Grupos de radiosensibilidad y dosimetría

de las exploraciones radiológicas

Alvaro Ruibal Morell

Profesor Emérito Ad Honorem

Universidad de Santiago de Compostela

Catedrático de Radiología y Medicina Física

Ex-Jefe del Servicio de Medicina Nuclear

Hospital Clínico Universitario

Santiago de Compostela

Académico Numerario de la Real Academia de

Medicina y Cirugía de Galicia

FEMA

Fundación Tejerina

LA RADIOSENSIBILIDAD EXISTE: CON ALTAS DOSIS (RT)

CAMBIO DE ESCENARIO

Dosis Anual en España: 3,7 mSv

Causa Natural: 2,4 mSv

CSN. España

El valor medio de la dosis potencialmente recibida en el entorno inmediato de las centrales nucleares españolas se mantiene por debajo de 10 microSievert por año.

NEW ERA OF LOW-DOSE RADIATION EPIDEMIOLOGY Kitahara CM et al. Curr Envir Health Rpt 2015, 2: 236-49

¿QUE HA PASADO EN LOS ULTIMOS AÑOS?

Exposiciones a bajas dosis

Low-dose radiation is defined as a dose of radiation below which it isnot possible to detect adverse health effects

La mayoría de las exposiciones de RI en humanos:

- a “low” dose is defined as a dose below 100 mGy (100 mSv), and a high dose is defined as a dose above 1 Gy. A dose between100 mGy and 1 Gy is considered as an intermediate dose.

- Dosis absorbida: 1 rem = 1 rad; 100 rad = 1 Gy

- Dosis equivalente; 100 rem= 1 Sv

Late effect from low-dose exposureCancers 2021, 13, 1034

There is:

a significant and dose –dependent decrease in

expression of BCL2, SERPINB9, CDKN2A and

STAT3 genes (up to 100 mSv)

Hyper expresion of TNF gene in doses above 100

to 1000 mSv

Increased expression of gamma-H2AX and cyclin D1

was correlated to radiation dose, telomere shortening to

age, and concomitant pathology

CAMBIO DE MENTALIDAD

Aspectos biológicos de las RI

Vías para reparar la rotura de la doble cadena del ADN (DSBs)

Cancers 2021, 13, 1034

There are four different pathways repairing DSBs:

a) Homologous recombination repair corrects DSBs in an error-

free manner

a) Non homologous end joining (NHEJ) repair: is very fast, but

ussually leaves errors in DNA such as additions or deletions of

nucleatides, tanslocations and chromosome rearrangements

b) Alternative end-joining; is slower and even more error-prone

c) Single-strand annealing: is associated with large delerions and

many also translocations

The degree of chromatin destabilization will determine the

pathway applied for the repair of DSBs

The immunoregulatory CD73/adenosine systemCancers 2021, 13, 1034

Radiation-induced activation of CD73/adenosine

signaling might:

promote radiation-induced normal tissue toxicity

Increase tumor growth

Increase tumor immune escape

The inhibition of this signaling pathway is a promiing

strategy to improve the therapeutic effects of radiation

therapy

Oncometabolitos y la respuesta a la RTRadiation Oncology 2020; 15:197

Inter-relación RT y metabolismo

Transformación maligna potencia:

Enzimas metabolismo

Enzimas metabolismo mutado progresión del tumor

Microamabiente

Oncometabolitos (2-hyroxyglutarato (2-HG), succinato y fumarato

Modulan la señal celular y ciertas propiedades (TEM, invasión, etc.

Determinan cambios epigenéticos que inciden en la reparación del ADN

Modifican la respuesta de la RT y QT

Cancers 2021, 13, 2900

Factores involucrados en la radiosensibilidad: gran complejidad

Radiosensibilidad: definición

• Probabilidad de una célula, tejido u órgano de sufrir un efecto por unidad de dosis.

• Se puede manifestar:1.- a nivel celular:

− Menor capacidad de formar colonias tras RI

− Mayor número de roturas cromosómicas no reparadas

− Reducción en la desaparición de focos de H2AX con el tiempo

− Fallo de proteínas reparadoras en los lugares del daño del ADN

− Activación ineficiente de los puntos de control (S y G2/M) tras el daño en el ADN

2.- a nivel clínico: en muchos casos, pero no siempre

¿COMO SE MANIFIESTA LA RADIOSENSIBILIDAD?

Ejemplos de radiosensibilidad en la

clínica

EFECTOS DE LAS RADIACIONES IONIZANTES

Enfoque de la radiosensibilidad

• RELACIONADA CON LOS EFECTOS DETERMINISTICOS: importante por:– protección de cataratas y protección de otros efectos

por la exposición a RI

• RELACIONADA CON LOS EFECTOS ESTOCASTICOS: importante por el riesgo de tumores

MUY IMPORTANTE: RECORDAR LA BIOLOGIA

RADIOSENSIBILIDAD: Importante

• Todos somos diferentes

• Diferencias específicas por el sexo, especialmente a nivel mamario: EBR por Gy:– 0,58 en mujeres– 0,35 en hombres

• Hay evidencias acerca de la existencia de una heterogeneidad en la radiosensibilidad

• Importancia de ciertos genes asociados a mayor riesgo de CM tras RI

• Hay síndromes asociados a mayor radiosensibilidad

• Los mecanismos biológicos pueden ser similares, pero no idénticos, con bajas y altas dosis

Radiosensibilidad del tejido normal tras Radioterapia

a) es mayor en las personas mayores, fumadores, con diabetes y enfermedades del colágeno vascular

b) No hay suficiente evidencia de que el sexo, etnia, IMC y consumo de alcohol influyan

c) Hay una base genética (60-80%)

Aspectos de interés clínico

RADIOSENSIBILIDAD Y LOS NIÑOS

LA EDAD

Invasive Cancer versus AgeInvasive Cancer Incidence in U.S.

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

<1

1-4

5-9

10-1

4

15-1

9

20-2

4

25-2

9

30-3

4

35-3

9

40-4

4

45-4

9

50-5

4

55-5

9

60-6

4

65-6

9

70-7

4

75-7

9

80-8

4

85

+

Age at Diagnosis (Years)

pe

r 1

00

,00

0

data from National Cancer Institute

http://www.cdc.gov/cancer/npcr/uscs/report/

FACTORES RELACIONADOS CON LA EDAD

• Mayor respuesta inflamatoria

• Pérdida del equilibrio oxidantes/antioxidantes

• Afectación de los telómeros

• Menor respuesta al daño del ADN

• Deterioro de la organización del núcleo

CONFORME AUMENTA LA EDAD LA RI CONTRIBUYE A LA GENERACION DE ROS, HAY MENOR ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE Y, POR ELLO, MENOR RESPUESTA Y MAYOR POSIBILIDAD DE TRANSFORMACION TUMORAL

+ -

CON LA EDAD: MENOR LONGITUD TELOMEROS, ESCAPE SEÑALES DE SENESCENCIA Y DEL PARO CELULAR Y MAYOR INESTABILIDAD DEL GENOMA

There was a significant negative correlation of telomere length andradiosensitivity and telomere length may be used as a promising tool topredict the radiosensitivity of human carcinomas .

RESPUESTA AL DAÑO EN EL ADN

MENOR RESPUESTA Y EFICIENCIA AL DAÑO EN EL ADN

ESTRUCTURA NUCLEAR

CAMBIOS EN LA ORGANIZACIÓN DEL NUCLEO: ACUMULO DE LAMININA A PREMATURA Y DISFUNCIONAL QUE DETERMINA MENOR RESPUESTA AL DAÑO EN EL ADN

PAPILOMAVIRUS HUMANOS

E6 y E7: MECANISMOS DE ACCION

Tumores asociados a HPV (HPVs+)

• HPVs: factor etiológico de varios tumores:– Cabeza y cuello, cervix, etc

• Mejor evolución los HPVs+

• Mayor supervivencia tras QT y RT

• HPVs+ : más sensibles a las RI

⚫ FACTORES:− Sensibilidad a la terapia− Hipoxia tisular− Inmunidad

1. MAYOR SENSIBILIDAD A LA TERAPIA

• Alteración de los mecanismos de regulación del ciclo celular: E6, E7 y p16

2.RAPIDA RESOLUCION DE LA HIPOXIA

• LAS RI PRODUCEN RADICALES LIBRES QUE SON FIJADOS POR EL 02 Y CAUSAN EL DAÑO EN EL ADN

• LA HIPOXIA DETERMINA MAYOR RESISTENCIA A LA QT Y RT

• LOS TUMORES HPV+ SON MENOS HIPOXICOS QUE LOS HPV-

3.- IMNUNIDAD

• LOS TUMORES HPV+ TIENEN MAS Ac FRENTE A E6 y E7 EN SUERO• LAS CELULAS T DE LOS TUMORES HPV+ EXPRESAN MAYORES

CONCENTRACIONES DE PDL-1

Journal of Cancer 2019, Vol. 10

ASPECTOS BIOLOGICOS DE LOS HPV

OTRO HECHO: LOS HPV AUMENTAN LA RADIOSENSIBILIDAD,

PORQUE INCREMENTAN EL NUMERO DE CELULAS TUMORALES

PARADAS EN G2/M (fase más sensible a las RI)

ENFOQUE FUTURO EN LA PRACTICA CLINICA

SUSCEPTIBILIDAD A LAS RADIACIONES IONIZANTES

¿Podemos detectar los pacientes sensibles?

Marcadores de radiosensibilidadZhao J et al. Cancer Cell Int 2017; 17:49

• H2Ax fosforilada:– Aumenta los focos linearmente con la dosis con un

máximo a la ½ hora– Mayor expresión en G0/G1

• ATM fosforilada:– Aumenta los focos linearmente con la dosis con un

máximo a la ½-4 horas– Mayor expresión en G2/M

Nuevos marcadores de la irradiación por proteómicaInt J Radiat Biol 2020, 96:748-58

ALFA-2 MACROGLOBULINA

CROMOGRANINA A

GLUTATION PEPTIDASA 3

(estudios experimentales)

Ionizing Radiation Protein Biomarkers in Normal Tissue and Their

Correlation to Radiosensitivity: A Systematic Review.

J. Pers. Med. 2021, 11, 140.

Vascular endothelial growth factor (VEGF)

Caspase 3

p16INK4A (Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A DKN2

A)

Interleukin-6,

Interleukin-1β,

International Journal of Radiation Biology

Volume 97, 2021 - Issue 3

Enfermedades en humanos

⚫ Ligadas a defectos en la reparación no homóloga:⚫ Mutaciones en DNA-Pk, DNA ligasa IV, Artemis, Cerunnos

. Ligadas a defectos en la recombinación homóloga:⚫ Mutaciones en , FNACD1 (BRCA2)m FAND2, FANCI, FANCN, Rad51 y

BLM⚫ Anemia de Fanconi y fenotipos clínicos Fanconi-like⚫ S. de Bloom

⚫ Ligadas a genes relacionados con el reconocimiento y reparación del daño en el ADN:⚫ ATM, ATM –like⚫ Nijmegen breakage syndrome (NBS), NBS-like⚫ S. de Riddle

⚫ Ligadas a la cohesión de cromátides: S. de cornelia de Lange (NIPBL), S. de

Robetrs (ESCO2), S. de Warsaw (DDX11)

Lesiones cutáneas inducidas por RTCancer Management and Research 2019; 11;167-77

• 70% de los pacientes con cáncer reciben RT

• 95% de los pacientes experimentan cambios cutáneos tras RT

• Lesiones cutáneas: úlceras crónicas, telangiectasias, fibrosis

• Mecanismos:– Stress oxidativo

– Inflamación

Stress oxidativo

• ROS

• RNA (reactive nitrogen species)

• NOS

• COX2

• LOX

• NADPH oxidasa

• +++ RADICALES LIBRES

Respuesta inflamatoria

• citocinas proinflamatorias:

– IL2, IL3, IL5, IL6, TNFa, COX2, MCP1

• TGFb

• Quemocinas: eotoxina, IL8

• Otros: RTK, ICAM1, E-selectina, proteína de adhesión celular vascular

• +++ eosinófilos y neutrófilos

• perpetuación daño tisular

Fibrosis pulmonar inducida por radiación

Es una complicación frecuente en CP y CM tras RT16-28%Es un grupo heterogéneo de procesos pulmonares y se caracteriza por:- disnea que va incrementándose- deterioro de la función pulmonar- acúmulo de líquidos intersticiales- fallo respiratorioNo hay tratamiento médico

HIPÓTESIS:- proceso que afecta a epitelio y fibroblastos- RI produce un daño epitelial pulmonar, liberación de citocinasproinflamatorias- reclutamiento de macrófagos y linfocitos en el lugar dañado

- miofibroblastos ( derivan de ):

- fibroblastos estromales

- fibrocitos derivados de la médula ósea

- células epiteliales alveolares tipo II (presentan posibilidad TEM, por lo que pueden emigrar)

Miofibroblastos activados

Liberación de citocinas y otras sustancias

Síntesis y depósito de componentes de la MEC

FIBROSIS

TGFb1

• Citocina multifuncional

• Producido por el tumor y células estromales asociadas

• Activada en respuesta al daño tisular

• Inhibe la proliferación de células epiteliales

• Favorece la fibrosis tisular

• Sus concentraciones plasmáticas: marcador de riesgo de daño tisular tras RI. Sus concentraciones altas al final del tratamiento indican riesgo de neumonitis (SENSIBILIDAD Y VPP del 90%)

MUCOSITIS

DAÑO CARDIACO TRAS RI

CORAZON Y RI

MITOCONDRIAS

Impacto clínico

4+1 R de la radiobiología RESPUESTA A LAS RI

• REPARACION DEL ADN

• REOXIGENACION DE CELULAS PREVIAMENTE HIPOXICAS: - hipoxia: regula el crecimiento del tumor aumentando la inflamación, la progresión y disminuyendo la efectividad de las terapias

• REPOBLACION (PROLIFERACION CELULAR)

• REDISTRIBUCION ( A FASES DEL CICLO CELULR CON DIFERENTE RADIOSENSIBILIDAD)

• RADIOSENSIBILIDAD INTRINSECA

RT PERSONALIZADA (PRT) : NIVELES DE ACTUACION

• 1.- PRT CLINICA: histología, estadio, volumen tumoral, localización

• 2.- RT PERSONALIZADA: basada en la respuesta en la imagen durante el tratamiento: adecuación del tratamiento a la respuesta

• 3.- PRT basada en biomarcadores genómicos, proteómicos, miRNAs, citoquinas, metabolomics del tumor y muestras sanguíneas y radiomics (PET, SPECT, CT, RM)

• 4.- Calendario de fraccionamiento personalizado

En líneas de cáncer de ovarioOncol Rep. 2010 Apr;23(4):1021-6.

Impacto de la radiosensibilidad

• SECTOR MEDICO:– Precisar los beneficios de la RT y obviar daños

• DIAGNOSTICO:– Obviar exploraciones con RI en grupos de riesgo

• OCUPACIONAL:– Evitar riesgo en mujeres y jóvenes por ser más sensibles– Grupos de riesgo

• EMERGENCIAS:– Precisar riesgos tras exposición a las RI

• PUBLICO:– Tabaco. Radón

• ETICA:– Buena praxis

¿ A donde vamos ?

Front. Oncol., 01 October 2019

| https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00987

GENES ASOCIADOS A

CIERTOS EFECTOS

SECUNDARIOS A LA

RADIOTERAPIA

associations were detected

between clinical radiation toxicity

and gene expression (ATM,

CDKN1A, FDXR, SESN1, XPC,

ZMAT3, and BCL2/BAX ratio)

and between IRS index and gene

expression (BBC3, FDXR,

GADD45A, and BCL2/BAX).

RESUMEN FINAL

• Radiosensibilidad: es una realidad que hay que conocer

• Existen grupos de personas con mayor radiosensibilidad

• Existen marcadores de radiosensibilidad

• Futuro:

– Conocer la radiosensibilidad del paciente

– Conocer la radiosensibilidad del tumor

– Adecuar la RT al paciente

– Evitar los efectos secundarios

– INDIVIDUALIZACION

International Journal of Radiation Biology Volume 94, 2018 - Issue 5

• To avoid such confusion, we propose to keep the historical definition of ‘radiosensitivity’ to any clinical and cellular consequences of radiationattributable to cell death

• And

• to introduce the term ‘radiosusceptibility’ to describe the RI cancers orany feature that is attributable to cell transformation.

Cancers 2019, 11(7), 905

Aspectos dosimétricos

Dosis

• DOSIS ABSORBIDA: Energía cedida por la radiación (al medio de interacción) por unidad de masa

• DOSIS EQUIVALENTE: Dosis absorbida en un tejido u órgano (T) multiplicada por un factor de ponderación de la radiación

La probabilidad de aparición de efectos biológicos, para

una misma dosis equivalente, no es igual para los

diferentes órganos o tejidos

DOSIS EFECTIVA: Suma ponderada de la dosis equivalente recibida en los

diferentes órganos o tejidos

E = S wT HT (Sv -Sievert-)

La dosis efectiva es la magnitud que se correlaciona de forma directa con el

riesgo global de inducción de efectos estocásticos

Magnitudes y unidades

Magnitud de Dosis Utilidad

Dosis Absorbida Riesgo en Órgano

Dosis Equivalente Riesgo en Órgano

Dosis EfectivaRiesgo Global (cáncer radioinducido,

malformaciones, …)

¿ que medimos ?

Sievert

Dosis de los procedimientos

• Las dosis de radiación difieren para cada persona

por:

– Diferencias en los aparatos de RX

– Cantidad de radiofármaco inyectado en MN

– Peculiaridades del paciente

Dosis a pacientes

Dosis a pacientes

Procedimientos radiográficos: E varía entre 0,01- 10 mSv (factor 1000)

20 placas de

tórax

Mamografía: equivalencias

• 0,7 mSv

– 35 placas de tórax AP

– 17,5 placas de tórax LAT

• 0,6 mSv (Cleveland Clinic)

– 1/60 dosis anual fondo radiactivo (3,6 mSv)

– 30 radiografías de tórax

• 0,4 mSV

– 20 placas de tórax

– REDUCCION 10 VECES DESDE 1976

http://www.arpansa.gov.au/radiationprotection/basics/xrays.cfm

Average data for

standard breast 5cm

under compression

Calculation on the Stabin

adult woman phantom, kinetic

model taken from doseinfo-

radar.com

Approximate data,

depends on technique,

length and size of the

patient.

Approximate data,

depends on length

and size of the

patient.

Dosimetry: Patients

DEDICATED BREAST PET (dbPET)

1 rad = 10 milligray (mGy)

Dosis en mama en exploraciones representativas.

Tipo de exploración

Dosis en órgano Dosis efectiva

Mamografía 4,8 mGy 0,6 mSv

Tomosíntesis 7,6 mGy 0,9 mSv

Mammi-PET 1,5 mGy 3,2 mSv

PET Vereos 1,8 mGy 4,0 mSv

CT Tórax 5,7 mGy 3,2 mSv

Observaciones: El cálculo de las dosis en el PET Vereos se ha realizadoasumiendo que el peso medio de las pacientes es de 60 kg. Para el cálculode las dosis en el Mammi-PET se ha supuesto que la actividad inyectada esigual a 4,5 mCi.

Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela 2018

Schultz CH, Fairley R,

Murphy LSL, Doss M.

The risk of cancer from CT

scans and other sources of

low-dose radiation: a

critical appraisal of

methodologic quality.

Prehosp Disaster Med.

2020;35(1):3–16.

A clear preponderance of articles with higher quality

methods found no increased risk of cancer from low-

dose radiation.

The evidence suggests that exposure to multiple CT

scans and other sources of low-dose radiation with a

cumulative dose up to 100 mSv (approximately 10

scans), and possibly as high as 200 mSv (approximately

20 scans), does not increase cancer risk.