

Peromyscus maniculatus

Oeste y centro de EUA y Canadá

SPH

MonongahelaPeromyscus maniculatus

Este de EUA y Canadá

SPH

New YorkPeromyscus leucopus

Este de EUA SPH

Bayou Oryzomys palustris Sureste de EUA SPH

Black Creek Canal

Sigmodon hispidus Florida, EUA SPH

ChocloOligoryzomys flavescens

Panamá SPH

AndesOligoryzomys longicaudatus

Argentina y Chile SPH

OránOligorozomys longicaudatus

Noroeste de Argentina

SPH

LechiguanasOligoryzomys flavescens

Argentina central SPH

Hu39694 Desconocido Argentina central SPH

Laguna Negra Calomys laucha Paraguay y Bolivia SPH

Juquitiba Desconocido Brasil SPH

*Se han identificado otros hantavirus

Control y prevención La prevención y el control de la transmisión de los hantavirus dependen básicamente de reducir el contacto entre humanos y las excretas de los roedores. En áreas rurales las medidas de control son caras y difíciles de mantener por periodos largos ya que es imposible erradicar al reservorio natural de los hantavirus; sin embargo, en áreas urbanas el control de roedores es factible y debe realizarse.

En Corea y China se dispone de vacunas comerciales de virus Hantaan inactivado. En el continente americano se carece de vacuna o tratamiento antiviral efectivo para el SPH. Para reducir el riesgo de enfermedad por hantavirus en zonas rurales se han llevado a cabo programas de control integrado para promover la higiene, construir viviendas sin acceso a roedores, modificar hábitos peridomésticos para reducir la disponibilidad de recursos (alimento, excremento, agua y madrigueras) y controlar la población de roedores.