GENÉTICA Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
18
GENÉTICA Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Ana Carrillo Redondo QIR 1ºaño Análisis Clínicos H.U. de la Princesa
Transcript of GENÉTICA Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
GENÉTICA Y ENFERMEDADES
CARDIOVASCULARES
Ana Carrillo RedondoQIR 1ºaño
Análisis ClínicosH.U. de la Princesa
Genética
y
ECV
ECV principal causa de muerte en Europa, EE UU y parte de Asia. Factores de riesgo clásicos: explican la mitad de los casos. Nuevos factores etiológicos en el ámbito de la genética molecularPatología subyacente: aterosclerosis (ATS)ATS: enfermedad multifactorial y poligénica factores de riesgo genético + factores ambientales
INTRODUCCIÓN
Genes responsables en ATS: proceso complejo y lento (nuevas técnicas en biología molecular y genoma humano)
Alelo de riesgo Identificar un gen polimórfico y demostrar su asociación con fenotipo clínico y/o fenotipo intermedio
Es importante distinguir entre mutacionesy polimorfismos
Genética
y
ECV
INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓNGenética
y
EC
1. Mutaciones: raras, afectan gravemente la función de la proteína codificada. Enfermedad monogénica
2. Polimorfismo: variaciones comunes (>1% población). Afectación funcional modesta, pero representa un factor de riesgo. Suma de polimorfismos desfavorables: enfermedad poligénica
V
ECV POLIGÉNICAS Y MULTIFACTORIALESG
enética
y
EC ATSATS
AGN, ECA, AT1HTA
IL-6, IL-1βInflamación
EdadSexo
LDL, Lp(a)HDL, ApoE
Metabolismo Lipídico
IRS-1Resistencia
Insulina
MTHFRHomocisteína
FGNPAI-1
Trombosis
NOS, NADHFunción endotelialEstrés oxidativo
Dieta
Na+
Ejercicio Estrés
Obesidad Folatos
Tabaco
V
G MUTACIONES RELACIONADAS CON ECVenética
y
EC
Enfermedad Genes Mutaciones Fenotipo Hipercolesterolemia familiar
R-LDL Nula (112insA, W18X)C358Y, C1301G, G829A
ECV, vascular periférica, ictus
Defecto familiar de Apo-B
Apo-B Arg3500Gln
Síndrome de HDL baja
apo-AI Deficiencia Apo-AI
Enf. de Tangier Transportador ABC1 Enf. TangierCoagulación Protrombina
Factor V de LeidenPT A20210G
Hipertensión Sintasa de Aldosterona11-b-hidroxilasaCanal epitelial NaR mineralcorticoide
Mosaicismo
Diabetes tipo 2 Factor nuclear hepatocítico 1 y 4 Glucoquinasa
MODY 1,2,3 Diabetes tipo 2 en jóvenes
Homocistinuria Sintasa de la cistationina
Hiperhomocisteinemia grave
Coagulación ProtrombinaFactor V de Leiden
PT A20210G
V
G
POLIMORFISMOS RELACIONADOS CON ECVGenes Polimorfismos Fenotipo intermedio o
clínicoLDL/VLDL apo-E E4(Cys112Arg)
E2(Arg158Cys)↑LDL↓LDL, disbetalipoproteinemia
apo-B100 SpI/DEcoRIMspI
↑LDL
HDL Transporte inverso
LPL Asp9Asn (Nt)Asn291Ser (Nt)Gly188Glu (Nt)Ser447Ter (HindIII) (Ct)
↓HDL, ↑TG (VLDL, IDL)
↑HDL, ↓TG (VLDL, IDL)
Resistencia Insulina
IRS-1 G972GR Síndrome metabólico
R-LDL PvuII ↑LDLLp(a) apo(a) Apo(a) Lp(a)≥30 mg/dl
CETP TaqI-B ↓HDL, ↑TG (VLDL, IDL)PON1 -192Q/R 55 L/M -ABC1 -477T/C ↓HDL, ↓Apo-AIapoAI-CIII-AIV ApoAI (múltiples) ↓HDLLipasa hepática ↓HDL
enética
y
ECV
G
POLIMORFISMOS RELACIONADOS CON ECVGenes Polimorfismos Fenotipo intermedio o
clínicoHTA SRAA AGT
ECAR-AT1CMACYP11B2
235 M/TI/DA/CA-1905G-344 T/C
HTA↓ECAHTAHTA Aldosteronismo, HTA
Homocisteina MTHFR C677T ↑HomocisteinaFunción endotelio
NOS3P22phoxNAD(P)H oxidasa
G894TC/T 242
↓Vasodilatación↑Vasodilatación
Inflamación IL-6IL-1βCCRCD14R
G/C-174C(-511)TCCR5C(-260)T
↑IL-6, ↑FGN
Trombosis FGBPAI-1Factor VIIReceptor Iib/IIIa
G/A-4554G/5G(-675)R353QGPIIIa PIA1/PIA2
↑FGN↓PAI-1↓FVIIa↑Agregación Plaquetaria
Sistema Adrenérgico
ADRB2
Aducina-α
Arg16GlyGln27GluGly460Trp
Hipertrofia
Hipertensión sensible a sal
enética
y
ECV
GENES RELACIONADOS CON EL METABOLISMO LIPÍDICO
Relacionados con las LDL:R-LDLApo-BApo-EApo(a): ↑Lp(a)
Genética
y
ECV
Navarro-López F. Rev Esp Cardiol 2002;55(4):413-31
HDL y transporte inverso:LPLCETPPONATransportador ABC1Lipasa hepática Apo AI/CIII/AIV
Genética
y
ECV
GENES RELACIONADOS CON EL METABOLISMO LIPÍDICO
Navarro-López F. Rev Esp Cardiol 2002;55(4):413-31
HTA:AGNECAR-AT1Quimasa (CMA)Sintasa de aldosterona(CYP11B2)ADRβ2
Genética
y
ECV
GENES RELACIONADOS CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Navarro-López F. Rev Esp Cardiol 2002;55(4):413-31
Homocisteína:MTHFRSintasa de cistationina
GENES RELACIONADOS CON HIPERHOMOCISTEINEMIAG
enética
y
ECV
Millán I. Nefrología. 1998;18(3):186-95
GENES RELACIONADOS CON RESISTENCIA A INSULINA
Síndrome metabólico (Sind. Reaven)1. Obesidad visceral2. Hipertrigliceridemia, ↓HDL, ↑LDL3. Resistencia a insulina 4. Hipertensión arterial
Genética
y
ECV
Sustrato del receptor de insulina (IRS-1)
http://www.gak.co.jp/FCCA/glycoword/GD-B03/GD-B03e.html
Endotelio: actividad vasodilatadora, antitrombotica, antiproliferativa, antiapoptótica y función antioxidante NO
NADH/NADPH oxidorreductasaSintasa del óxido nítrico (eNOS)
Genética
y
ECV
GENES RELACIONADOS CON LA FUNCIÓN ENDOTELIAL
Navarro-López F. Rev Esp Cardiol 2002;55(4):413-31
GENES RELACIONADOS CON LA RESPUESTA INFLAMATORIAG
enética
y
EC
ATS proceso inflamatorio crónico IL-6IL-1βCCR5 CD14 monocitosV
Trombosis y ATS: ↑ actividad procoagulante, ↓ capacidad fibrinolíticaFGNFVIIPAI-1t-PAPM plaquetarios
Genética
y
ECV
GENES RELACIONADOS CON LA TROMBOSIS
IMPLICACIONES CLÍNICASGenética
y
EC
“ Variabilidad genética individual y riesgo coronario”Análisis del perfil genómico: diagnóstico molecular: MicromatricesEstratificación precoz de riesgo genético: cribado sistemático (bioquímica clásica) Test genéticos: farmacogenómicaTerapia genética: modificación genética que evite el infarto
V
Alegret M. Arrays de ADNc y aterosclerosis. Clin Invest Arterioscl 2004; 16(5):198-200
Doevendans PA et al. Molecular genetics and gene expression in atherosclerosis. Intern J Cardiol 2001; 80:161-72
Lusis AJ et al. Genetic Basis of Atherosclerosis: Part I. New Genes and Pathways. Circulation 2004; 110:1868-73
Lusis AJ et al. Genetic Basis of Atherosclerosis: Part II. Clinical Implications. Circulation 2004; 110:2066-71
Millán I y De Alvaro F. Homocisteína y disfunción endotelial. Nefrología. 1998;18(3):186-95
Navarro-López F. Bases genéticas de la enfermedad coronaria. Rev Esp Cardiol 2002; 55(4):413-31
Novelli G et al. Role of genetics in prevention of coronary atherosclerosis. Curr OpiCardiol 2003; 18:368-71
Puddu et al. Genes and atherosclerosis: at the origin of the predisposition. Int J ClinPract 2005; 59(4):462-72
Sinnaeve PR. Genetics and coronary artery disease. Acta Cardiol 2004; 59(6):581-593
Genética
y
ECV
BIBLIOGRAFÍA
