Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para...

Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades RarasComisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de GenéticaHumana (AEGH)

www.geneticaycancer.es

Guía de referencia rápida sobre

Cáncer Hereditario para Atención Primaria

Capítulo 1

Bases genéticas del cáncer

La identificación e interpretación de las alteraciones genómicas presentes en la célula cancerosa

han sido el objetivo de la investigación oncológica durante más de un siglo. Con la secuenciación

exhaustiva del genoma del cáncer en una amplia variedad de tumores humanos, estamos en-

trando en lo que parecen ser, las fases finales de esta investigación. En el próximo decenio, estarán

disponibles catálogos completos de mutaciones somáticas en decenas de miles de distintos cánceres

humanos. Esta información genómica está ya siendo utilizada para mejorar el diagnóstico y dirigir el

tratamiento de la enfermedad 1.

El cáncer es una enfermedad genética, consecuencia de mutaciones somáticas en una o varias

células que se expanden clonalmente de manera desregulada. Las mutaciones somáticas son de di-

versos tipos: sustituciones, inserciones o deleciones de bases; reordenamientos más extensos, varia-

ciones en el número de copias, etc; junto a cambios epigenéticos que se heredan de forma estable en

cada división celular. Además el cáncer ocurre en un individuo con una determinada constitución ge-

nética, expuesto a factores ambientales y con un estilo de vida, específicos, circunstancias que pueden

influir en la aparición y progresión del tumor.

Las mutaciones somáticas ocurren más o menos por azar probablemente en todas las células

del organismo y se distribuyen a lo largo de todo el genoma. En las células cancerosas identificaremos

mutaciones somáticas que afectan a genes claves, llamados “genes del cáncer”, que van a tener capa-

cidad para subvertir los mecanismos de control de la célula, alterando la proliferación y diferenciación,

y confiriendo la capacidad para invadir tejidos vecinos y lejanos. Son las mutaciones “conductoras”

(drivers) que dotan a la célula de ventaja para crecer más que sus células vecinas. En cada célula can-

cerosa hay un número reducido de mutaciones conductoras. Por el contrario las mutaciones “pasa-

jeras” (passengers) aparecen en gran número en la mayoría de los tumores y, por definición, no

confieren ventaja selectiva a la célula. Algunas de estas mutaciones somáticas “pasajeras” podrían

estar presentes en la célula incluso antes de la iniciación del tumor 2.

El 90-95% de los individuos que desarrolla un cáncer lo hace de forma esporádica, es decir,

no existe ningún factor hereditario que aumente la probabilidad de padecer la enfermedad. En estos

casos la enfermedad suele aparecer a una edad avanzada y generalmente como consecuencia de la

acumulación gradual de las mutaciones somáticas ocurridas desde el estado de embrión hasta la edad

adulta del individuo. Existe, en cambio, un pequeño porcentaje de pacientes, entre un 5 y un 10%, en

el que la aparición del cáncer guarda una estrecha relación con la presencia de factores genéticos de

susceptibilidad que porta el individuo desde su nacimiento (germinalmente). Se habla entonces de

cáncer hereditario, en el que el individuo tiene una probabilidad mucho mayor que la población general

a desarrollar cáncer, y generalmente este cáncer aparece a edades tempranas.

Bases genéticas del cáncer c1

2Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria

Tabla 1.* Ejemplos de oncogenes y genes supresores de tumores en cáncer hereditario.

Función/mutación Gen

Oncogenes Proliferación/ RET: Neoplasia endocrina multiple de tipo 2

crecimiento incontrolado H-Ras: Síndrome de Costello

Genes guardianes Control del ciclo-apoptosis/ p53: Síndrome de Li-Fraumeni

crecimiento incontrolado RB: Retinoblastoma

VHL: Síndrome de von Hippel-Lindau

NF1: Neurofibromatosis tipo 1

SDH: Feocromocitoma familiar

Genes cuidadores Reparación/ BRCA1, BRCA2 y ATM: Cáncer de mama

Acumulación de APC, MLH1 y MSH2: Cáncer colorrectal

mutaciones en el ADN hTERT: Disqueratosis congénita

* Tomado de Cascón A 3

Las células normales poseen genes -proto-oncogenes- encargados de regular funciones ce-

lulares esenciales, como son el crecimiento y la diferenciación celular. La integridad de estos genes

es condición obligatoria para el funcionamiento normal de los tejidos. La alteración de alguno de

estos genes hace que la célula adquiera propiedades nuevas que la capacitan para proliferar de

manera diferente al resto de las células del mismo tejido. Pero la célula también posee otros genes

-genes cuidadores- que detectan cualquier cambio en el ADN y que activan la maquinaria para su

reparación. Si estos genes están inactivos se favorece la acumulación de alteraciones en la célula.

Finalmente, si se producen cambios y fallan los mecanismos de reparación, la célula aún posee

un tercer tipo de genes -genes guardianes-, con capacidad para detener el ciclo celular y arrastrar

a la célula a la muerte programada o apoptosis. La inactivación de estos dos últimos tipos de genes

–que se engloban bajo el nombre de “genes supresores de tumores”-, incrementa el número de

mutaciones que se irán acumulando en la célula, a la vez que ésta aumenta su ventaja para dividirse.

Aparecerán nuevos vasos sanguíneos para poder abastecer de alimento y oxígeno –angiogénesis-

a la creciente masa de células, y finalmente desencadenarán otros mecanismos para invadir nuevos

tejidos –metástasis-.

En el cáncer hereditario la persona nace con una copia alterada en un “gen del cáncer”, bien en

un proto-oncogen, o en un gen supresor de tumores (algunos ejemplos de estos genes aparecen en

la Tabla 1). Todas las células de su organismo poseen la copia alterada. En el caso de los proto-onco-

genes es suficiente la alteración de una sola copia, que activa la proteína para llevar a cabo funciones

anómalas, convirtiéndola en un oncogen con capacidad para desarrollar el tumor. En el segundo caso,

es necesaria la alteración de las dos copias del gen, la segunda ocurrirá somáticamente, para inactivar

la proteína y promover la tumorogénesis (Figura 1).



Figura 1.*Mecanismo de tumorogénesis propuesto por Knudson para genes supresores de tumorescomo el Retinoblastoma.

* Tomado de Cascón A 3

En el momento actual se está realizando un gran esfuerzo para censar y catalogar todos los

genes cuyas mutaciones han sido causalmente implicadas en el cáncer. Se conocen 400 genes del cán-

cer si bien esta cifra cambia constantemente y el catálogo se actualiza periódicamente (http://

www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/). En la actualidad, más del 1% de todos los genes humanos

están implicados en el cáncer. De estos, aproximadamente el 90% tienen mutaciones somáticas iden-

tificadas en cánceres, el 20% tienen mutaciones en la línea germinal que predisponen al cáncer

(http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/germline_mutation.shtml), y el 10% presenta ambas

mutaciones somáticas y en línea germinal.



Bibliografía

1 Stratton MR. Exploring the Genomes of Cancer Cells: Progress and Promise. Science, 331: 1553-

1558, 2011.

2 Tomasetti C, Vogelstein B, Parmigiani G. Half or more of the somatic mutations in cancers of self-

renewing tissues originate prior to tumor initiation. PNAS doi/10.1073/pnas. 1221068110, 2013.

3 Cascón A. Bases genéticas de la susceptibilidad al cáncer. En Bandrés F y Urioste M: “Planteamientos

básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp. 15-26.

Autores

• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto

Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).

[email protected]

• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.

[email protected]

• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme

(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).

[email protected]

• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.

(Madrid). [email protected]

• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.

(Valencia). [email protected]

• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de

Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).

[email protected]

• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Can-

tabria). [email protected]

• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.

[email protected]

• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).

[email protected]

• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720

Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]

• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universi-

tario. Valencia. [email protected]

• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.

(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010

Valencia. [email protected]

• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones

Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación

Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]



Editores



[email protected]


(Valencia).

[email protected]


tabria).

[email protected]



Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).





Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario paraAtención Primaria

Capítulo 2

Detección de síndromes hereditarios, ¿ante qué síndromenos encontramos?

El cáncer es una enfermedad frecuente y en la mayoría de los casos (90-95%) no es hereditario

1. No obstante, se han descrito más de 200 síndromes de predisposición hereditaria al cáncer

y la mayoría de los especialistas sanitarios tratarán en uno u otro momento con pacientes y fa-

milias que presentan un riesgo superior al poblacional de desarrollar un cáncer. Es importante que

los profesionales de la salud sepan identificar un posible caso de cáncer hereditario para poner en

marcha el proceso del consejo genético cuyo objetivo final es reducir el impacto que el cáncer tiene

en estas familias.

Dentro del 5-10% de cánceres que tienen una base hereditaria 2, están incluidos todos los sín-

dromes de predisposición al cáncer (SPC, en la Tabla I se muestran algunos de los más comunes). En

los SPC, el cáncer suele ser la alteración fenotípica más severa y, en muchos casos, la más característica

aunque pueden aparecer otras manifestaciones. La mayoría de los SPC son poco frecuentes, y en

todos ellos el riesgo para cáncer excede el riesgo poblacional, si bien las cifras de riesgo son muy di-

ferentes de unos a otros. Además, estos síndromes manifiestan una gran variabilidad en su expresivi-

dad, de modo que, dentro de una misma familia podemos observar marcadas diferencias en la edad

de aparición, el tipo de tumor, su localización, o en la agresividad del mismo.

Las principales características de los síndromes de predisposición hereditaria al cáncer son:

• Alta incidencia de cáncer en la familia. Suele ser la señal de alarma más común y la

principal causa de consulta. En estas familias se observa una elevada agregación de cánceres

que va más allá de la mera concurrencia debida al azar.

• Ocurrencia del mismo tipo de cáncer. Generalmente se observa cómo el mismo tipo

de cáncer aparece en generaciones sucesivas de acuerdo a los modelos mendelianos de he-

rencia. A veces puede observarse una frecuencia anormalmente elevada de tumores en una

única generación, cuya explicación podría estar en la existencia en la familia de una posible

mutación en un gen autosómico recesivo.

• Cáncer diagnosticado a edad temprana. Los SPCs son en su mayoría entidades con

expresión en la edad adulta. El cáncer hereditario suele aparecer antes de la edad en la que

es frecuente la aparición de la forma esporádica de ese mismo tipo de cáncer.

• Bilateralidad en el caso de afectación de órganos pares. Es frecuente observar bila-

teralidad en los casos hereditarios de retinoblastoma, de cáncer de mama, en los cánceres

renales, etc.

• Multifocalidad. Los tumores hereditarios pueden iniciarse de manera independiente en

varios focos repartidos por el órgano donde asientan, en vez de aparecer en un único foco.

• Aparición de varios cánceres en el mismo individuo. Es importante descartar que se

trate de recurrencias de un tumor anterior. Sólo cuando se trata de varias neoplasias pri-

marias es más probable que exista un síndrome de cáncer hereditario.

• Asociación del cáncer con defectos del desarrollo. Muchos de los síndromes de cán-

cer hereditario se caracterizan por presentar un fenotipo complejo, donde el cáncer es un

rasgo más dentro de un conjunto de manifestaciones o signos, en el que son comunes de-

fectos del desarrollo mayores y menores.

Detección de síndromes hereditarios,

¿ante qué síndrome nos encontramos? c2


Título de Capítulo

Título de Capítulo 1


¿Cómo detectarlos?

La historia familiar es una herramienta importante para valorar la probabilidad de que una

familia tenga un síndrome de predisposición al cáncer, y debe ser el primer paso a partir del cual se

llevará a cabo todo el proceso de identificación y valoración. La información familiar se recoge en el

árbol familiar que consiste en la representación gráfica de las relaciones y de las características que

nos interesan de los distintos miembros de la familia. Para la elaboración del árbol familiar se utilizan

una serie de símbolos estandarizados 3.

Cuando en un paciente o en una familia, se observa alguna o varias de las características resu-

midas en los siete puntos previos, es conveniente remitirlos a una unidad especializada en cáncer he-

reditario para asesoramiento y realización de pruebas genéticas específicas, si procede. Tras su

evaluación y estudio, es muy posible que la familia llegue a conocer sus riesgos para cánceres espe-

cíficos, y se podrán, además, establecer las oportunas medidas de vigilancia y seguimiento y programar

aquellas que permitan hacer una prevención primaria de los tumores en los individuos a riesgo. Es

decir, la identificación y evaluación de familias con SPCs facilita una efectiva reducción de la mortalidad

por cáncer.

Tabla I. Síndromes de predisposición al cáncer más frecuentes.



NOMBRE DEL SÍNDROME

Adenoma de hipófisisaislado familiar

Anemia de Fanconi

Ataxia-telangiectasia

Birt-Hogg-Dubè, síndrome de

GENES RESPONSABLES

AIP

FANCA

FANCB

FANCC

FANCD1(BRCA2)

FANCD2

FANCE

FANCF

FANCG

FANCL

FANCI

FANCJ

FANL

FANCM

FANCN (PALB2)

FANCO

FANCP

ATM

FLCN

Nº OMIM

102200

227650

208900

135150

MODELO DEHERENCIA

AD

AR

AR

AD

PENETRANCIA

Desconocida

100% en hh

100% en hh

Desconocida,

Reducida

INCIDENCIA

1/360.000

1/30.000-1/100.000

Raro

RIESGOCÁNCER

¿?

50%

30-40%

¿?

NOMBRE DEL GENES MODELO DE RIESGO SÍNDROME RESPONSABLES Nº OMIM HERENCIA PENETRANCIA INCIDENCIA CÁNCER




Bloom, síndrome de

Cáncer de mama yovario hereditarios

Carcinoma gástricodifuso hereditario

Complejo de Carney

Costello, síndrome de

Esclerosis Tuberosa

Gorlin, síndrome de*

Hiperparatiroidismo

Leiomiomatosis uterina y cancer renalhereditarios

Li-Fraumeni, síndrome de

Lynch, síndrome de

Melanoma malignoFamiliar

Neoplasia EndocrinaMúltiple tipo 1

Neoplasia EndocrinaMúltiple tipo 2

Neurofibromatosis 1

Neurofibromatosis 2

Nijmegen, síndromede

Paraganglioma familiar

Peutz-Jeghers, síndrome de

RECQL3

BRCA1

BRCA2

CDH1

PRKRA1A

HRAS

TSC1

TSC2

PTCH1

PTCH2

HRPT2

FH

TP53

MLH1

MSH2

MSH6

PMS2

CDKN2A

CDK4

TERT

MEN1

RET

NF1

NF2

NBS1

SDHB

SDHC

SDHD

SDH5

SDHAF2

STK11

210900

114480

137215

160980

218040

191100

109400

145001

605839

151623

120435

155600

131100

171400

162200

101000

251260

168000

175200

AR

AD

AD

AD

AD

AD

AD

AD

AD

AD

AD

AD

AD

AD

AD

AD

AR

AD

AD

100%

60%

70-80%

Desconocida,

reducida

95-100%

90-97%

90%

Desconocida

90-95%

80-90%

30% a los 50a

100% a los 60ª

70-100%

100%

100% a los 60a

100%

75% SDHB

90% SDHD Resto

desconocida

95-100%

Raro

1/500-1/2.500

Raro

Raro

1/ 6000-10000

1/57000

Raro

Raro

Raro

1/200-1/1000

1/10000

2-10/100000

1/25000

1/3500

1/40000

Raro

Raro

1/120000

20%

60%

70-80%

¿?

10-15%

¿?

90%

15-60%

90%

80% (¿?)

90%

<10%

70% a los 70a

2-5%

75% SDHB

90% SDHD

Resto ¿?

50%





PTEN-hamartomas,síndrome de

Poliposis AdenomatosaFamiliar**

Poliposis asociada aMUTYH

Poliposis juvenil

Retinoblastoma hereditario

Rothmund-Thomson,síndrome de

Simpson-Golabi-Behmel, síndrome de

Síndrome linfoproliferativo ligado al X

Sotos, síndrome de

Tumor de Wilmsfamiliar

von Hippel-Lindau,síndrome de

Werner, síndrome de

Xeroderma pigmentosum

PTEN

PIK3CA

AKT1

APC

MUTYH

SMAD4

BMPR1A

RB1

RECQL4

GPC3 CXORF5

SH2D1A

NSD1

WT1

VHL

RECQL2

XPA

XPC

ERCC2

ERCC3

ERCC4

ERCC5

DDB2

POLH

158350

153480

176920

175100

604933

174900

180200

268400

312870

308240

117550

194070

193300

277700

278700

278720 278730

610651

278760

278780

278740

278750

AD y

esporádico

(en función del

síndrome

asociado)

AD

AR

AD

AD

AR

LX-R

LX-R

esporádico

AD

AD

AR

AR

Cowden: 99%

100%

Alta en hh

90-100%

90%

100% en hh

Desconocida

Desconocida

100%

100%

90-95%

100%

100%

Cowden: 1/200000

1/6000-1/13000

Raro

1/100000

1/13500-1/25000

Raro

Raro

Raro

Raro

1/10000

1/36000-1/45500

1/50000-1/1000000

1/250000-1/1000000

Cowden50%

100%

Alto

20%

90%

¿?

2-3%

100%

45%

10%

90%


Modificado de Urioste M 2. AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; LX-R: ligado al X recesivo; hh: homocigotos. * Mu-taciones germinales que predisponen a la aparición de meduloblastoma se han descrito en el gen SUFU (OMIM#607035). **Otras formas de susceptibilidad a cáncer colorrectal se han asociado a mutaciones en el gen AXIN2 (OMIM#604025, en POLE(OMIM#174762) y POLD1(OMIM#174761).

Bibliografía

1 Frank SA. Genetic predisposition to cancer -insights from population genetics. Nat Rev Genet

5(10): 764-72, 2004.

2 Urioste M. Detección e identificación de síndromes de susceptibilidad al cáncer. En Bandrés F y

Urioste M: “Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Te-

jerina: Madrid, 2011, pp. 27-46

3 Bennett RL. “The practical guide to the genetic family history”. Wiley-Blackwell, Hoboken, NJ, 2nd

edition, 2010.

Autores



[email protected]


[email protected]



[email protected]







[email protected]




[email protected]


[email protected]














Editores



[email protected]


(Valencia).

[email protected]


tabria).

[email protected]










Capítulo 3

Criterios diagnósticos en los síndromes de cáncer hereditario

Principales Síndromes de Predisposición al Cáncer

Con el fin de contribuir a mejorar la identificación y diagnóstico de los síndromes de predis-

posición al cáncer (SPC), se han elaborado una serie de criterios clínicos que constituyen he-

rramientas de trabajo útiles en la consulta diaria, que ayudan a sospechar un determinado

síndrome, a hacer una primera evaluación del riesgo, o a valorar la indicación del estudio genético 1.

A continuación se muestran los criterios definidos para los SPC más frecuentes 2.

Cáncer de mama/ovario1. Familias de alto riesgo • Un caso de cáncer de mama a edad ≤40 años.

• Cáncer de mama y cáncer de ovario en la misma paciente, a cualquier edad.

• Dos o más casos de cáncer de mama, uno de ellos diagnosticado a edad ≤50 años, o bilate-

ral.

• Un caso de cáncer de mama diagnosticado a edad ≤50 años o bilateral, y un cáncer de ovario

en un familiar de primer o segundo grado.

• Tres casos de cáncer de mama u ovario (al menos uno de ovario), en familiares de primer o

segundo grado.

• Dos casos de cáncer de ovario en familiares de primer o segundo grado.

• Un caso de cáncer de mama en varón, y otro caso de cáncer de mama (varón o mujer) u

ovario en un familiar de primer o segundo grado.

2. Familias de riesgo moderado:Dos cánceres de mama en parientes de primer grado, diagnosticados entre los 51 y 60 años.

Un cáncer de mama en un familiar de primer grado y otro en un familiar de segundo grado,

si la suma de las edades al diagnóstico es ≤118 años.

Cáncer colorrectalCriterios de Ámsterdam I/II: Para el diagnóstico deben de cumplirse todos los siguientes criterios:

• Al menos tres familiares con cáncer asociado al Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipó-

sico o HNPCC (cáncer colorrectal, de endometrio, estómago, ovario, uréter/pelvis renal, ce-

rebro, intestino delgado, conducto hepatobiliar y cutáneo —tumores sebáceos—),

confirmados mediante estudio histopatológico.

• Un caso debe ser pariente en primer grado de los otros dos.

• Al menos dos generaciones sucesivas afectadas.

• Al menos uno de los casos debe ser diagnosticado antes de los 50 años.

• La Poliposis Adenomatosa Familiar debe estar excluida como posibilidad diagnóstica.

Criterios de Bethesda Si se cumple al menos uno de los siguientes criterios, debe realizarse un cribado del síndrome

de Lynch (inestabilidad de microsatélites y estudio inmunohistoquímico) en tejido tumoral:

• Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años de edad.

Criterios diagnósticos en los síndromes

de cáncer hereditario c3


• Presencia de tumores colorrectales sincrónicos, metacrónicos, u otros tumores asociados a

HNPCC, independientemente de la edad.

• Cáncer colorrectal con una histología asociada a la inestabilidad de microsatélites diagnos-

ticado en pacientes con edad <60 años

• Al menos un pariente de primer grado con cáncer colorrectal o un tumor asociado a

HNPCC y diagnosticados antes de los 50 años.

• Al menos dos parientes de primer o de segundo grado con cáncer colorrectal o tumor aso-

ciado con HNPCC diagnosticados a cualquier edad.

Cáncer de próstataFamilias de alto riesgo

• Tres casos de cáncer de próstata a cualquier edad.

• Dos casos de cáncer de próstata, uno diagnosticado antes de los 60 años, en parientes de

primer y segundo grado.

Melanoma familiar• Dos o más casos de melanoma invasivo en familiares de primer grado.

Síndrome de Li-FraumeniPara su diagnóstico deben cumplirse todos los criterios siguientes:

• Probandus con sarcoma diagnosticado antes de los 45 años.

• Un familiar de primer grado con cualquier cáncer antes de los 45 años.

• Un familiar de primer o segundo grado con cáncer antes de los 45 años o sarcoma a cual-

quier edad.

Se han definido unos criterios para lo que se conoce como Síndrome de Li-Fraumeni-like. Para

su diagnóstico la familia debe cumplir todos los criterios siguientes:

• Probandus con cualquier cáncer infantil o un sarcoma, tumor cerebral o tumor adrenocortical

diagnosticado antes de los 45 años

• Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer asociado “típico” del síndrome

Li-Fraumeni (sarcoma, mama, cerebro, leucemia, suprarrenal), a cualquier edad.

• Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer antes de los 60 años de edad.

Síndrome de Peutz Jeghers (PJ)Debe sospecharse el síndrome cuando en la familia se cumple al menos uno de los siguientes

criterios:

• Familiar de primer o segundo grado con tres o más pólipos PJ, histológicamente confirma-

dos.

• Familiar de primer o segundo grado con pólipos PJ (cualquier número) e historia familiar

sugestiva del síndrome.

• Familiar de primer o segundo grado con la pigmentación característica y una historia familiar

sugestiva del síndrome.

• Familiar de primer o segundo grado con pólipos PJ (cualquier número) y pigmentación ca-

racterística.




Síndrome de CowdenCriterios patognomónicos:• Lesiones mucocutáneas: tricolemomas faciales, queratosis acral, pápulas papilomatosas, le-

siones mucosas.

Criterios mayores:• Carcinoma de mama.

• Carcinoma de tiroides (no medular), especialmente el folicular.

• Macrocefalia, megalencefalia (PC≥97 percentil).

• Enfermedad de Lhermitte-Duclos (LDD).

• Carcinoma de endometrio.

Criterios menores• Otras lesiones de tiroides (adenoma, bocio multinodular, etc.).

• Retraso mental (IQ≤75).

• Hamartomas gastrointestinales

• Mastopatía fibroquística.

• Lipomas.

• Fibromas.

• Tumores o malformaciones gastrointestinales.

Debe sospecharse el síndrome en un individuo que presenta:

• Sólo las lesiones mucocutáneas patognomónicas si:

a) hay 6 o más pápulas faciales, siendo 3 o más tricolemomas, o

b) pápulas cutáneas faciales y papilomatosis de la mucosa oral, o

c) papilomatosis de la mucosa oral y queratosis acral, o

d) queratosis palmoplantar, 6 o más.

• Dos criterios mayores, pero uno debe ser macrocefalia o LDD.

• Un criterio mayor y tres menores.

• Cuatro criterios menores.

En una familia con un individuo diagnosticado de Cowden, debe sospecharse el síndrome en

aquellos miembros con:

• Alguno de los criterios patognomónicos.

• Cualquiera de los criterios mayores, con o sin menores.

• Dos criterios menores.

Neoplasia Endocrina Múltiple, tipo I• Dos casos de tumores enteropancreáticos, hiperplasia paratiroides y/o

• adenoma de hipófisis en parientes de primer o segundo grado o en un mismo individuo.




Neoplasia Endocrina Múltiple, tipo 2 • Dos casos de Carcinoma Medular de Tiroides (CMT) en parientes de primer y segundo

grado.

• Un pariente de primer o segundo grado con CMT y otro con hiperplasia de paratiroides o

adenocarcinoma (puede ser la misma persona).

Síndrome de von Hippel LindauSin historia familiar de la enfermedad:

• Dos o más hemangioblastomas retinianos o cerebelares.

• Hemangioblastoma retiniano o cerebelar único en presencia de otrotumor visceral asociado.

Con historia familiar de la enfermedad:

• Hemangioblastoma único de retina.

• Hemangioblastoma único de cerebelo.

• Carcinoma renal de células claras.

• Feocromocitoma.

• Cistoadenoma seroso microquístico en el páncreas.

Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)Dos o más de los siguientes rasgos:

• Seis o más manchas “café con leche”:

– De 1,5 cm o mayor en individuos adultos.

– De 0,5 cm o mayor en individuos prepuberales.

• Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o uno, o más neurofibromas plexiformes.

• Efélides axilares o inguinales.

• Glioma óptico.

• Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas de iris).

• Lesión ósea característica (pseudoartrosis, arqueamiento tibia, defectos vertebrales, esco-

liosis, etc.).

• Displasia del esfenoides.

• Displasia o adelgazamiento del córtex óseo.

• Pariente en primer grado con NF1.

Bibliografía

1 Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med. 359(20): 2143-53, 2008.

2 Urioste M. Detección e identificación de síndromes de susceptibilidad al cáncer. En Bandrés F y

Urioste M: “Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Te-

jerina: Madrid, 2011, pp. 27-46




Autores



[email protected]


[email protected]



[email protected]







[email protected]




[email protected]


[email protected]














Editores



[email protected]














Capítulo 4

El asesoramiento genético oncológico. Aspectos generales,éticos, legales y psicológicos en el contexto de la práctica delmédico de familia.

La identificación de genes implicados en la predisposición a desarrollar diferentes tumores hace

posible identificar individuos con un riesgo mayor de desarrollar cáncer que el resto de la po-

blación general. Mediante el estudio de estos genes, “estudio genético”, es posible identificar

personas con un riesgo aumentado de sufrir cáncer a quienes se les pueden ofrecer medidas para

evitar que aparezca el cáncer o medidas encaminadas al diagnóstico precoz adecuadas a su riesgo

aumentado y mejorar, de esta forma, su supervivencia.

Los estudios genéticos para determinar una posible predisposición al cáncer, además de tener

beneficios, también presentan limitaciones y posibles riesgos. Es por ello que diferentes instituciones

nacionales e internacionales como la Comisión Europea, la Sociedad Española de Oncología Médica, la

Sociedad Americana de Oncología Clínica y la Sociedad Europea de Genética Humana entre otras, han

recomendado que toda prueba genética deba ir acompañada del oportuno asesoramiento, tanto antes

como después de los procedimientos. De esta manera, se ha establecido como norma general, la nece-

sidad de que los pacientes tributarios de un estudio genético reciban un apropiado consejo genético.

La Ley de Investigación Biomédica 14/2007 en su artículo 3, define el consejo genético como

aquel “procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles consecuencias para él o

su descendencia de los resultados de un análisis o cribado genético, sus ventajas y riesgos y, en su

caso, asesorarla en relación con las posibles alternativas derivadas del análisis. Tiene lugar tanto antes

como después de una prueba o cribado genético e incluso en ausencia de los mismos”. Por su parte,

la American Society of Human Genetics define el asesoramiento genético como un proceso de co-

municación que trata con los problemas asociados con la aparición, o con el riesgo de aparición, de

una enfermedad genética en una familia, en el caso que nos ocupa, del cáncer hereditario.

El proceso de Consejo Genético incluye como elementos fundamentales la recopilación de

información clínica personal y familiar, la evaluación y el asesoramiento del riesgo de desarrollar una

enfermedad, la comunicación de información, y el ofrecimiento de un soporte continuado. Se consi-

deran individuos candidatos a recibir asesoramiento genético en cáncer a aquellas personas que: han

sido diagnosticadas de un cáncer a una edad atípicamente joven, su diagnóstico es muy inusual, pre-

senta neoplasias múltiples, neoplasias asociadas a defectos congénitos o existen múltiples miembros

de la familia afectos de la misma neoplasia o asociadas (Tabla I).

Es importante resaltar que el consejo genético es un proceso de comunicación y que puede,

o no, incluir una prueba o test genético. Es decir, no debemos confundir consejo genético y diagnóstico

genético. Este último es un elemento más del consejo genético, no la esencia.

Este asesoramiento, que en muchas ocasiones requiere dos o más visitas, debe realizarse por

profesionales con formación específica en asesoramiento genético.. Las visitas de consejo genético

deben comprender: a) evaluación del riesgo individual y familiar; b) educación sanitaria y promoción

de la salud; c) individualización de las medidas de prevención primaria y secundaria acordes al riesgo

personal y familiar; d) evaluación de las necesidades psico-sociales; y e) seguimiento de los pacientes

con elevado riesgo.

El asesoramiento genético oncológico. Aspectosgenerales, éticos, legales y psicológicos en elcontexto de la práctica del médico de familia. c4


El Consejo Genético es en ocasiones un proceso complicado. Las personas deben asimilar

conceptos nuevos para poder tomar decisiones adecuadas en relación a su salud. Términos como

prevención, screening o cribado, ADN, medidas de profilaxis, mutaciones genéticas, nombre de genes

como BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, u otros, son palabras que deben tener un significado comprensible

para las personas que reciben el asesoramiento genético. Se trata de un proceso psico-educativo que

exige tiempo y esfuerzo por parte de los profesionales. Además, la información se debe adecuar a las

necesidades del paciente. Las habilidades de comunicación del profesional marcan la calidad del pro-

ceso de asesoramiento.

Durante el proceso de consejo genético pueden aflorar alteraciones emocionales derivadas

del propio proceso y de la información que en él se va transmitiendo. Tener buena predisposición a

recibir la información, optimismo y una buena cohesión familiar se asocia a la satisfacción de la inter-

vención de consejo genético. Sin embargo el distrés, la ansiedad y la excesiva preocupación disminuyen

la eficacia de la intervención.

No debemos olvidar el alcance social del consejo genético en predisposición hereditaria al

cáncer en países con sistemas sanitarios universales, como es el caso de España. Es importante con-

siderar los costes y beneficios económicos y sociales del test genético, en un sistema sanitario con

recursos limitados. Se recomienda ofrecerlo cuando existe una historia personal o familiar sugestiva,

se pueden interpretar los resultados del estudio genético y estos ayudarán en el diagnóstico o influirán

en el manejo médico o quirúrgico del individuo o de sus familiares de riesgo. No se considera apro-

piado en individuos asintomáticos sin ningún factor de riesgo.

En general podemos afirmar que los estudios genéticos permiten mejorar el manejo del riesgo

de cáncer, personalizando las medidas preventivas y disminuyendo la ansiedad de los individuos.

Debido a las características de la información genética, su capacidad predictiva y el vínculo

que establece entre el individuo y su familia, existe un marco normativo y jurídico que regula todo

este proceso. Se tendrán en cuenta los principios de bioética, priorizando el de autonomía a través

de un adecuado proceso de consentimiento informado, y el de no maleficiencia, sobre el de benefi-

ciencia y justicia. A veces se produce colisión entre estos principios, situaciones que pueden ser pre-

venidas. No habrá que olvidar el derecho a la intimidad, privacidad y protección de la confidencialidad,

así como el derecho del individuo y sus familiares a no ser informados.

Facilitar el consejo genético a individuos con historia familiar de cáncer se ha convertido ac-

tualmente en una de las estrategias preventivas más crecientes dentro del campo de la oncología. El

rol de Atención Primaria es fundamental para el correcto manejo de los pacientes y familias con pre-

disposición hereditaria al cáncer. La identificación de las mismas, una correcta información, derivación

y seguimiento si procede, son elementos claves para garantizar la adecuada atención sanitaria.



Tabla 1. Criterios generales de sospecha de predisposición hereditaria al cáncer.

Bibliografía

1 Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med 359: 2143-2153, 2008.

2 Urioste M. El consejo genético como herramienta para el manejo de las familias con susceptibilidad

genética al cáncer. En Bandrés F y Urioste M: “Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Prin-

cipales síndromes”, Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp 47-62.

3 Robson ME, Storm CD, Weitzel J, Wollins DS, Offit K. American Societu of Clinical Oncology Policy

Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility. J Clin Oncol 28: 893-

901, 2010.

4 Cabrera, E.; Zabalegui, A.; Blanco, I. Consejo Genético en predisposición hereditaria al cáncer. En: El

paciente oncológico. Atención integral a la persona. Formación Alcalá (Ed). Alcalá la Real: Jaén, 2009

Autores



[email protected]


[email protected]



[email protected]



• Historia familiar del mismo tumor. El mismo tumor, o tumores relacionados, se

repiten en una misma rama de la familia.

• Diagnóstico a temprana edad. El tumor se diagnostica a una edad inusual, mucho

antes de lo habitual para ese tumor.

• Múltiples tumores primarios. Un mismo paciente es diagnosticado de varios tumo-

res.

• Afectación bilateral o multifocal. En los órganos dobles, como la mama, la pa-

ciente es diagnosticada de cáncer en las dos mamas.

• Alta incidencia de cáncer en la familia. Un gran número de familiares directos

(padres, hijos, hermanos) han sido diagnosticados de cáncer.

• Varios tumores que se asocian a síndromes de cáncer hereditario específicos(colon, endometrio, SNC).

• Evidencia de transmisión autosómica dominante. El mismo tumor se presenta

generación tras generación.







[email protected]




[email protected]


[email protected]











Editores



[email protected]













Capítulo 5

El rol del médico de familia ante elcáncer hereditario.

El cáncer es una de las patologías más prevalentes en el mundo civilizado, siendo una de las prin-

cipales causas de mortalidad en los países desarrollados. Aproximadamente una de cada tres

personas de nuestro entorno fallecen de cáncer. Si bien en principio suele aparecer como una

patología aislada en la que pueden identificarse una serie de factores de predisposición por lo general

ambientales o de estilo de vida, en ocasiones aparece de forma agregada en algunas familias, lo que

suele crear inquietud en sus miembros.

Tabla 1: Conceptos básicos en cáncer hereditario

Hoy en día sabemos que existe una clara agregación familiar en algunos tipos de cáncer1, como

el de colon, mama u ovario, y que la identificación de estas familias y la precocidad en la detección de

pacientes con riesgo de padecerlo puede ser determinante en su supervivencia. Para conseguir este

objetivo hay que introducir el concepto de cáncer hereditario en las consultas de Atención Primaria,

puerta de acceso de los ciudadanos al Sistema Nacional de Salud.

La formación al respecto del cáncer hereditario por parte del colectivo de Médicos de Familia es,

en general, escasa2. Se centra más en el control de factores ambientales de riesgo o en las campañas de

detección precoz de cánceres muy prevalentes. De esta forma cuando los pacientes consultan sus dudas

acerca del riesgo que tienen de padecer estas patologías, normalmente porque en su familia se han dado

varios casos, los Médicos de Familia se limitan a remitir al paciente al servicio especializado correspon-

diente. Y si esto es lo que sucede en el colectivo de pacientes “sensibilizados”, imaginemos lo que debe

ocurrir en el colectivo ajeno al riesgo.

El rol del médico de familia ante el cáncer

hereditario c5


• Genético: Relativo a la genética o al origen de las cosas. Parte de la biología que trata

de la herencia y de lo relacionado con ella.

• Familiar: Que se da en una familia.

• Hereditario: Que pasa de padres a hijos.

Aclaración importante:

El término “cáncer genético” es incorrecto y ambiguo en este contexto dado que el 100% de los cán-

ceres son de origen genético ya que en todos ellos ocurren una alteraciones en el ADN de la célula.

Existe la posibilidad de que aparezcan varios casos de cáncer en una misma familia con lo que hablaría-

mos de “cáncer familiar”, pero no todos ellos van a ser hereditarios porque no en todos se trans-

mite la susceptibilidad para el cáncer de padres a hijos.

Sólo entre el 5-10% de los cánceres van a ser hereditarios con un nexo genético identificado, un gen que

se transmite.

El término más preciso para definir esta área de conocimientos es el de “cáncer hereditario” porque

es la característica que el Médico de Familia ha de intentar identificar para luego remitirlos a las corres-

pondientes unidades especializadas.

Cabe decir que todo lo hereditario es genético, pero no todo lo genético es hereditario. Todo lo heredi-

tario es familiar, pero no todo lo familiar es hereditario.

Así, la actitud del Médico de Familia con respecto al cáncer hereditario precisa de una actualización

que podemos resumir en 3 puntos:

1. Adquisición de conocimientos: es fundamental que el Médico de Familia renueve sus conoci-

mientos en lo que a la elaboración de árboles genealógicos se refiere. Los estudios sobre

cáncer hereditario suelen ser complejos y a menudo exigen ampliar la genealogía familiar un

mínimo de tres generaciones, aunque a veces incluso más. Por otra parte, se hace necesaria

una puesta al día en temas de asesoramiento genético, bien para explicar los patrones de la

herencia a los pacientes que consultan, bien para “traducir” al paciente el informe que les ha

redactado el especialista.

2. Conocimiento de la historia familiar del paciente: el Médico de Familia es la persona que más

debería conocer la historia familiar de los pacientes de su cupo para lo que hay que hacer una

anamnesis concienzuda del árbol genealógico que no incluya sólo patología crónica, sino tam-

bién casos de cáncer en la familia.

3. Coordinación de los pacientes con riesgo y sus familias: una vez detectada una familia a riesgo,

el Médico de Familia debe coordinarse con el Genetista Clínico u Oncólogo correspondiente

para que valoren el riesgo del paciente, realicen los estudios genéticos y programen las pruebas

de detección precoz.

Dado que estamos hablando de “riesgo” y “patología cuasi-crónica”, el Médico de Familia debe

hacer gala de sus habilidades de comunicación para explicar de forma clara y objetiva lo que supone

una situación delicada para el paciente y su familia que a menudo se prolonga en el tiempo y precisa

controles durante muchos años para conseguir el diagnóstico lo más precoz posible 3.

Junto a la actitud del Médico de Familia ante el cáncer hereditario también debe quedar claro

cual ha de ser su rol en esta área de conocimientos. Para ello véase la tabla 2.

Tabla 2. Habilidades que todo Médico de Familia debe conocer para desarrollar correctamentesu rol dentro del área de conocimientos del cáncer hereditario. (Tomado de Ejarque I et al2008)1


hereditario c5


1 Saber construir un árbol genealógico detallado y de tres generaciones.

2 Conocer los diversos patrones de herencia genética y saberlos identificar en el árbol

genealógico de las familias atendidas.

3 Calcular los riesgos que posee cada familia para presentar un cáncer hereditario.

4 Conocer y saber identificar los síndromes de predisposición familiar más frecuentes:

colorrectal y mama-ovario.

5 Saber comunicar al paciente los posibles problemas genéticos a los que se enfrenta

con un lenguaje accesible al entendimiento de la población general. Hay que ser empá-

tico poniéndose en la situación de cada paciente/familia.

6 Conocer los límites éticos y legales que implica conocer el estado genético de una de-

terminada persona de una familia. El Médico de Familia debe respetar la confidenciali-

dad de la información genética.

En definitiva, el Médico de Familia ha de tener unos conocimientos básicos en genética clínica

aplicada al área de conocimientos del cáncer hereditario.

Bibliografía

1. Ejarque I, García-Ribes M, Sorlí JV, Arenas E, Martín V. Papel de la atención primaria ante el cáncer

hereditario. Aten Primaria. 2008 Oct;40(10):525-9.

2. Ejarque I, Garcia-Ribes M, Martín V. El médico de familia y sus competencias en genética clínica.

Aten Primaria. 2007;39:113-4.

3. Guttmacher AE, Porteous ME, McInerney JD. Educating heath-care professionals about genetics

and genomics. Nat Rev Genet. 2007;8:151-7.

Autores



[email protected]


[email protected]



[email protected]







[email protected]




[email protected]


[email protected]






hereditario c5








Editores



[email protected]









hereditario c5





Capítulo 6

El rol del profesional de enfermeríaante el cáncer hereditario

En los últimos años el profesional de enfermería de atención primaria ha asumido nuevos roles

que lo sitúan como miembro fundamental en el seguimiento y cuidado de individuos y familias.

Cada vez con mayor frecuencia acuden a las consultas personas que han vivido la experiencia

del cáncer en su núcleo familiar que presentan altos niveles de preocupación y una sobrestimación

de su riesgo a padecer cáncer1. La literatura evidencia que esta situación en ocasiones estresante

puede llevarles a inhibir comportamientos preventivos o bien a realizarse excesivas pruebas diagnós-

ticas 2-5. En la mayoría de casos manifiestan la inquietud de conocer el riesgo que tienen de padecer

también ellos este tipo de neoplasias o la probabilidad de que sus hijos las padezcan además de un

bajo nivel de conocimiento sobre la enfermedad. Mediante la realización de una entrevista persona-

lizada (case finding) y una historia familiar, la enfermera/o de atención primaria puede identificar a

estas personas que presentan mayor riesgo que la población en general a padecer cáncer, se puede

ayudar al individuo a ajustar su riesgo personal según su historia familiar y dar una respuesta a esa

preocupación, en ocasiones deben ser remitidas a otras unidades más especializadas.

Para poder llevar a cabo estas actividades la enfermera/o debe estar preparado y contar una

formación sólida que le permita realizar su trabajo de manera eficaz dentro del equipo multidiscipli-

nar-6-8.El Libro Blanco del Título del Grado de Enfermería de la Agencia Nacional de Evaluación de

la Calidad y Acreditación (ANECA, 2004) y Ley de Ordenación de las Profesiones Sanitarias (LOPS,

2003) establecen las comptetencias generales que debe tener el/la enfermera para el ejercicio de su

profesión. En base a estos documentos se han seleccionado y elaborado un catálogo de competencias

generales y específicas que deberían tener los profesionales de enfermería de atención primaria en

relación al cáncer hereditario 9-11.

1) Ser capaz de prestar una atención sanitaria técnica y profesional adecuada a las necesidades

de salud, con plena autonomía técnica y científica, de las personas que atienden.

a. Prestar cuidados enfermeros a pacientes con cáncer y sus familias

b. Identificar a los individuos que puedan beneficiarse de los servicios y de la información

genética.

c. Saber realizar una historia familiar completa dónde identificar a sus miembros y posibles

factores relacionados con la predisposición a la enfermedad

d. Colaborar y buscar consejo de otros profesionales, derivando a expertos en Consejo Ge-

nético cuando sea necesario.

2) Planificar y prestar cuidados enfermeros dirigidos a las personas o grupos, orientados a los

resultados en salud evaluando su impacto, a través de guías de práctica clínica y asistencial,

que describen los procesos por los cuales se diagnostica, trata o cuida un problema de salud.

a. Demostrar conocimiento y comprensión del rol de la genética y otros factores en el

mantenimiento de la salud y en la manifestación, modificación y prevención de la expresión

de la enfermedad, para una buena práctica.

b. Demostrar conocimiento y comprensión de la utilidad y limitaciones de las pruebas y de

la información genéticas, teniendo en cuenta los problemas éticos, legales y sociales rela-

cionados con las pruebas y el registro de la información genética.

c. Reconocer las limitaciones propias en relación con la experiencia en la prestación de ser-

vicios genéticos.

d. Conocer y colaborar en la aplicación y elaboración de las Oncoguias.

El rol del profesional de enfermería ante el

cáncer hereditario c6


3) Promover y respetar el derecho de participación, información, autonomía y el consentimiento

informado en la toma de decisiones de las personas atendidas, acorde con la forma en que

viven su proceso de salud - enfermedad.

a. Reconocer que las perspectivas raciales, culturales, religiosas y éticas pueden influir en la

habilidad de los pacientes para el uso de los recursos.

b. Asegurar los derechos de los pacientes en la toma de decisiones informada y voluntaria.

c. Comprender la importancia de ofrecer formación y consejo genético de forma justa, pre-

cisa y sin coerción o prejuicios personales.

d. Reconocer que las creencias y valores personales pueden influir en el cuidado y ayuda

que se preste a los pacientes durante el proceso de toma de decisiones.

4) Basar las intervenciones de la enfermería en la evidencia científica y en los medios disponi-

bles.

a. Conocer y aplicar la evidencia científica disponible en relación a la prevalencia, incidencia,

supervivencia y tratamiento del cáncer hereditario

b. Utilizar las tecnologías de la información de manera efectiva y que facilite el seguimiento

de los grupos familiares de moderado riego

5) Fomentar estilos de vida saludables, el auto-cuidado, apoyando el mantenimiento de con-

ductas preventivas y terapéuticas.

a. Favorecer el empoderamiento de los pacientes con cáncer y de sus familias mediante la

información y educación sanitaria

b. Realizar un correcto seguimiento de las familias con historia familiar de cáncer hereditario,

programando si está indicado las pruebas de diagnóstico precoz indicadas.

c. Asesorar en las medidas de prevención acordes al riesgo personal y familiar

d. Realizar una correcta prevención secundaria y terciaria en el cáncer hereditario según

los planes de salud de cada comunidad autónoma.

6) Establecer una comunicación eficaz con pacientes, familia, grupos sociales y compañeros y

fomentar la educación para la salud.

a. Buscar la comunicación fluida y eficaz con el paciente con cáncer y su familia

b. Potenciar la comunicación familiar, identificando situaciones de conflicto familiar

c. Buscar la colaboración y asesoramiento de un psiconcólogo si resulta necesario

7) Trabajar con el equipo de profesionales como unidad básica en la que se estructuran de

forma uni o multidisciplinar e interdisciplinar los profesionales y demás personal de las or-

ganizaciones asistenciales.

a. Trabajar en equipo con el médico de familia, la trabajadora social y el resto del EAP

b. Trabajar con los equipos de atención especializada; oncólogos, psiquiatras, psiconcologos,

…

c. Estar el contacto permanente con las Unidades de Consejo Genético para la correcta

derivación y seguimiento de pacientes y grupos familiares




Competencias generales del enfermero/a de AP en relación al CH

Bibliografía

2. Cabrera E , Zabalegui A. , Blanco I Versión española de la Cancer Worry Scale (Escala de Pre-

ocupación por el Cáncer : adaptación cultural y análisis de la validez y la fiabilidad. Med Clin

(Barc).2010.doi:10.1016/.medcli.2010.04.

2. Cohen M. Breast cancer early detection, health beliefs, and cancer worries in randomly selected

women with and without a family history of breast cancer. Psycho- Oncology 2006; 15(10):873-

883.

3. Norman P, Brain K. An application of an extended health belief model to the prediction of breast

self-examination among women with a family history of breast cancer. Br J Health Psychol 2005;

10(1):1-16.

4. Cabrera E, Blanco I, Zabalegui A. The impact of genetic counselling in on knowledge, risk percep-

tion and worry in Spanish women with a family history of breast cancer. Patient Educ Couns.

2010 Mar;78(3):382-8.

5. Hopwood, P., Wonderling, D., Watson, M., Cull, A., Douglas, F., Cole, T. et al. (2004). A randomised

comparison of UK genetic risk counselling services for familial cancer: psychosocial outcomes.

British journal of cancer, 91(5), 884-892.

6. Cabrera E. Blanco I. Zabalegui A. Consejo Genético en predisposición hereditaria al cáncer. En:

El paciente oncológico. Atención integral a la persona. Editorial Formación Alcalá 2009 pàg 23-

29




1 Ser capaz de prestar una atención sanitaria técnica y profesional adecuada a las necesi-

dades de salud, con plena autonomía técnica y científica, de las personas que atienden.

2 Planificar y prestar cuidados enfermeros dirigidos a las personas o grupos, orientados a

los resultados en salud evaluando su impacto, a través de guías de práctica clínica y

asistencia.

3 Promover y respetar el derecho de participación, información, autonomía y el consen-

timiento informado en la toma de decisiones de las personas atendidas,acorde con la

forma en que viven su proceso de salud - enfermedad.

4 Basar las intervenciones de la enfermería en la evidencia científica y en los medios dis-

ponibles.

5 Fomentar estilos de vida saludables, el auto-cuidado, apoyando el mantenimiento de

conductas preventivas y terapéuticas.

6 Establecer una comunicación eficaz con pacientes, familia, grupos sociales y compañe-

ros y fomentar la educación para la salud.

7 Trabajar con el equipo de profesionales como unidad básica en la que se estructuran

de forma uni o multidisciplinar e interdisciplinar los profesionales y demás personal de

las organizaciones asistenciales.

7. Pérez-Segura, P. (2005). Modelos y organización de una unidad de consejo genético. Psicooncolo-

gia, 2(2-3), 261-268.

8. Martin Arribas C, Escobar G, Cabrera E, Goberna J, Yagüe C, Nicolás C, Zaragoza. La práctica

enfermera en la era de la Genética: nuevo marco de competencias. Metas de Enferm may

2005;8(4):50-55 ISNN :1138-7262

9. Libro Blanco del Título del Grado de Enfermería. ANECA, 2004 y Ley de Ordenación de las Pro-

fesiones Sanitarias LOPS 2003

10. BOE del 18 julio 2008 núm. 174 la Orden CIN/2134/2008, de 3 de julio, por la que se establece

los requisitos para la verificación de títulos universitarios oficiales que habilitan para el ejercicio

de la profesión de Enfermero.

11. Hilary Burton. Adressing Genetics. Delivering Health. A strategy for advancing the dissemination

and application of genetics knowledge throughout our health professions. Cambridge. Public

health Genetics Unit; 2003.

12. Ministerio de Sanidad y Consumo. Estrategia del cáncer del Sistema Nacional de Salud. Ministerio

de Sanidad y Consumo. 1-230. 2006.

Autores



[email protected]


[email protected]



[email protected]







[email protected]




[email protected]


[email protected]














Editores



[email protected]














Capítulo 7

Cáncer de mama y ovario hereditario

El cáncer de mama es el tumor más frecuente en las mujeres españolas 1.

La mortalidad por cáncer de mama en España ha disminuido un 45 por ciento en los últimos

25 años (1,8% anual) hasta alcanzar la tasa de fallecimientos más baja de los 27 países de la Unión Eu-

ropea (UE), con 19,2 muertes por cada 100.000 habitantes 2.

El cáncer de mama es una enfermedad multifactorial en la que intervienen tanto factores am-

bientales como genéticos. Uno de los factores de riesgo más contrastados es la historia familiar de

cáncer de mama 3. Sin embargo, esto no quiere decir que la presencia de antecedentes familiares de

cáncer de mama siempre indique una predisposición hereditaria a la misma. Sólo una pequeña pro-

porción de los casos de cáncer de mama (5-10%) serán explicables por la presencia de alteraciones

en genes de alta penetrancia que se transmitirán de generación en generación y constituirán un sín-

drome de predisposición hereditaria al cáncer de mama y/o ovario (CMOH). La mayoría de los casos

de cáncer de mama, incluyendo aquellos casos en los que puede existir cierta agregación familiar del

mismo, serán debidos a la interacción de genes de baja o moderada penetrancia (genes de suscepti-

bilidad) que interaccionan con factores ambientales 4.

Criterios de selección de casos de alto riesgo

Hasta la fecha se han identificado diferentes genes de alta penetrancia que aumentan de forma

significativa el riesgo de padecer cáncer de mama y que se transmiten mediante un patrón de herencia

autosómico dominante 4. La frecuencia de las mutaciones en estos genes es muy baja en la población

general (<0.005), pero cuando aparecen, el riesgo que confieren a padecer cáncer es muy alto (riesgo

relativo mayor de 10). Entre estos genes destacan:

• Genes BRCA1 y BRCA2, implicados con mayor frecuencia en el llamado del Síndromede cáncer de mama-ovario hereditario (CMOH). Se trata de genes supresores tu-

morales cuya inactivación supone una pérdida de función y han sido implicados en diferentes

procesos intracelulares fundamentales entre los que destaca su función como genes repa-

radores de las alteraciones de doble cadena del ADN. Su alteración induce una inestabilidad

genética que favorece el proceso de degeneración neoplásica.

• Gen TP53. Este gen es considerado como el gen “guardián de la célula” y sus alteraciones

en línea germinal causan el Síndrome de Li-Fraumeni caracterizado por una predisposi-

ción hereditaria a múltiples tumores entre los que destacan el cáncer de mama, sarcomas,

leucemias, tumores cerebrales, y glándula suprarrenal, etc.

• Gen PTEN. Alteraciones en línea germinal de este gen predisponen al denominado Sín-drome de Cowden caracterizado por la predisposición al Cáncer de mama y tiroides y

lesiones hamartomatosas tanto cutáneas como del aparato digestivo)

• Gen LKB1-STK11. Alteraciones en línea germinal de este gen se han asociado con el Sín-drome de Peutz-Jeghers caracterizado por la aparición de una poliposis hamartomatosa

intestinal, alteraciones mucocutáneas y un riesgo incrementado de cáncer de mama y cáncer

de páncreas.

Cáncer de mama y ovario hereditario c7


La identificación de mutaciones en línea germinal de los genes de alta penetrancia permite es-

timar de una forma más precisa el riesgo de padecer cáncer de mama a lo largo de la vida y permite

individualizar las medidas de seguimiento y/o profilaxis más oportunas para disminuir el impacto del

cáncer en estas familias. Es importante tener en cuenta que el riesgo asociado a estas mutaciones es

sólo aproximado puesto que existen otros factores, genéticos y ambientales, que modificarán la pe-

netrancia y expresión fenotípica de estas mutaciones.

Los genes BRCA1 y BRCA2 son, como hemos dicho, los genes responsables del CMOH, la forma

más frecuente de predisposición hereditaria al cáncer de mama. Sin embargo, el análisis genético de

BRCA1 y BRCA2 es laborioso y complejo, ya que son genes grandes y pocas las familias en las que fi-

nalmente se identifica una mutación. Por ello es necesario realizar una selección muy precisa de aque-

llas que se pueden considerar realmente de alto riesgo y en las que está indicado el estudio. Existen

criterios de selección que pueden variar ligeramente, pero en general, se considera que el estudio

genético está indicado si la familia cumple alguno de los siguientes criterios, según las recomendacio-

nes actuales de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM):

• Un caso de cáncer de mama en una mujer de 40 años o menor.

• Diagnóstico de cáncer de mama y ovario en la misma paciente.

• Dos o más casos de cáncer de mama, uno de los cuales es bilateral o en una mujer menor

de 50 años.

• Un caso de cáncer de mama en mujer de menos de 50 años o bilateral, y un caso de cáncer

de ovario en familiares de primer o segundo grado.

• Tres casos de cáncer de mama y ovario (al menos 1 caso de ovario) en familiares de primer

o segundo grado.

• Dos casos de cáncer de ovario en familiares de primer o segundo grado.

• Un caso de cáncer de mama en varón y al menos 1 familiar de primer segundo grado con

cáncer de mama u ovario

Penetrancia de los genes BRCA1 y BRCA2

Una de las características de los síndromes de predisposición hereditaria al cáncer es que la al-

teración genética se encuentra en todas las células del organismo, por lo que puede manifestarse en

más de un órgano. En concreto, en el CMOH, las alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2 se asocian

con un riesgo significativamente superior al riesgo poblacional de padecer cáncer de mama (uni o bi-

lateral) y cáncer de ovario. También se ha descrito un riesgo aumentado de padecer otros tumores,

aunque menor, entre los que destacan el carcinoma de trompas de Falopio, carcinoma primario pe-

ritoneal, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y cáncer de mama en varones.

Un estudio reciente realizado en población española ha permitido determinar los riesgos aso-

ciados a mutaciones BRCA1 y BRCA2 en nuestro entorno 5. El riesgo acumulado de padecer cáncer

de mama a los 70 años es del 52% (26-69%, IC 95%) para pacientes portadores de mutaciones en el

gen BRCA1 y del 47% (29-60%, IC 95%) en el gen BRCA2. El riesgo acumulado de padecer cáncer de

ovario es del 22% (0-40%, IC 95%) en pacientes portadores de mutaciones en el gen BRCA1 y del

18% (0-35%, IC 95%) en portadores de mutaciones en BRCA2. Este estudio ha permitido evaluar la



diferente distribución del riesgo asociada a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 a lo largo de la

vida, elemento fundamental para la toma de decisiones en relación a medidas profilácticas, así como

la penetrancia variable asociada a mutaciones recurrentes en población española 5.

La tasa de detección de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en nuestra población es similar

a la descrita en poblaciones anglosajonas y depende principalmente de la historia personal y familiar

de los probandos.

Cáncer de mama asociado a los genes BRCA

Existe una amplia controversia sobre si el cáncer de mama asociado a CMOH presenta un pro-

nóstico diferente al cáncer esporádico. Se ha descrito que los tumores de mama asociados al gen

BRCA1 presentan un peor pronóstico, probablemente relacionado con el tipo de tumor que suele

de alto grado, sin expresión de receptores hormonales ni HER2 (tumores triples negativos). Los tu-

mores asociados a BRCA2 presentan un patrón más similar al que se aprecia en el cáncer de mama

esporádico. En ambos casos se ha apreciado que las tasas de recidiva del cáncer de mama ipsilateral

en portadoras de la mutación son semejantes a las observadas en otras mujeres jóvenes.

Sin embargo, es importante recordar que el riesgo de padecer un segundo tumor primario, ip-

silateral o contralateral, es significativamente superior en pacientes afectas de cáncer de mama y por-

tadoras de mutación en los genes BRCA. Del mismo modo, se ha descrito un 12,7% de riesgo de

cáncer de ovario a los 10 años después del diagnóstico de cáncer de mama entre las portadoras de

mutaciones BRCA1 y un riesgo de 6,8% entre las portadoras de BRCA2. Estos elementos son funda-

mentales para decidir la mejor estrategia terapéutica en pacientes con cáncer de mama.

Manejo clínico de pacientes portadoras de mutación en un gen de alta penetrancia de cáncer de mama.

Existen diferentes guías de práctica clínica que establecen las recomendaciones para los pa-

cientes y/o familias con sospecha de predisposición hereditaria al cáncer de mama o pacientes por-

tadoras de mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 6. Resumimos los aspectos más importantes:

1. CRIBADO:

• Autoexamen mensual, a partir de los 18 años.

• Examen clínico mama semestral, a partir de los 18 años.

• Mamografía +eco mama anual, a partir de los 25 años.

• RMN mama anual (sobre todo en mujeres jóvenes y con mamas densas).

• Ecografía transvaginal y Ca 125 semestral a partir de los 30-35 años.

Se ha estimado que la sensibilidad de la RMN en el CMOH es superior a la que ofrece la ma-

mografía, siendo hasta del 71-100%. Sin embargo, es importante tener en cuenta tres aspectos

antes de poder implantar un cribado en mujeres de alto riesgo basado en la RMN: 1) la mamo-

grafía es capaz de identificar lesiones que no se identifican en la RMN (carcinomas ductales in



situ que aparentan ser microcalcificaciones sin aumento ductal significativo); 2) la sensibilidad

de la RMN podría ser diferente en pacientes portadoras de mutaciones en el gen BRCA1 y

BRCA2, y 3) todavía no se ha demostrado que el cribado mediante RMN conlleve una ventaja

en la supervivencia o que incluso conduzca a una reducción en el estadio de los tumores diag-

nosticados.

En los varones portadores de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 se recomienda el seguimiento

clínico con autoexploración mamaria, exploración física y mamografía + eco mamaria si la ex-

ploración es anormal. También se recomienda un cribado del cáncer de próstata mediante exa-

men rectal + PSA anual a partir de los 40-45 años de edad.

Los estudios existentes acerca de la eficacia del cribado del cáncer de ovario medianteecografía transvaginal muestran que en las portadoras de mutaciones en los genes BRCA

cuando se diagnostican cáncer de ovario presentan estadios III o IV y los que se encuentran en

estadio precoz son producto de ovariectomías profilácticas. Por lo tanto, en mujeres con alto

riesgo el coeficiente riesgo/beneficio para la detección de cáncer de ovario parece ser desfa-

vorable y la salpingo-ooforectomía de reducción de riesgo parece ser una intervención más

eficaz en términos de resultados médicos, aun quedando un riesgo residual de carcinoma peri-

toneal primario.

2. QUIMIOPREVENCION: Tamoxifeno.

Se ha sugerido que el tamoxifeno, como tratamiento adyuvante, reduce el riesgo contralateral

en portadoras enfermas. Sin embargo, no hay estudios que demuestren beneficios en mujeres

sanas. Es por ello que hasta la fecha sólo se ofrece el tamoxifeno a las mujeres con mutaciones

BRCA2 (propensas a tener receptores estrogénicos +) en el contexto de ensayos clínicos.

Se están evaluando otras sustancias quimiopreventivas como el selenio dado que podría reducir

la tasa de rotura cromosómica en tejidos normales de en pacientes portadores de mutaciones

en el gen BRCA1.

3. ESTILOS DE VIDA

Se recomienda seguir las pautas propuestas en el Código Europeo Contra el Cáncer. En relación

al peso y actividad física, es importante destacar que varios estudios han demostrado que la

actividad física en la adolescencia así como el peso corporal normal en el momento de la me-

narquia y un menor peso a los 21 años se asocian con un retraso en el diagnóstico de cáncer

de mama entre portadoras.

4. CIRUGIA PREVENTIVA

Las mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA pueden optar por una cirugía profi-

láctica para reducir su riesgo a desarrollar cáncer. En concreto, existen dos opciones quirúrgicas

que hacen referencia a los órganos más implicados en el CMOH: la mastectomía bilateral pro-

filáctica y la salpingo-oforectomía bilateral profiláctica 7.

La mastectomía bilateral profiláctica ha demostrado una disminución significativa del



riesgo de padecer cáncer de mama (>90%). Sin embargo, no se ha demostrado una reducción

en la mortalidad por cáncer de mama 8.

La salpingo-oforectomía bilateral profiláctica ha demostrado ser una opción útil tanto para re-

ducir el riesgo de padecer cáncer de ovario como para aumentar la supervicencia de las mujeres

portadoras de mutación en los genes BRCA. Sin embargo, es muy importante discutir el mo-

mento de realización de esta cirugía profiláctica, evaluando los riesgos y beneficios de la misma.

En la actualidad se recomienda en mujeres portadoras de mutaciones deletéreas en los genes

BRCA1 ó BRCA2 mayores de 35 años de edad que han cumplido sus deseos genésicos 7,8.

Bibliografía

1 Pollán M, Michelena MJ, Ardanaz E, Izquierdo A, Sánchez-Pérez MJ, Torrella A; Breast Cancer Work-

ing Group. Breast cancer incidence in Spain before, during and after the implementation of screen-

ing programmes. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 3:iii97-102.

2 Cabanes A, Vidal E, Aragonés N, Pérez-Gómez B, Pollán M, Lope V, López-Abente G. Cancer mor-

tality trends in Spain: 1980-2007. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 3:iii14-20.

3 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Familial breast cancer: collaborative

reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast

cancer and 101,986 women without the disease. Lancet. 2001 Oct 27;358(9291):1389-99.

4 Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med. 2008 Nov

13;359(20):2143-53.

5 Milne RL, Osorio A, Cajal TR, Vega A, Llort G, de la Hoya M, Díez O, Alonso MC, Lazaro C, Blanco

I, Sánchez-de-Abajo A, Caldés T, Blanco A, Graña B, Durán M, Velasco E, Chirivella I, Cardeñosa

EE, Tejada MI, Beristain E, Miramar MD, Calvo MT, Martínez E, Guillén C, Salazar R, San Román C,

Antoniou AC, Urioste M, Benítez J. The average cumulative risks of breast and ovarian cancer for

carriers of mutations in BRCA1 and BRCA2 attending genetic counseling units in Spain. Clin

Cancer Res. 2008 May 1;14(9):2861-9.

6 Llort G, Peris M, Blanco I. Hereditary breast and ovarian cancer: primary and secondary preven-

tion for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Med Clin (Barc). 2007 Mar 31;128(12):468-76.

7 Kurian AW, Sigal BM, Plevritis SK. Survival analysis of cancer risk reduction strategies for BRCA1/2

mutation carriers. J Clin Oncol. 2010 Jan 10;28(2):222-31.

8 Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, Evans DG, Lynch HT, Isaacs C, Garber JE, Neuhausen SL,

Matloff E, Eeles R, Pichert G, Van t'veer L, Tung N, Weitzel JN, Couch FJ, Rubinstein WS, Ganz PA,

Daly MB, Olopade OI, Tomlinson G, Schildkraut J, Blum JL, Rebbeck TR. Association of risk-re-

ducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA.

2010 Sep 1;304(9):967-75.

Autores



[email protected]




[email protected]



[email protected]







[email protected]




[email protected]


[email protected]











Editores



[email protected]













Capítulo 8

Cáncer colorrectal hereditario: Polipósico y no polipósico

Dentro de las neoplasias malignas, el cáncer colorrectal (CCR) presenta una de las proporcio-

nes más importantes de casos familiares. Un 5-6% está relacionado con mutaciones germi-

nales en genes de alta penetrancia, y un 25% adicional muestran un componente familiar. En

la Tabla 1 aparecen los síndromes más comunes de CCR hereditario 1. Los más frecuentes son el sín-

drome de Lynch (SL) y la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF).

Tabla 1: Entidades con mayor riego de cáncer colorrectal (tomado de Perea, j. 2011)

Síndrome de Lynch

También conocido como Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipósico (CCHNP), de herencia

autosómica dominante, causado por mutaciones en los genes reparadores de los errores de empareja-

miento en el ADN (mis-match repair genes, genes MMR), y que confiere una alta susceptibilidad para

desarrollar cáncer colorrectal (alrededor del 80% de los portadores de mutaciones desarrollan este

tumor) y otros tumores, principalmente endometrio (riesgo 40%), gástrico (15%), ovario (10%), tracto

urinario (10%), intestino delgado (6%), tumor cerebral (3%), y vías biliares (2%).

¿En qué situaciones debe sospecharse un SL? Los indicios más comunes son una edad temprana

de aparición del CCR, y otros casos de CCR en la familia. Respecto a la edad, se consideran de aparición

temprana aquellos tumores que se diagnostican antes de los 50 años. Este límite de edad puede exten-

derse hasta los 60 si el tumor presenta las características histológicas propias de los CCR asociados al

SL, esto es, alta inestabilidad de microsatélites, tumor mucinoso o con presencia de células en anillo de

sello, pobremente diferenciado, con patrón de infiltración Crohn-like, o infiltración linfoide tumoral. Res-

pecto a los antecedentes familiares, se sospechará el síndrome si el paciente con CCR tiene un familiar

de primer grado (padres, hermanos, hijos) con CCR o con algún tumor de los considerados como aso-

ciados al SL (endometrio, gástrico, ovario, urotelial, intestino delgado, cerebral, o vía biliar), y alguno de

estos tumores aparecido antes de los 50 años. Si hay dos familiares de primer o segundo grado con

CCR o tumor asociado al SL, o si el paciente ha tenido dos CCR o un CCR y otro tumor asociado al

Cáncer colorrectal hereditario: Polipósico y

no polipósico c8


• Síndrome de Lynch• Poliposis adenomatosa:

– Clásica

– Atenuada

– Asociedad a MUTYH

• Poliposis hamartomatosas:– Síndrome de Peutz-Jeghers

– Síndrome de Poliosis Juvenil

– Síndrome de Cowden

• Poliposis hiperplásticas• Cáncer Colorrectal Familiar tipo X• Mutaciones biatélicas en los genes de reparación del ADN

SL, también deberá sospecharse el SL. En la Tabla II se muestran los criterios clínicos que deben hacer

sospechar un posible SL

Tabla 2. Criterios de Bethesda revisados, para la identificación de familias con Síndrome de Lynch

Cuando las características del paciente o de su familia se ajustan a uno de los cinco puntos que apa-

recen en la Tabla II, debe ser remitido a una unidad especializada en cáncer hereditario para iniciar las

pruebas encaminadas al diagnóstico definitivo del SL (Figura 1). Estas pruebas comienzan con el estudio

de una pieza de tumor parafinado de algún miembro de la familia, para analizar la presencia de inesta-

bilidad de microsatélites o de falta de expresión inmunohistoquímica de alguna de las proteínas MMR,

las dos características moleculares principales del SL. Si el tumor muestra alguno de los dos rasgos, el

siguiente paso será abordar el estudio de los genes MMR en la sangre del individuo cuyo tumor mostró

las características del SL, o en el familiar más adecuado, generalmente aquel que desarrolló el CCR a

edad más temprana.

Si el estudio de los genes MMR (de rutina se estudian cuatro genes MMR: MLH1, MSH2, MSH6 y

PMS2) resulta positivo, es decir, se identifica una mutación causal del SL, se podrá llevar a cabo el estudio

familiar, necesario para la identificación de portadores en la familia. Aquellos individuos que resulten ser

portadores deberán estar en vigilancia médica estrecha y periódica para la prevención o detección pre-

coz de los tumores. Los no portadores de la mutación tendrán el riesgo poblacional para CCR (5-6%).

No obstante, en la mitad de las familias con CCR que muestran las características moleculares del SL,

MSI e IHQ anómala, no se detectan mutaciones germinales en ninguno de los genes MMR. En estos

casos, todos los familiares a riesgo (los de primer grado de los individuos afectados) deberán someterse

a las medidas de vigilancia y prevención para familias de alto riesgo.

La vigilancia médica en los portadores y en los individuos de alto riesgo sin mutación conocida se

asienta en la colonoscopia con periodicidad anual o bienal a partir de los 25 años, o 5-10 años antes del

diagnóstico más precoz de CCR en la familia y ecografía transvaginal y aspirado endometrial con de-

terminación de Ca-125 a partir de los 30-35 años o 10 años antes del caso más temprano en la familia

2.


no polipósico c8


• Paciente con CCR diagnosticado antes de los 50 años, o

• Paciente con dos tumores o más asociados al SL (ver texto), incluyendo CCR sincró-

nico o metacrónico, independientemente de la edad al diagnóstico, o

• Paciente con CCR con histología característica del Síndrome de Lynch (ver texto)

diagnosticado antes de lso 60 años, o

• Paciente con CCR y un familiar de primer grado con un tumor asociado al Síndrome

de Lynch, y uno e los cánceres diagnosticado antes de los 50 años y

• Paciente con CCR y dos familiares de primer o segundo grado con un tumor asociado

al Síndrome de Lynch, independientemente de la edad al diagnóstico

Figura 1. Algoritmo para la identificación y estudio del Síndrome de Lynch

Poliposis adenomatosa

Representa aproximadamente el 1% de todos los CCR. Existen dos síndromes de poliposis ade-

nomatosa: la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) asociada a mutaciones en el gen APC y la Poliposis

Adenomatosa Asociada al gen MUTYH (MAP). Las características generales y el modelo de herencia de

cada uno de estos dos síndromes se recogen en la Tabla III.

La PAF clásica se caracteriza por presentar de cientos a miles de pólipos adenomatosos distri-

buidos por todo el colon, incluidos sigma y recto, junto a una serie de manifestaciones extracolónicas

variables como pólipos de intestino delgado, estomago, esófago, hipertrofia del tejido pigmentario de la

retina, osteomas, tumores desmoides, etc, que aparecen generalmente, antes de la segunda década de

la vida con un riesgo del 100% de presentar cáncer de colon en torno a los 40 años si no se adoptan

medidas preventivas.

Existe una forma menos severa de PAF con un menor número de pólipos, entre 10 y 99, con un

promedio de 30, localizados generalmente en la región más proximal del colon. La edad de diagnóstico


no polipósico c8


del cáncer de colon suele ser entre los 50 y los 55 años, unos 15 años más tarde que en la FAP clásica.

Ambas formas de PAF siguen un modelo de herencia autosómico dominante. Las mutaciones

en el gen APC, un supresor tumoral localizado en el brazo largo del cromosoma 5, son la causa de la

PAF. En las formas clásicas se detectan mutaciones en APC en el 80-85% de los casos. Este porcentaje

desciende hasta el 30-40% en las formas atenuadas de la enfermedad 3.

Por su parte, el fenotipo de la MAP es indistinguible del de la PAF, si bien el patrón de herencia

es autosómico recesivo. Puede sospecharse una forma asociada a mutaciones en MUTYH en casos ais-

lados, sin antecedentes familiares y con una forma atenuada de poliposis, ya que las formas clásicas se

asocian con menor frecuencia a mutaciones en MUTYH.

Las mutaciones bialélicas (herencia recesiva) en el gen MUTYH que interviene en la ruta BER

de reparación del ADN son responsables de la MAP.

El diagnostico clínico de los distintos síndromes de poliposis adenomatosa se basa, fundamen-

talmente, en dos criterios: la edad de debut de la enfermedad y el número de pólipos. La presencia o

ausencia de manifestaciones extracolónicas no forma parte de los criterios para el diagnóstico pero

son de ayuda para subclasificar la enfermedad o para dirigir el estudio genético. La presencia de pólipos

adenomatosos en personas jóvenes (20-30 años) debe alertar sobre una posible forma hereditaria y

debe remitirse el paciente a una unidad especializada en cáncer hereditario. La presencia de 15 o más

pólipos adenomatosos independientemente de la edad es indicación para la realización de estudio ge-

nético. Dirigir el estudio hacía uno u otro gen, APC o MUTYH, dependerá de la historia familiar de po-

liposis o CCR, del modelo de herencia, del número de pólipos, de la presencia de manifestaciones

extracolónicas y de la edad de aparición de los pólipos u otros signos de la enfermedad.

El manejo clínico de los pacientes con poliposis adenomatosa se basa fundamentalmente en la

exploración endoscópica y en la cirugía profiláctica. En los individuos portadores de mutación o aquellos

a riesgo sin mutación familiar identificada, la sigmoidoscopia o colonoscopia debe iniciarse a los 10-12

años y repetirse cada 6-12 meses. Una vez aparecidos los pólipos la prueba se repetirá hasta el momento

de la cirugía. La cirugía debe evitar el riesgo de malignización de los pólipos mediante la extirpación de

toda la mucosa del colon y la aplicación de aquellas técnicas quirúrgicas que supongan el menor impacto

en la calidad de vida del paciente. Las endoscopias digestivas altas deben iniciarse en torno a los 20

años. Igualmente, es importante conocer el efecto quimiopreventivo de fármacos como el ácido acetil-

salicílico, los AINES, inhibidores de COX-2 y otros, en pacientes con poliposis adenomatosa.


no polipósico c8


Figura III. Características y modelos de herencia de los síndromes con polposis adenomatosa

Bibliografía

1. Perea J. Síndromes más frecuentes: síndrome de Lynch. Otros síndromes de cáncer colorrectal. En

Bandrés F y Urioste M: “Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”,

Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp. 85-115

2. Vasen HFA et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-poly-

posis canver). J Med Genet 44:353-362, 2007.

3. Nieuwenhuis MH, Vasen HFA. Correlations between mutation site in APC and phenotype of familial

adenomatous polyposis (FAP): a review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol 61:153-161,

2007.

Autores



[email protected]


[email protected]


no polipósico c8


Poliposis Adenomatosa Familiar

Poliposis Adenomatosa

Asociada a MUYTH

Autosómico

dominante

Autosómico recesivo

FAP Clásica

FAP Atenuada

Síndrome de Gardner

Síndrome de Turcot

Poliposis de Colon

Pólipos adenomatoso de

colon, más de 100


colon, entre de 10 y 99


colon asociadas a otras

manifestaciones

extracolónicas


colon asociada a tumores

del SNC, principalmente

meduloblastoma

Pólipos adenomatosos de

colon, principalmente

entre 10 y 99, excepcio-

nalmente entre 100 y 500

Síndrome Herencia Fenotipo Características



[email protected]







[email protected]




[email protected]


[email protected]











Editores



[email protected]









no polipósico c8





Capítulo 9

Síndromes hereditarios en oncología pediátrica

El cáncer es una de las patologías más prevalentes en el mundo civilizado, siendo una de las prin-

cipales causas de mortalidad en los países desarrollados. Aproximadamente una de cada tres

personas de nuestro entorno fallecen de cáncer. Si bien en principio suele aparecer como una

patología aislada en la que pueden identificarse una serie de factores de predisposición por lo general

ambientales o de estilo de vida, en ocasiones aparece de forma agregada en algunas familias, lo que

suele crear inquietud en sus miembros.

Tabla I. Tumores hereditarios de la infancia y síndromes asociados.

Modificado de Narod et al 2 y Pestaña et al. 1. La fracción hereditaria representa el peso relativo de los casos hereditarios respecto al número total de casos en

de cada tipo de tumor. En la columna de síndromes se muestran los más frecuentes, junto con su peso relativo entre paréntesis

Retinoblastoma

Es un tumor raro que se desarrolla en la retina y que en el 95% de los casos, aparece antes de los

5 años de vida. Su frecuencia se estima en 1 caso cada 15.000-30.000 recién nacidos. En el 75% de las

ocasiones la enfermedad es unilateral y en el 25% son formas bilaterales. Sólo el 10% de los casos tiene

antecedentes familiares en el momento del diagnóstico.

Síndromes hereditarios en oncología

pediátrica c9


Leucemias

Linfomas

SNC

Sarcoma partes blandas

Tumores nerviosos

periféricos

Riñón

Huesos

Epitelial

Retinoblastoma

Germinales

Hígado

TOTAL

5.462 (33,0)

1.700 (10,3)

3.950 (23,8)

1.002 (6,0)

1.000 (6,0)

983 (5,9)

784 (4,7)

517 (3,1)

436 (2,6)

429 (2,6)

136 (0,8)

16.571 (100)

142 (20,4)

17 (2,4)

79 (11,4)

97 (14,0)

2 (0,3)

81 (11,6)

45 (6,4)

15 (2,2)

213 (30,6)

3 (0,4)

3 (0,4)

697 (100)

2,6

1

2

9,7

0,2

8,2

5,7

2,9

48,8

0,7

2,2

4,2

Down (92%)

Neurofibromatosis (5%)


Atax.-Telangiectasia (12%)

Wisckott-Aldrich (12%)


Esclerosis Tuberosa (23%)

Li-Fraumeni (79%)

Neurofibromatosis

WAGR

Beckwith-Wiedeman

LI-Fraumeni (79%)

Retinoblastoma (21%)

MEN2 (40%)

Li-Fraumeni (30%)

Leucemias

Linfomas

SNC

Sarcoma partes blandas

Tumores nerviosos

periféricos

Riñón

Huesos

Epitelial

Retinoblastoma

Germinales

Hígado

TOTAL

5.462 (33,0)

1.700 (10,3)

3.950 (23,8)

1.002 (6,0)

1.000 (6,0)

983 (5,9)

784 (4,7)

517 (3,1)

436 (2,6)

429 (2,6)

136 (0,8)

16.571 (100)

142 (20,4)

17 (2,4)

79 (11,4)

97 (14,0)

2 (0,3)

81 (11,6)

45 (6,4)

15 (2,2)

213 (30,6)

3 (0,4)

3 (0,4)

697 (100)

2,6

1

2

9,7

0,2

8,2

5,7

2,9

48,8

0,7

2,2

4,2

Down (92%)



Atax.-Telangiectasia (12%)

Wisckott-Aldrich (12%)


Esclerosis Tuberosa (23%)

Li-Fraumeni (79%)

Neurofibromatosis

WAGR

Beckwith-Wiedeman

LI-Fraumeni (79%)

Retinoblastoma (21%)

MEN2 (40%)

Li-Fraumeni (30%)

Número SíndromesTipos total (%) Hereditarios n(%) Fracción asociados

El retinoblastoma es consecuencia de mutaciones en el gen supresor tumoral RB1, localizado en

la banda q14 del cromosoma 13. Para el desarrollo del tumor es necesaria la inactivación de ambas

copias del gen. Knudson en 1971, propuso que está inactivación se producía en dos pasos (modelo de

los dos pasos, two hits, aplicable a otros muchos genes supresores en el proceso de tumorogénesis) 3.

Según este modelo, en las formas hereditarias de retinoblastoma, el individuo nace con un alelo mutado

en todas las células de su organismo, que ha heredado de uno de los progenitores. El segundo alelo se

inactiva somáticamente durante el proceso de maduración de los retinoblastos. En la forma no heredi-

taria ambas mutaciones aparecerían somáticamente (ver Figura I en la Guía I: Bases genéticas del cáncer).

Mutaciones en RB1 se identifican en el 40% de los afectados: en la mayoría de las formas bilaterales y

sólo en el 15% de las unilaterales.

En las formas bilaterales, hay que descartar la presencia de tumores intracraneales neuroblásticos

que se asocian con frecuencia a las formas hereditarias y que constituyen la entidad conocida como re-

tinoblastoma trilateral. El riesgo de segundas neoplasias es más elevado en los casos asociados a mutación

germinal en RB1. Hasta un 50% de estos pacientes llega a desarrollar otras neoplasias, frente al 5% de

los pacientes con tumores esporádicos. Los sarcomas óseos y de partes blandas, y los cánceres de piel

son los más frecuentes. El riesgo de segundas neoplasias podría estar incrementado en aquellos pacientes

que recibieron radioterapia para el tratamiento del retinoblastoma, si bien la mayoría de los datos dis-

ponibles se refieren a técnicas de radioterapia hoy en desuso.

El tipo de tratamiento dependerá de la extensión de la enfermedad en el interior del ojo o más

allá del mismo. Cuando el diagnóstico es precoz, se cura el 95% de los retinoblastomas, con la acción

combinada de radioterapia; fototerapia, laserterapia, crioterapia; y quimioterapia. La enucleación del ojo

se realiza en los casos de tumor avanzado.

Tumor de Wilms

También denominado nefroblastoma, es un tumor poco frecuente, 1 caso cada 10.000 recién na-

cidos, aunque es el cáncer renal más común en la infancia. La mayor incidencia se observa entre los 3 y

4 años, y es muy raro más allá de los 6 años. La mayoría de los casos son unilaterales y los bilaterales

son mucho más frecuentes en las formas familiares (3% vs. 20%).

Es un tumor embrionario que podría tener su origen en la malignización de restos nefrogénicos

que persisten más allá de la semana 36 de gestación. Estos restos se observan en el 1% de las biopsias

renales infantiles y suelen desaparecer espontáneamente en la primera infancia.

Más del 95% de los Wilms son esporádicos, las formas familiares representan el 1%, y un 2% de

los casos aparecen en el seno de cuadros clínicos más complejos. El tumor de Wilms es genéticamente

heterogéneo . El primer gen de susceptibilidad, WT1, que se comporta como un gen supresor tumoral

clásico, fue identificado a partir de las deleciones de la región 11p13 que aparecen en el síndrome de

WAGR o síndrome de Willms-Aniridia . Mutaciones en WT1 muestran una penetrancia incompleta y

una expresividad variable en algunos casos familiares de tumor de Wilms. En la Tabla 2 aparecen algunas

entidades en las que el tumor de Wilms es un componente más dentro de cuadros polimalformativos


pediátrica c9


complejos.

El tratamiento del tumor de Wilms se basa en la cirugía junto a quimioterapia y radioterapia. La

tasa de curación de los nefroblastomas es superior al 90%.

Tabla 2. Síndromes polimalformativos con tumor de Wilms


pediátrica c9


WAGR

Denys-Drash

Beckwick-Wiedemann

Perlman

Deleción 11p13

Mutaciones WT1

Desregulación región

imprintada 11p15

¿?

AD

AD

AD

AR

11p13

11p13

11p15

¿?

Anirida

Malformaciones

genito-urinarias

Retraso mental

Tumor de Wilms (30%)

Nefropatía progresiva, sín-

drome nefrótico

Pseudohermafroditismo

masculino

Disgenesia gonadal

Tumor de Wilms (90%)

Gonadoblastoma

Sobrecrecimiento,

hemihipertrofia

Visceromegalia

Macroglosia

Onfalocele

Pliegues lóbulos orejas

carcaterísticos

Tumor de Wilms (5%)

Hepatoblastoma

Adrenocarcinoma

Gonadoblastoma

Macrosomía

Nefroblastomatosis

Hamartomas renales

Dismorfia facial

Hiperinsulinismo

Tumor de Wilms

Mecanismo Síndrome genético Herencia Localización Características

Ataxia-Telangiectasia

La Ataxia-Telangiectasia (AT) es una enfermedad multisistémica caracterizada por un deterioro

neurológico progresivo con ataxia cerebelar, inmunodeficiencia, hipersensibilidad a la radiación, telan-

giectasias oculares y cutáneas, alta susceptibilidad a las infecciones de vías aréas y predisposición al

cáncer. La enfermedad se detecta en la primera infancia, por la ataxia cerebelar progresiva, y la aparición

de las telangiectasias entre los 3 y 5 años de edad. La enfermedad carece de tratamiento y la esperanza

de vida de los afectados está notablemente acortada, media 20 años, debido a la progresión del daño

neurológico, las infecciones pulmonares y las neoplasias.

La AT es una enfermedad recesiva causada por mutaciones bialélicas en ATM, localizado en

11q22.3. ATM es un gen implicado en mecanismos de reparación de daños en el ADN y en la progresión

del ciclo celular.

Los pacientes con AT exhiben múltiples roturas cromosómicas, generalmente inespecíficas, en

el cariotipo, característica que ayuda en el diagnóstico y seguimiento. Aproximadamente un 10% de los

pacientes desarrollan cánceres, siendo los más frecuentes los hematológicos (85% de los casos): linfomas,

más frecuentes los de estirpe B, y leucemias linfocíticas T. Existe bastante controversia sobre el incre-

mento del riesgo para cáncer en los portadores heterocigotos, en especial, riesgo para cáncer de mama

en portadoras 4.

Bibliografía

1. Pestaña A, Alonso J, Sastre A, García P. Síndromes hereditarios en oncología pediátrica. En: “Cáncer

Hereditario, II Edición”. Alonso A, Balmaña A, Benavides M, Blanco I, Brunet J, García-Foncillas J,

González E, González S, Graña B, Guillén C, Lastra E, Mayordomo JI, Pérez P, Robles L, Urioste M

(Eds). Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) 2010. Pp. 739-765.

2. Narod SA, Stiller C, Lenoir GM. An estimate of the heritable fraction of childhood cancer. Br J

Cancer 63: 993-999, 1991.

3. Knudson AG. Mutation and cancer. Statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 68:

820-823, 1971.

4. Olsen JH, Hahnemann JMD, Borresen-Dale A-L, Tretli S., Kleinerman R, Sankila R, Hammarstrom L,

Robsahm TE, Kaariainen H, Bregard A, Brondum-Nielsen K, Yuen J, Tucker M. Breast and other can-

cers in 1445 blood relatives of 75 Nordic patients with ataxia telangiectasia. Brit. J. Cancer 93: 260-

265, 2005.

Autores



[email protected]


pediátrica c9



[email protected]



[email protected]







[email protected]




[email protected]


[email protected]











Editores



[email protected]









pediátrica c9





Capítulo 10

Otros síndromes menos frecuentesde predisposición hereditaria alcáncer

1.-Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y carcinoma medular tiroides

La Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (OMIM 171400) tiene una incidencia anual estimada de

0,5 x 106 y una prevalencia de 1:30.000. Sigue un modo de herencia autosómico dominante, y se

caracteriza por la aparición de carcinoma medular de tiroides (CMT), feocromocitoma (FEO) junto

con hiperparatiroidismo primario (HPT), producido por hiperplasia o por adenomas de las glándu-

las paratiroideas.

Hasta un 40% de los casos son formas “de novo”, sin historia familiar previa.

Este síndrome se clasifica en 3 subtipos: MEN2a, MEN2b y CMTf (carcinoma medular de tiroi-

des familiar), de acuerdo a la combinación de signos desarrollados por los individuos afectados.

• MEN2a: es el subtipo más frecuente. Los pacientes pueden presentar las tres patologías:

CMT (casi en el 100%), FEO (50% de los casos), e HPT (15-30%). Además, tienen mayor sus-

ceptibilidad a desarrollar “amiloidosis liquénica cutánea”, caracterizada por una lesión cutánea

pruriginosa en la región superior de la espalda producida por el depósito incontrolado de

proteína amiloide entre dermis y epidermis.

• MEN2b: los pacientes pueden presentar CMT (en más jóvenes, < 10 años), FEO, alteracio-

nes en el desarrollo (hábito marfanoide), neuromas múltiples en párpados, lengua y labios,

pero carecen de afectación paratiroidea.

• CMTf ( Carcinoma Medular de Tiroides Familiar): en el que el único tumor es el

CMT a una edad de aparición mayor que en MEN2a y MEN2b y definido como la presencia

de al menos 4 individuos con CMT sin otros tumores como FEO o HPT en probando o fa-

milia

El 95% de los pacientes con MEN2 presentan mutaciones germinales en el gen RET (10q21.2)

que explican su enfermedad. Considerando los subtipos de forma independiente, un 98% de los

casos MEN2a, un 99-100% de los MEN2b, y un 85% de los CMTf, presentan mutaciones en RET.

Indicación del estudio genético diagnóstico (gen RET):• CMT en edad temprana (<50 años), multifocales o bilaterales

• FEO en edad temprana (< 40 años) o bilateral

• Asociación en un mismo paciente de CMT y FEO con otras características del MEN2: hiper-

plasia paratiroidea, neurofibromas bucales, hábito marfanoide

• Asociación en varios miembros de la familia de cualquiera de las neoplasias indicadas previa-

mente

Si se identifica la mutación responsable en el estudio genético diagnóstico será posible ofrecer

el estudio genético predictivo a los familiares de primer grado en situación de riesgo.

Recomendaciones para el seguimiento:

• Cirugía tiroidea profiláctica durante la infancia en todos los portadores de mutaciones en el

gen RET, a los 5-10 años para MEN2a y de 1-3 años para MEN2b.

• Vigilancia bioquímica anual y TAC abdominal para el cribado del FEO o HPT.

Otros síndromes menos frecuentes de

predisposición hereditaria al cáncer c10


2.-Síndrome de von HIPPEL LINDAU

La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) (OMIM 193300) es un síndrome tumoral heredita-

rio con una prevalencia de 1:36.000, expresividad clínica variable y penetrancia dependiente de la

edad. Los pacientes afectados muestran una predisposición a desarrollar hemangioblastomas (Hgb)

en retina y en el sistema nervioso central (SNC), feocromocitoma (FEO) y/o paraganglioma (PGL),

carcinoma renal de células claras (CRCC), quistes renales y pancreáticos (cistoadenomas serosos),

tumores neuroendocrinos pancreáticos, tumores del saco endolinfático, cistoadenomas benignos

del epidídimo en varones, y tumores del ligamento ancho en mujeres.

Presenta un patrón de herencia autosómico dominante.

El diagnóstico de la enfermedad VHL se basa principalmente en criterios clínicos. Así, pacientes

con una historia familiar y con al menos un Hgb de SNC o de retina, un FEO o un CRCC es diag-

nosticado de la enfermedad.

Aquellos pacientes que no presentan una historia familiar relevante deben tener al menos dos o

más Hgbs, o un Hgb del SNC y una lesión visceral (a excepción de quistes renales o del epidídimo,

que son muy frecuentes entre la población general).

Se han descrito tres subtipos de VHL:

• Las familias clasificadas como VHL tipo 1 tienen un riesgo bajo de desarrollar FEO, pero

pueden presentar el resto de los tumores asociados con la enfermedad.

• Las familias tipo 2 desarrollan FEO y Hgbs, y muestran además un bajo (tipo 2A), o alto

(tipo 2B) riesgo de desarrollar CRCC.

• Finalmente, las familias encuadradas en el tipo 2C sólo desarrollan FEO como único signo

clínico de la enfermedad.

El gen responsable de la enfermedad es el gen VHL, gen supresor de tumores. El análisis deta-

llado de las variantes detectadas en grandes series de pacientes ha permitido establecer una rela-

ción fenotipo-genotipo de acuerdo a la clasificación clínica de VHL.

Indicación de estudio genético (gen VHL):1 Hgb del sistema nervioso central junto a angioma/angioblastoma de retina.

2 Hgb del sistema nerviosos central o angioma/angioblastoma de retina junto a alguno de las

siguientes:

– Quistes renales, pancreáticos o hepáticos

– FEO

– Cáncer Renal

3 Historia familiar junto a uno de los siguientes:

– Hgb de sistema nervioso central

– Angioma/angioblastoma de retina

– Quistes renales, pancreáticos o hepáticos




– FEO

– Cáncer Renal


• Examen físico y citología urinaria anual.

• Examen oftalmológico anual, desde los 5 años hasta los 60

• Angiografía ocular, desde los 10 años hasta los 60

• Ecografía renal anual, desde los 10 años

• Tac abdominal cada 3 años, desde los 20 años hasta los 65

• RNM cada 3 años, desde los 15 años hasta los 40

• Determinación de catecolaminas en orina de 24h, anual

• Audiometría cada 2 años, a partir de los 20 años y si existiese pérdida de audición o vértigo

o acúfenos, RNM de conducto auditivo interno para descartar tumor endolinfático.

3.- Síndrome de COWDEN

El síndrome de Cowden es una enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica dominante,

caracterizada por la presencia de múltiples hamartomas y nódulos en piel y mucosa oral, junto con

anomalías en mama, tiroides y pólipos en el tracto gastrointestinal, tendiendo a malignizarse sobre

todo en mama y tiroides. Presenta una incidencia de 1/200.000 y una penetrancia completa.

Diagnóstico clínico:El diagnóstico clínico del Síndrome de Cowden se basa en la presencia o combinación de crite-

rios patognomónicos, criterios mayores y criterios menores.

Criterios patognomónicos:• Signos mucocutáneos: tricolemomas faciales, queratosis acral, lesiones papilomatosas, lesiones

mucosas.

Criterios Mayores:• Carcinoma de mama.

• Carcinoma de tiroides (no medular), especialmente el folicular.

• Macrocefalia, megalencefalia (PC≥97 percentil).

• Enfermedad de Lhermitte-Duclos (ELD).

• Carcinoma de endometrio.

Criterios Menores:• Otras lesiones de tiroides (adenoma, bocio multinodular, etc.).

• Retraso mental (IQ≤75).

• Hamartomas gastrointestinales

• Mastopatía fibroquística.

• Lipomas.

• Fibromas.




• Tumores o malformaciones gastrointestinales.

Debe sospecharse el síndrome en un individuo que presenta:

1 Sólo las lesiones mucocutáneas patognomónicas si:

– hay 6 o más pápulas faciales, siendo 3 o más tricolemomas, o

– pápulas cutáneas faciales y papilomatosis de la mucosa oral, o

– papilomatosis de la mucosa oral y queratosis acral, o

– queratosis palmoplantar, 6 o más.

2 Dos criterios mayores, pero uno debe ser macrocefalia o ELD.

3 Un criterio mayor y tres menores.

4 Cuatro criterios menores.

En una familia con un individuo diagnosticado de síndrome de Cowden, debe sospecharse el sín-

drome en aquellos miembros con:

1 Alguno de los criterios patognomónicos.

2 Cualquiera de los criterios mayores, con o sin menores.

3 Dos criterios menores.

Indicación de estudio genético (gen PTEN):• Individuos de una familia con una mutación conocida en el gen PTEN o Enfermedad de Lher-

mitte-Duclos del adulto, o

• Trastorno del espectro autista y macrocefalia o

• Dos o más tricolemomas diagnosticados mediante biopsia o

• Dos o más criterios mayores siendo uno la macrocefalia o

• Tres criterios mayores sin macrocefalia o

• Un criterio mayor y al menos tres criterios menores o

• Cuatro o más criterios menores o

• Una persona con un criterio mayor o dos criterios menores si tiene un familiar con un diag-

nóstico clínico de síndromes de Cowden, o de Bannayan-Riley-Ruvalcaba en el que no se ha

hecho el estudio molecular


• Exploración física anual, desde los 18 años (o 5 años antes del caso más joven diagnosticado

en la familia con cáncer)

• Examen dermatológico anual.

• Análisis orina, citología y ecografía renal, anualmente, si hay historia de cáncer renal en la fa-

milia.

• Colonoscopia inicial a los 50 años.

• Cribado del cáncer de mama mediante autoexploración mamaria mensual desde los 18 años,

exploración clínica anual desde los 25 años y mamografía o RNM anual desde los 30-35.




4.-SINDROME DE LI- FRAUMENI

El Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) es un síndrome poco frecuente de herencia autosómica domi-

nante, caracterizado por la presencia de un amplio espectro de neoplasias que se pueden presentar

a edades jóvenes e incluso en la infancia, múltiples tumores primarios en un mismo individuo y va-

rios miembros afectos en una familia. En contraste con otros síndromes de predisposición heredi-

taria al cáncer que suelen mostrar unas localizaciones tumorales específicas, las familias con LFS se

pueden presentar con una amplia variedad de localizaciones tumorales. Los tumores que con más

frecuencia se asocian al LFS son: sarcomas de partes blandas y osteosarcomas, cáncer de mama, ce-

rebro, carcinoma de la glándula suprarrenal y leucemia. Otros tumores que con menos frecuencia

se han asociado a estas familias son melanoma, carcinoma de pulmón, colorrectal, ovario, gástrico,

páncreas y próstata, todos ellos de presentación a edades más jóvenes que en la población general.

El Síndrome de Li-Fraumene es debido a mutaciones en línea germinal del gen TP53 localizado

en el cromosoma 17 (región 17p13.1),.

Diagnóstico clínico:Para su diagnóstico debe de cumplir todos los criterios siguientes:

• Probandus con sarcoma diagnosticado antes de los 45 años.

• Un familiar de primer grado con cualquier cáncer antes de los 45 años.

• Un familiar de primer o segundo grado con cáncer antes de los 45 años o sarcoma a cual-

quier edad.

• Recientemente se han descrito los criterios de Chompret que incluyen:

• Probando con un tumor que pertenece al espectro del Síndrome de Li-Fraumeni (por ejem-

plo, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, tumor cerebral, cáncer de mama antes de la

menopausia, el carcinoma adrenocortical, leucemia, cáncer de pulmón broncoalveolar) antes

de los 46 años y por lo menos un familiar de primer o segundo grado con un tumor LFS (ex-

cepto el cáncer de mama si tiene cáncer de mama el probando) diagnosticado antes de los

56 años de edad o con tumores múltiples, ó

• Probando con tumores múltiples (excepto los tumores de mama múltiples), dos de los cuales

pertenecen al espectro de tumores LFS y el primero fue diagnosticado antes de los 46 años;

ó

• Paciente con carcinoma adrenocortical o un tumor del plexo coroideo, independientemente

de la historia familiar.

• Indicación de estudio genético (gen TP53):

• Individuo perteneciente a una familia con una mutación TP53 conocida.

• Cualquier individuo que cumpla los criterios clínicos correspondientes al Síndrome de Li-

Fraumeni ó Li-Fraumeni-like.


• Autoexamen mamario a partir de los 18 años

• Examen clínico de mama cada 6 meses a partir de los 20-25 años o 5-10 años antes de la

aparición del cáncer de mama más temprano de la familia y opciones de reconstrucción




• RNM mamaria anual a partir de los 20-25 años.

• Discusión de la indicación y riesgo de mastectomía profiláctica.

• Considerar colonoscopia cada 2-5 años a partir de los 25.

• Los pediatras deberían conocer el riesgo de aparición de cánceres en la infancia.

• Examen físico anual con alta sospecha de tumores raros o segundos tumores en supervivien-

tes incluidos piel y sistema neurológico.

Bibliografía

1. Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes. Bandrés F y Urioste M (Eds).

Fundación Tejerina: Madrid, 2011

2. Cáncer Hereditario. SEOM (Ed). Madrid (ESPAÑA), 2006.

3. Raue F, Frank-Raue K. Update multiple endocrine neoplasia type 2. Fam Cancer. 2010 Sep;9(3):449-

57.

4. Upton B, Chu Q, Li BD. Li-Fraumeni syndrome: the genetics and treatment considerations for the

sarcoma and associated neoplasms. Surg Oncol Clin N Am. 2009 Jan;18(1):145-56.

5. Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature. J Genet Couns. 2009

Feb;18(1):13-27. Epub 2008 Oct 30.

6. Richard S, Graff J, Lindau J, Resche F. Von Hippel-Lindau disease. Lancet. 2004 Apr

10;363(9416):1231-4. PubMed PMID: 15081659.

Autores



[email protected]


[email protected]



[email protected]







[email protected]




[email protected]





[email protected]











Editores



[email protected]











Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para...

Documents

Transcript of Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para...