Sustratos de la gluconeogénesisSustratos de la gluconeogénesis

1.- Lactato, producido fundamentalmente mediante lapglucólisis en el músculo esquelético y los eritrocitos

Durante el ejercicio intenso se movilizan las reservas deDurante el ejercicio intenso se movilizan las reservas deglucógeno y la glucosa-6-fosfato se convierte enpiruvato con mayor rapidez de lo que pueda alcanzar suulterior matabolismo a través de la piruvatoulterior matabolismo a través de la piruvatodeshidrogenasa y del ciclo de ácido cítrico. Como elpiruvato es muy abundante la enzima lactatodeshidrogenasa lo reduce rápidamente a lactato Estedeshidrogenasa lo reduce rápidamente a lactato. Esteproceso se denomina Ciclo de Cori.

2.- El aminoácido específico alanina,2. El aminoácido específico alanina,producido en el músculo mediante el cicloglucosa alanina.gEn un proceso paralelo, denominado Cicloglucosa-alanina, el piruvato de los tejidosg p jperiféricos experimenta unatransaminación a alanina que se devuelvel hí d tili lal hígado y se utiliza para la

gluconeogénesis.

3.- Los aminoácidos generados a partir de3. Los aminoácidos generados a partir deproteínas de la dieta o a partir de la degradaciónde las proteínas musculares durante lainanición.Los aminoácidos capaces de convertirse englucosa se denominan glucogénicos. Durante elayuno, el catabolismo de las proteínasmusculares constituye la principal fuente demusculares constituye la principal fuente demantenimiento de las concentraciones normalesde glucosa en sangrede glucosa en sangre

4.- El propianato, procedente de la degradación4. El propianato, procedente de la degradaciónde algunos ácidos grasos y aminoácidosEn todos los organismos la propionil-CoA seg p pgenera, bien a partir de la degradación dealgunos aminoácidos o bien a partir de laoxidación de los ácidos grasos que tienen unnúmero impar de átomos de carbono. Estapropionil CoA entra en la gluconeogénesis apropionil-CoA entra en la gluconeogénesis através de su conversión en succinil-CoA y deesta a oxalacetatoesta a oxalacetato.

5.- El glicerol procedente del catabolismo de las grasas.g p gEs muy importante señalar que los lípidos son malosprecursores gluconeogénicos. El catabolismo de lostriacilgliceridos produce ácidos grasos y glicerol. Lostriacilgliceridos produce ácidos grasos y glicerol. Losácidos grasos sufren una β-oxidación para produciracetil-CoA el cual en los animales no puede convertirseen piruvato ni en ningún otro precursor gluconeogénicoen piruvato ni en ningún otro precursor gluconeogénico,por lo tanto no pueden experimentar una conversiónneta en hidratos de carbono. En consecuencia en ladegradación de las grasas el único producto que puededegradación de las grasas el único producto que puedeentrar en la gluconeogénesis es el glicerol. Esteexperimenta una fosforilación, seguida dedeshidrogenación para producir dihidroxicetona fosfatodeshidrogenación para producir dihidroxicetona fosfato

Etapas de la gluconeogénesisEtapas de la gluconeogénesis• Para que una ruta metabólica pueda darse sin dificultadq p

su ΔG’ debe ser fuertemente negativo para el conjuntode la ruta. En el caso de la glucólisis, desde la glucosahasta el piruvato el ΔG’ es aproximadamente –96p pKJ/mol, dado que tres de sus reacciones de la rutaglucolítica son muy negativas (exergónicas)presentándose en forma irreversible. Estas son lapcatalizada por la hexoquinasa, la fosfofructoquinasa y lapiruvato quinasa.

• Para que la gluconeogénesis pueda desarrollarse sePara que la gluconeogénesis pueda desarrollarse senecesitan distintas enzimas que puedan evitar las tresreacciones irreversibles catalizándolas en la dirección dela síntesis de glucosala síntesis de glucosa

Paso 1 Conversión del piruvato en fosfoenolpiruvatop p

A.- La enzima piruvato carboxilasa cataliza laA. La enzima piruvato carboxilasa cataliza laconversión dependiente de ATP y de Biotina,del piruvato en oxalacetatodel piruvato en oxalacetato

Piruvato + CO +H O + ATP → Oxalacetato + ADP + Pi + 2H+Piruvato + CO2 +H2O + ATP → Oxalacetato + ADP + Pi + 2HΔGº’ = -2,1 KJ/mol

La enzima requiere de manera absolutaLa enzima requiere de manera absolutaacetil-CoA como activador alostérico.

B - El oxalacetato a través de la acción de laB. El oxalacetato a través de la acción de lafosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK)da fosfoenolpiruvatoda fosfoenolpiruvato

Oxalacetato + GTP ↔ Fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP

ΔGº’ = +2,9 KJ/mol

• La reacción global es la siguienteLa reacción global es la siguiente

Piruvato + ATP + GTP + H O →Piruvato + ATP + GTP + H2O →

Fosfoenolpiruvato + ADP + GDP +Pi + 2H+

ΔGº’ = +0,8 KJ/mol

Paso2. Conversión de la fructosa 1,6-bisfosfato enf t 6 f f tfructosa 6-fosfato

• La reacción que tiene lugar en este pasoLa reacción que tiene lugar en este pasoconsiste en una simple reacciónhidrolítica, catalizada por la fructosa-1,6-pbisfosfatasa.

Fructosa-1,6-bisfosfato + H2O →Fructosa-6-fosfato + PiFructosa 6 fosfato Pi

ΔGº’ = -16,3 KJ/molΔG 16,3 KJ/mol

Paso 3. Conversión de la glucosa-6-fosfato en glucosag g

• A través de la enzima glucosa-6-fosfatasaA través de la enzima glucosa 6 fosfatasa se produce una reacción de hidrólisis

Glucosa-6-fosfato + H2O → Glucosa + Pi

ΔGº’ = -12,1 KJ/mol

ΔGº’ = -47,6 KJ/mol

Regulación de la gluconeogésisRegulación de la gluconeogésis

La glicólisis y la gluconeogénesis estánreguladas de forma coordinada yreguladas de forma coordinada yreciproca.

Primer punto de control, piruvato.Primer punto de control, piruvato.

• Piruvato carboxilasa → activada por acetil CoAactivada por acetil-CoA

• Piruvato deshidrogenasa →Piruvato deshidrogenasa inhibida por acetil-CoA

El segundo punto de controlEl segundo punto de control

Fructosa 1,6-bifosfatasa →

inhibida AMPinhibida AMP

Fosfofructoquinasa → activada AMP y ADPAMP y ADP

→ inhibida

ATP y citrato

El tercer punto de controlEl tercer punto de control

• La glucosa-6-fosfatasa no tiene un controlLa glucosa 6 fosfatasa no tiene un controlalostérico conocido

• La actividad intracelular se controla por lat ió d l t t l 6concentración del sustrato glucosa-6-

fosfato