GIST : Un tumor nuevo que nos ha enseñado mucho…. …..De lo joven también se aprende

Marcelo Tatángelo – 14 de Septiembre de 2012

Por que informarse sobre GIST?

• Los GISTs son los tumores no epiteliales más comunes del tracto digestivo.

• Su incidencia, prevalencia y agresividad fue subestimada durante mucho tiempo debido a la falta de criterios diagnósticos, nomenclatura variable y ausencia en los registros de cáncer.

• Baja sospecha ( patólogos, radiólogos, clínicos y cirujanos)• Cambio rotundo en las estrategias terapéuticas que

necesitan ser difundidas.• El avance más importante en la oncología en los últimos

años.

Por que informarse sobre GIST?Avances

1. Descubrimientos de mutaciones en el gen KIT (Hirota 1998)1 gen PDGFRAα (Heinrich 2003)2

2. Técnicas inmunohistoquímicas específicas (CD117 o c kit – DOG 1) .

3. Aparición del Imatinib (IM), droga con un target molecular específico.

4. Nuevas y específicas drogas en el horizonte.

Localizaciones anatómicas y frecuencias relativas de GITs primarios

1 - Hirota S. et al Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors - Science 279;577-580,19982 - Heinrich M. et al PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors – Science 299;708-710,2003

Tratamiento de los GISTs localizados

• El tratamiento estándar de los GISTs localizados es la cirugía.(Objetivo R0)

• No son necesarios amplios márgenes ni disección de ganglios clínicamente negativos.

• Son tumores altamente friables. Evitar la ruptura de la pseudocápsula.

• Las técnicas laparoscópicas son desaconsejadas en tumores grandes.• Si no puede lograrse R0 , un tratamiento neoadyuvante (6 a 12

meses) con IM es la recomendación.*• PET/TC puede valorar tempranamente las respuestas a IM (pocas

semanas) para no dilatar la cirugía en pacientes no respondedores.• En resección R1, la re-excisión es una opción (considerar posibles

secuelas funcionales) * Análisis mutacionales pueden ayudar a excluir tumores no sensibles al IM (PDGFRA D842V).

Exon 11 ( 67%)

Exon 9 (18 %)

Exon 13 ( 2%)

Exon 17 ( 2 %)

KIT PDGFRA

Exon 12 ( 1%)

Exon 18 ( 4%)

Exon 14 ( 0.3%)

Exon 8 (1 Caso )

1581 Cases Analyzed at OHSU (Courtesy of Chris Corless, MD.)PDGFRA = platelet derived growth factor receptor, alpha polypeptide.

MUTACIONES de Kit y PDGRA en GIST

Frecuencia mutacional94 %

Wild type 6 %

Rec 1

Rec 2

Rec 1

Rec 2

ligando

Dimerización fisiológica

Dimerización patológica

CrecimientoDiferenciación

División fisiológica

División incontraladaMetástasis

mutación

Inhibición de Señales con Imatinib (IM)

PPPATP

Dominiokinasa

IM

SUST

señalizacion

El bolsillo ATP del dominio kinasa del receptor kit es ocupado por IM

Se bloquea la fosforilación del sustrato y el proceso de señalización esta inhibido

Con la señalización inhibida la proliferación celular y la sobrevida están interrumpidas

1 - Savage D et al N Engl J Med 2002;346:683-6932 - Scheijen B et al Oncogen 2002;21:3314-3333

Sucesión de Eventos

Manejo de los GISTs avanzados*

• La citorreducción quirúrgica está desaconsejada.• Imatinib (IM) es el tratamiento estándar del GIST metastático a la

dosis de 400 mg/día. (indefinidamente)• IM es una droga oral con muy buena tolerancia y escasos efectos

colaterales.• 65 -70 % alcanzan una respuesta parcial y 15 -20% enfermedad

estable.• Los beneficios clínicos son muy rápidos.• El tiempo medio de las respuestas radiológicas es de 12-15

semanas. (Por PET respuestas en 24 hs!!!)• Algunos pacientes pueden demorar más de un año en responder.• Las metástasis hepáticas y peritoneales responden adquiriendo un

aspecto quístico en TAC (degeneración hialina y disminución del número de células viables)

*Casali P., Blay J. Clinical practice Guidelines – Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis , Treatment and Follow-up – Annals of Oncology 21 ( supplement 5): 98 - 102,2010 – ESMO/CONTICANET/EUROBONET - Consensus Panel of Experts.

Baseline + 4 weeks

Manejo de los GISTs avanzados• La duración media de las respuestas con IM excede los 2 años.• Se han descripto respuestas duraderas ( mayores a los 5 años)• Los pacientes con RP y EE tienen sobrevidas similares.• Los pacientes con resistencia al IM tienen pobre pronóstico.• El status mutacional predice la probabilidad de respuesta al IM Mut Exon 11 (RP 85-90%) Mut Exon 9 ( RP 50%)• Sobrevidas libres de progresión son mayores en pacientes con MUT exon 11.• Los pacientes sin mutación ( wild type) o mutación PDGFRA son menos

respondedores (< 40%)• Los raros pacientes con mutaciones en los exones 13 o 17 pueden

responder.• Los pacientes con Mut Exon 9 se benefician con dosis mayores de IM ( 800

mgrs/dia)• Hay mutaciones extremadamente resistentes (PDGFRA D842V)

ABRIL 2001 JUNIO 2001 MARZO 2009

ABRIL 2012 ABRIL 2012

Que hacer en caso de progresión al IM?

• 1) – Resistencia primaria ( < 6 meses de IM) Multifocal Exon 9 o wild type PDGFR• 2) – Resistencia secundaria ( > 6 meses de IM) Progresión multifocal Incrementar la dosis de IM Ensayo clínico Sunitinib No QT No Cirugía

Progresión parcial(nódulo dentro de la masa o nº limitado de metástasis) Cirugía Radiofrecuencia Embolizar

Resistencia Primaria en GISTReconocer la Progresión Clonal

Basal 2 Meses 4 Meses

Nódulo dentro de la masa = CLON RESISTENTE

Tratamiento adyuvante en GIST

• Con la magnitud de estos resultados hubieron razones lógicas para valorar la utilidad del imatinib en adyuvancia.

• En un analisis retrospectivo de la National Cancer Data Base (2001-2007)1 se demostró que desde 2001 a 2003 y de 2006 a 2007 el uso adyuvante de imatinib creció de 29% a 47% aun cuando la FDA no había aprobado el uso de imatinib para esta indicación.

• Tres ensayos randomizados fase III han demostrado los beneficios de imatinib en adyuvancia.

1 – Bilimoria KY, Wayne JD, Merkow RP, et al . Incorporation of adjuvant therapy into the multimodality management of gastrointestinal stromal tumors of the stomach in the United States. Ann Surg Oncol. 2012;19:184-191

Beneficios de la adyuvancia con Imatinib(ACOSOG)*

• Dematteo y col.* evaluaron Imatinib en adyuvancia ( estudio ACOSOG Z9001)

• Randomizó 713 pacientes a recibir imatinib o placebo durante un año luego de la cirugía.

• Los pacientes tenían tumores de > 3 cm y c-kit (+) por IHQ.• Seguimiento medio 19.7 meses hubo recaída en 20% de los pacientes en

el grupo placebo vs. 8% del grupo que recibió imatinib.• La SLP a 1 año en el grupo imatinib fue de 98% vs 83% con un HR 0.35,

p <0.0001.• Sin embargo la SG fue identica en ambas ramas.• Un analisis posterior por tipo de mutación mostró mayor benefico para los

pacientes con mutaciones en el exon 11 y PDGFRA ( excepto PDGFRA D842V ) respecto de aquellos con mutaciones en el exon 9 o los wild-type

* Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR et al – Adjuvant imatinib mesylato after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumours: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373 :1097-1104

Beneficios de la adyuvancia con Imatinib (SSG) *

• El SSG y el German Working Group on Medical Oncology reportaron un estudio con 400 pacientes.

• GIST alto riesgo randomizados a 1 o 3 años de tratamiento adyuvante con 400 mgrs/día de imatinib.

* Joensuu H, Eriksson M, Hartmann J, et al. Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib (IM) as treatment of operable GIST with high risk of recurrence; final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO) J Clin Oncol. 2011;29 (suppl, abstr LBA1)

1 año adyuvancia

3 años adyuvancia

Recaidas (seguimiento medio 54 meses)

42 % 25%

Sob Libre Progresión 3 años 60% 87%

Sob Libre Progresión 5 años 48% 66%

Sob Global 3 años 94% 96%

Sob Global 5 años 82% 92%

Beneficios de la adyuvancia con Imatinib (EORTC)*

• EORTC + Austral - Asian Gastrointestinal Tumor Group, French Sarcoma Group, Italian Sarcoma Group y Grupo Español Investigación Sarcomas

• Estudio aun no publicado - Cierre reclutamiento octubre 2008.• Randomizó a 908 pacientes de riesgo intermedio o elevado de recaída a recibir dos años

de imatinib o control.• Los beneficios de la adyuvancia fueron marcados ( análisis interinos)• Basado en 1 ) - las recomendaciones del comité monitoreo independiente del EORTC 2 ) - conocimientos recientes

a - IM dado en progresión similar IM adyuvante ( sin resistencia temprana)

b - El re-tratamiento con IM es posible … llevo a los investigadores a cambiar el objetivo primario del estudio a

I - Tiempo de falla al IM II - Inicio de otro tratamiento diferente al IM

III - Muerte debida a otras causas.• Resultados… a fines del 2012* Jaap Verweij – Adyuvant Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumor: The Proof, the pro and the

practice – Educational Book ASCO 2012; 659 - 662

RIESGO DE RECAIDA EN GIST (CRITERIOS DE MIETINEN Y LASOTA)Sem. Diagn. Pathol. 2006 May;23(2):70-83

A quien dar adyuvancia ?

NO

MO

GRA

MA

DE

GO

LD

Ejemplo: Tumor de colon de 10 cm de diámetro y > 5 mitosis por campo alto poder tiene una suma de 138 puntos con una probabilidad de sobrevida libre de recaída a 2 y 5 años de 22 y 0 % respectivamente

ESTIMACION DE RIESGO DE RECAIDA

NO

MO

GRA

MA

DE

GO

LD

Beneficios de la adyuvancia con Imatinib

• El IM es el tratamiento adyuvante estandar para los GISTs de alto riesgo.• El consenso actual es darlo a los pacientes con probabilidad > 50 % de recaída

(según nomograma de Gold)• Los pacientes con ruptura del tumor deben ser considerados como metastáticos y

tratados como tales.• El tratamiento debe iniciarse dentro de los tres meses de la cirugía ( 400 mgr/día

independientemente del informe del status mutacional)• Basado en los datos del Grupo escandinavo la duración del tratamiento debe ser de

tres años.• Controles radiológicos *1. Durante el tratamiento cada 3 a 6 meses2. Dos primeros años post IM cada 3 meses 3. Tres años siguientes cada 6 meses4. Luego una vez por año hasta los 10 años de la cirugía.• Las recaídas luego de los diez años son muy raras.

* Joensuu H. Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) Annals of Oncology 17 (supplement 10) 2006

GIST EN ARGENTINA• Los primeros datos sobre estos tumores son de 2001.• No tenían identidad propia ( leiomiomas, leiomiosarcomas, etc) ni

figuraban en registros de cáncer.• Desde mayo/03 se generó una base de datos que continua recibiendo información sobre pacientes con GIST.

27 CentrosLa Rioja 1

Buenos Aires 15

Entre Ríos 1

Chaco 1

Corrientes 1

Córdoba 2

Río Negro 2

Santa Fe 2

Salta 2

Capital Federal 8Provincia 7

GATE – D: Grupo Argentino Tumores Estromales Digestivos

reportegist@post.com

Datos del GATE-D• Numero de pacientes: 437 (enrolados May /03 a Dic /11)• Sexo: 54 % varones / 46 % mujeres• Edad: 12 – 87 años ( media 51 años)• Signos o síntomas prevalentes al momento del diagnóstico:1. Dolor abdominal 29.16%2. HDB 18.75%3. Tumoración abdominal 9.37%4. Desconocido 10.93%5. Anemia 10.41% 6. HDA 6.77%7. Obstrucción intestinal 2%8. Diarrea 2%9. Hallazgo incidental 2%10. Otros ( Pérdida de peso, disfagia, dispepsia, astenia ) 6.77% • Tamaño : 0.7 a 25 cm. ( media 5 cm)

Localización: 1. Estomago 58 %2. Duodeno 7 %3. Yeyuno-ileon 26 %4. Colon: 5.5 %5. Recto 2.5 %6. Esófago 0.5 %7. Extradigestivos 0.45 %

Molecular Epidemiology of Gastrointestinal Stromal Tumor (GISTs) : Comparison of North and South American PatientPopulation.M.Chacon, C.L. Corless, E Roca, A. Harlow, M. Galich, C. Le and M.C. HeinrichGate – D Buenos Aires Argentina; Oregon Health & Science University Cancer Institute, Portland, ORJournal of Clinical Oncology, 2008 ASCO Annual Meeting Proceeding Vol 26, No 15S ( May Supplement) 2008:22142

Molecular epidemiology of gastrointestinal stromal tumor (GISTs): Comparison of North and South American patient populationM.Chacon, C.L. Corless, E Roca, A. Harlow, M. Galich, C. Le and M.C. HeinrichGate – D Buenos Aires Argentina; Oregon Health & Science University Cancer Institute, Portland, ORJournal of Clinical Oncology, 2008 ASCO Annual Meeting Proceeding Vol 26, No 15S ( May Supplement) 2008:22142• En colaboración con el GATE – D , M Heinrich realizó el análisis mutacional de TK de 95 pacientes argentinos• Metodología: HPLC y secuenciación directa• En el análisis histológico e inmunohistoquímico previo

13/95 ptes (13.6 %) no fueron considerados GIST

3/13 ptes ( 23%) eran c-kit negativos

Mutaciones halladas más frecuentemente: Inserciones 11%

Mutaciones puntuales 25% Delecciones 47%

Coincidente con la literatura mundial

Conclusiones: La epidemiología molecular de pacientes argentinos y americanos es similar.

Exon 11 ( 67%)(67.1%)

Exon 9 (18 %)(15.2%)

Exon 13 ( 2%)(1.3%)

Exon 17 ( 2 %)(1.3%)

KIT PDGFRA

Exon 12 ( 1%)(2.6 %)

Exon 18 (4%)(5.2%)

Exon 14 (0.3%)(0%)

Exon 8 (1 Caso )

PERFIL MUTACIONAL ARGENTINO

Frecuencia mutacional94.7 %

Wild type (6%) (5.2 %)

COINCIDENTE CON EL ESTUDIO

AMERICANO

Conclusiones

• El manejo de los pacientes con GIST exige una participación multidisciplinaria para diseñar mejores estrategias diagnósticas y terapéuticas.

• Idealmente los pacientes deberían ser referidos a centros con experiencias en el tratamiento de GISTs.

• Es necesario comprender la patogénesis de un tumor. Esto lleva a tratamientos más específicos y efectivos.

• Extrapolación a tumores genéticamente más complejos?• Nuestra generación ha sido testigo de un hito en la oncología.• Debemos favorecer el desarrollo de grupos cooperativos para

poder generar datos que nos permitan obtener conclusiones científicamente válidas.

Muchas gracias !!!