GENES Y MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

* TRASPLANTE EN RATONES - Base genética para el reconocimiento del injerto como tejido extraño.Genes de Histocompatibilidad.

* ESTUDIOS SEROLOGICOS EN HUMANOS George Snell. 40�- Jean Dausset 60�.

En presencia de complemento el suero del receptor lisa los linfocitos del Donante

ALOSUEROS - ALOANTICUERPOS

ALOANTIGENOS

HLA

* RESPUESTA INMUNITARIA- Baruj Benacerraf y Hugh McDevitt. 60�

PREMIO NOBEL 1980. Benacerraf, Dausset y Snell. �Estructuras de la superficie celular determinadas genéticamente que regulan las reacciones inmunológicas�

PREMIO NOBEL 1996. Doherty y Zinkernagel. �Las células efectoras deben reconocer 2 señales de una célula infectada por virus, una derivada del virus y la otra de la molécula MHC normalmente presente en la célula�

HISTORIA

PREMIO NOBEL 1960 Macfarlane Burnet y Peter B Medawar �Inmunidad adquirida en los trasplantes de tejidos.

MAPA ESQUEMATICO DEL MHC

DP DQ DR B C A

REGION D

HUMANO

K I-A I-E D L

REGION I

MURINO

MHC CLASE IMHC CLASE IIMHC CLASE III

C�

C�

ORGANIZACIÓN GENÉTICA DEL CMH HUMANO

MAPA DEL MHC HUMANO

MAPA DEL GEN QUE CODIFICA LA CADENA α DE LAS MOLECULAS MHC

CLASE I

1 2 3 4 5 6

Mapa del gen que codifica la cadena αde la molécula MHC clase II

5�UT L α1 α2 TM/CYT 3�UT

α1 α2TM

1 2 3 4

MHCII

MAPA DEL GEN QUE CODIFICA LA CADENA β DE LAS MOLECULAS MHC

CLASE II

1 2 3 4

-+++Neutrófilos

-+Hepatocitos

+++++Macrófagos

++++++Otras APC (Células dendríticas)

Células no nucleadas

Otras células nucleadas

Tejido Linfoide

-+Pulmón

-+Riñón

++++Células del epitelio tímico

++++++++++Células T

--Glóbulos Rojos

Células B

Clase IIClase ITejido

Localización de las moléculas del MHC

Elsevier Science, Gardland Publising 1999

Nomenclatura de alelos HLA Nomenclatura Indica

HLA RegionHLA-DRB1 Locus HLA-DRB1*13 AlelosHLA-DRB1*1301 Un alelo específico

Nomenclatura de alelos H-2Nomenclatura Indica

H- 2 RegionH- 2K Locus

H- 2Kd Un alelo específico

POLIMORFISMO DE GENES MHC

DPβ DPα DQ β DRβ DRαA B C DQα

111

2259

28

463

3

617

179

338

MHC CLASE I MHC CLASE II

TIPIFICACION DE MOLECULAS MHC

EXTRACCION DE DNA

PCR

RESULTADOS

CLASE I CLASE II

INICIADORDNAg BLANCO

INICIADOR

AMPLIFICACION PCR

PRODUCTO DEPCR

1 52 3 4

INICIADOR

INICIADOR

TIPIFICACION HLA CLASE I: SEROLOGIA Vs BIOLOGIA MOLECULAR

HLA-A HLA-B HLA-C HLA-E HLA-GSerología Alelos Serología Alelos Serología Alelos Serología Alelos Serología AlelosA1 A*0101,0102 B7 B*0702�0706 Cw1 Cw*0102,0103 � E*0101 G*01011�A2 A*0201�0217 B8 B*0801�0803 Cw2 Cw*02021,02022 0104 A3 A*0301,0302 B13 B*1301�1303 Cw3 Cw*0302�0304A11 A*1101�1103 B14 B*1401,1402 Cw4 Cw*0401�0403A23(9) A*2301 B15 B*1501�1531 Cw5 Cw*0501A24(9) A*2402�2410 B18 B*1801�1803 Cw6 Cw*0602A25(10) A*2501 B27 B*2701�2710 Cw7 Cw*0701�0705A26(10) A*2601�2608 B35 B*3501�3518 Cw8 Cw*0801�0803A29(19) A*2901,2902 B37 B*3701�3702 � Cw*12021�1203

A30(19) A*3001�3004 B38(16) B*3801�3802 � Cw*1301A31(19) A*31012 B39(16) B*39011�3909 � Cw*1402,1403A32(19) A*3201 B40 B*40011�4008 � Cw*1502�1505A33(19) A*3301�3303 B41 B*4101,4102 � Cw*1601,1602A34(10) A*3401,3402 B42 B*4201,4202 � Cw*1701,1702A36 A*3601 B44(12) B*4402�4407A43 A*4301 B45(12) B*4501A66 A*6601,6602 B46 B*4601A68(28) A*68011�6803 B47 B*4701A69(28) A*6901 B48 B*4801,4802A74(19) A*7401 B49(21) B*4901� A*8001 B50(21) B*5001

B51(5) B*5101�5107B52(5) B*52011,52012B53 B*5301B54(22) B*5401B55(22) B*5501�5503B56(22) B*5601,5602B57(17) B*5701�5704B58(17) B*5801,5802B59 B*5901B67 B*67011,67012B73 B*7301B78 B*7801,7802

SITIOS DE VARIACIÓN ALÉLICA

Caucásico Africano AsiáticoHLA-A1 15.18 5.72 4.48HLA-A2 28.65 18.88 24.63HLA-A3 13.38 8.44 2.64HLA-A28 4.46 9.92 1.76HLA-A36 0.02 1.88 0.01

Frecuencia (%)Grupo de alelos

DISTRIBUCIÓN DE ALELOS HLA-CLASE I

Moléculas del CMH Clase I No Clásicas (CMH-Ib)

• HLA-G, HLA-E, HLA-F

• Bajo nivel de polimorfismo

• Expresión tisular restringida

• Dominios citoplasmáticos más cortos que los de las moléculas Clase Ia

• Conservación de residuos de unión a Linfocitos T CD8+

HLA-DR HLA-DQ HLA-DPSerología Alelos Serología Alelos Serología AlelosCadena α

DRA*0101�0102 DQA1*0101�0105 DPA1*0103�0104DQA1*0201

DPA1*0201�0202DQA1*0301�0303 DPA1*0301DQA1*0401

DPA1*0401DQA1*0501�0503DQA1*0601

Cadena βDR1 DRB1*0101�0104 DQ5(1) DQB1*0501�0504 DPw1 DPB1*0101DR15(2) DRB1*1501�1505 DQ6(1) DQB1*0601�0611 DPw2 DPB1*0202�0202DR16(2) DRB1*1601�05 DQ2 DQB1*0201�0203 DPw3 DPB1*0301DR3 DRB1*0301�0308 DQ3 DQB1*0301�0306 DPw4 DPB1*0401�0402DR4 DRB1*0401�0423 DQ4 DQB1*0401�0402 DPw5 DPB1*0501DR11(5) DRB1*1101�1127 DPw6 DPB1*0601DR12(5) DRB1*1201�1204 � DPB1*0801�4101DR13(6) DRB1*1301�1312 � DPB1*4401�6501DR14(6) DRB1*1401�1425DR7 DRB1*0701DR8 DRB1*0801�0813DR9 DRB1*0901DR10 DRB1*1001DR52 DRB3*0101

DRB3*0201�0205DRB3*0301

DR53 DRB4*0101�0103DRB4*01011�02N

DR51 DRB5*0101�0105DRB5*0201�0203

TIPIFICACION HLA CLASE II: SEROLOGIA Vs BIOLOGIA MOLECULAR

Negro Caucasico Oriental Amerindio

DQ2 17.17 20.76 9.46 2.4 DQ8/9(3) 7.54 10.43 13.54 18.55 DQ7/(3) 17.84 21.62 28.43 51.05 DQ4 8.74 3.67 5.9 8.85 DQ5/6(1) 45.39 39.47 36.29 10

Porcentajes Alelos

DISTRIBUCION DE ALELOS HLA - DQ

DISTRIBUCIÓN DE ALELOS HLA-DRB1

Negro Caucásico Oriental Amerindio

DRB1*01 5.46 9.42 2.98 1.50DRB1*03 13.99 11.11 5.02 3.10DRB1*04 10.51 12.82 12.99 40.00DRB1*07 9.23 13.17 5.77 0.75DRB1*08 4.80 3.68 6.49 4.25DRB1*09 1.96 1.36 9.43 9.50DRB1*10 2.01 1.34 1.54 0.00DRB1*11 15.74 13.36 7.74 11.65DRB1*12 4.44 2.32 13.49 0.75DRB1*13 14.29 10.23 4.88 6.05DRB1*14 1.59 3.16 7.69 6.15DRB1*15 9.91 10.73 14.35 1.85DRB1*16 1.33 3.60 1.36 1.10

PorcentajesAlelos

HERENCIA

CODOMINANCIA

GENES DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

H M

GENES DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADComo se heredan

β α α αα β β αα

β α α αα β β αα

α

α

α

α

α

α

B2MG

A C B DP DQ DR

CIS TRANS

β α β α

β α β α

β α

β α

β α

αβ

DP DQ DR B C AANTIGENOS MHC

GENES MHC

Organización de los genes HLA dentro del Complejo MHC

DRB1

DR1

DR51

DR52

DR53

DR8

gen pseudo-genes genes pseudogen gen

DRB1

DRB1

DRB1

DRB1

DRB6

DRB6

DRB6 DRA

DRB5 DRB9 DRA

DRB2 DRB3 DRB9 DRA

DRB7 DRB8 DRB4

DRB9

DRA

DRA

DRB9

antígenoasociado

GENES DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADComo se heredan los haplotipos

A1 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B9B7 B8 B10

A1/B1 A1/B3

DR3 (DRB1*03) DR52(DRB3*)DR11 (DRB1*11)DR12 (DRB1*12)DR13 (DRB1*13)DR14 (DRB1*14)

A1/B1 A1/B4DR4 (DRB1*04)DR7 (DRB1*07) DR53 (DRB4*)DR9 (DRB1*09)

A1/B1 A1/B5

DR15(DRB1*15) DR51(DRB5*)DR16(DRB1*16)

ESTRUCTURA MHC CLASE I Y CLASE II

α 225 - 80

β microglobulina25 - 80

α 3203 - 259

α 1α 2

25 - 80

β microglobulina25 - 80

α 3203 - 259

α 1

Molécula delComplejo Mayor de Histocompatibilidad Clase I (MHC)

RESIDUOS QUE CONFORMAN EL BOLSILLO DE UNION DE PEPTIDOS DE LAS MOLECULA HLA-CLASE I

BolsilloPosicion de Anclaje en el

Péptido A 1B 2C 6D 3E 7F 77 80 81 84 95 116 123 143 146 147

Residuos que Forman el Bolsillo

5 7 59 63 66 99 159 163 167 1717 9 24 25 34 45 63 66 67 70 999 70 73 74 9799 113 114 155 156 159 16097 114 147 152 156

Carboxi-terminal

β 117 - 173

β 15 - 79

α 107 - 163

MoléculaMolécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II (MHC clase II)

Posición Relativa en el Bolsillo

Residuos que Forman el

Bolsillo de la Cadena α

Residuos que Forman el

Bolsillo de la Cadena β

1 7 32 34 43 85 86 89 904 9 13 70 71 74 786 11 62 65 66 9 11 137 28 47 61 67 719 69 72 73 76 9 57

RESIDUOS QUE CONFORMAN EL BOLSILLO DE UNION DE PEPTIDOS DE LA MOLECULA HLA-

DRβ1*01

Sitio de unión del péptido de las moléculas MHC clase I y II

POCKETS O BOLSILLOS

CLASE I CLASE II

NOMENCLATURA DE LOS BOLSILLOS DE UNIÓN DE PEPTIDOS EN LAS MOLECULAS MHC

V85

G86

F32

W43

V86

I 7

F24

F89

W43

F89

V85F32

F24

T90

W F Y I L M V

I 7T90

POCKET 1 POLIMORPHISM and PREFERENTIAL AAs

N62

Y26

Q9

Q9

Q70

E28

A73 R13

F13

Y78

K71

F26

Q70

S13

Y78

L26

A74

A73

A73

F26

Q N M V L F Y I

N72

R71


N62

DILVADE

Q9

Y78

N62

Q9

G73

K71

A74

R74

D28

H13Y78

Q70

D28

D28 A74

Q70

A71

N69W9

K71

L70

F13

C30

N62

Q9

V65

K71

D66

E28

E11

E28

S11

TSAGPKRHQNE

L11

V65


N69

E11

E9

Y30

Q9

D66

N62

S13

Y60

E59

W61

E9

E71A68

L70

K75

M73

N37S77

E59

H56

S57

H68

D57

I72

R76

Y60

W61

L70

K75

S77

R76

L7

MLTIV EDSA

H9

Y37

P56


Interacciones no-covalentes péptido/moléculas clase II.

Sα53 Nα62 Nα69

Rα76

Dβ57Wβ61

Kβ71

Nβ82

Hβ81

Sα53 Nα62 Nα69

Rα76

Dβ57Wβ61

Kβ71

Nβ82

Hβ81

Interacción del péptido 10021 con HLA-DRB1*0401

INTERACCION PEPTIDO - MHC

CLASE I CLASE II

EL POLIMORFISMO ALELICO SE CONCENTRA EN EL SITIO DE UNION DE PEPTIDOS ANTIGENICOS

RESUMEN

1. Los genes de MHC consisten de loci genéticos que codifican muchas de las proteínas involucradas en la presentación de antígenos a las células T.

2. La principal característica de los genes MHC es su amplio polimorfismo que garantiza la capacidad del organismo para vigilar una variedad de antígenos.

3. Al menos tres propiedades de las moléculas MHC son afectadas por el polimorfismo :

� El rango de péptidos unidos.� La conformación del péptido unido. � La interacción de la molécula MHC directamente con el TCR.

Así, la naturaleza altamente polimórfica del MHC tiene consecuencias funcionales y un papel crítico en la respuesta inmune.

PROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE

ANTIGENOS

RNA Protein

PeptideAntigenPresentingCell

PROCESAMIENTO YPRESENTACION EN

MHC CLASE I

Presentación antigénicaen Clase I del MHC

Antígenoviral

Ribosomas

Proteinasvirales

Proteasoma

Péptidos

rER

Golgi

Linfocito T CD8+

Citosol

PROTEASOMA

PROCESAMIENTO EN CLASE I

calnexinaClase I MHC

CITOSOL

RETICULOENDOPLASMICO

β2m

NUCLEO Proteinasantigènicas

PROTEOSOMA

péptidos

Vesícula a lasuperficie

calreticulinaTAP

tapasina

PROCESAMIENTO YPRESENTACION EN MHC

CLASE II

Esquema general : Presentación de péptidospor parte de moléculas MHC clase II

EC Péptidoantigénico

ER MIIC MIIC MIIC

Presentación antigénicaen Clase II del MHC

RE

Linfocito T CD4+

Citosol

MacropinocitosisEndocitosis mediada

por receptorFagocitosis

Micropinocitosis

MIIC

α β

Ii

Complejo MHCCadena α−β-IiCatepsinas

CLIPHLA DM-DO

AntìgenosProtèicos

Péptidos

Immunological Reviews Vol 172:109-120

Cadena Invariable (Ii)

COOHIi NH2

Transmembrane CLIP Trimerization

Iip22

Iip10

CLIP

NonNon--cysteincystein proteasasproteasas

CysteinCystein proteasasproteasas

CathepsinCathepsin SSCathepsinCathepsin LL

HLA-DM Libera CLIP del MHC-II

Denzin LK, Cresswell P. Cell 1995 Jul 14;82(1):155-65

péptido

CLIP

HLA-DM Estabiliza MHC-II Vacías

Denzin LK, Hammond C, Cresswell P. J Exp Med 1996 Dec 1;184(6):2153-65

HLA-DM selecciona péptidosantigénicos para MHC-II

CARACTERÍSTICAS FUNCIONALES DE DM - DO

HLAHLA--DM Libera CLIP del MHCDM Libera CLIP del MHC--IIII

HLAHLA--DM Estabiliza MHCDM Estabiliza MHC--II VacíasII Vacías

HLAHLA--DM Selecciona DM Selecciona PPéptidoséptidos AAnntitigénicos para MHCgénicos para MHC--IIII

HLAHLA--DO Regula la función de DMDO Regula la función de DM

RESUMEN

1. Existen dos sistemas bien definidos en la inmunidad adaptativa para procesar y presentar antígenos: MHC clase I y clase II

2. Clásicamente péptidos presentados por moléculas MHCclase I inducen la activación de respuesta citotóxica mediante laactivación de células T CD8+

3. Las moléculas MHC clase I presentan péptidos provenientes delprocesamiento de proteínas en la vía citosólica

4. La inmunidad mediada por células HLA clase I puede darse en todas las células de los vertebrados excepto en las no nucleadas como los eritrocitos.

CARACTERIZACION MOLECULAR DEL

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD EN EL MODELO Aotus

nancymaae

Suárez CF, et al. Tissue Antigens 2003:61:362

Alineamiento de las proteínas de los dominios α1 y α2 del MHC Clase I obtenida de la traducción de las secuencias de nucleótidos

de las tres especies de Aotus.

Diagrama en cinta de los grupos de secuencias Ao-g1 y Ao-g2 del CMH Clase I identificados en Aotus.

Ao-g1 Ao-g2

Suárez CF, et al. Tissue Antigens 2003:61:362

Enviado a Immunogenetics

290 300 310 320 330 340

16 -1 10 20 30 40 50

60 13070 80 90 100 110 120

210 220 230 240 250 260 270 280

LEADER PEPTIDE

140 150 160 170 180 190 200

ALPHA 1 DOMAIN

ALPHA 2 DOMAIN

ALPHA 3 DOMAIN

TRANSMEMBRANE DOMAIN CYTOPLASMIC DOMAIN

� Las moléculas de CMH I de Aotus, al igual que los loci clásicos de los demás primates analizados, presentan selección positiva en la región PBR y negativa en la no PBR.

�Conservación de algunas propiedades químicas en posiciones críticas para la unión peptídica entre las secuencias de Aotus y las de humano CMH Ia, sugiere que pueden unir similares clases de péptidos.

CONCLUSIONES

Alineamiento de la secuencia de amino ácidos del exón 2 del MHC-DPB1 obtenida a partir de traducir la secuencia de nucleótidos.

Díaz D, et al. Immunogenetics:2002:54:251

Alineamiento del exón 3 del MHC-DPB1 deducida de la secuencia de nucleótidos.


Alineamiento de la proteína de Aona-DQA1 obtenida de la traducción de la secuencia de nucleótidos



Alineamiento de la secuencia de aminoácidos de Aona-DQB1/2 obtenida de la traducción de la secuencia de

nucleótidos

Owl monkey MHC-DRB domain reveals high similarity whit some

human HLA-DRB lineages

Esperanza Trujillo*�, Carlos F. Suárez *�, Mónica Estupiñán*, Juan Baquero*, Carlos Parra*, Raúl Rodríguez*, and Manuel E. Patarroyo *�

Submitted: Journal of Immunology

Fundación Instituto de Inmunología (FIDIC)

10 20 30 40 50 60 70 80 90HLA-DRβ1*-0403 F L E Q V K H E C H F F N G T E R V R F L D R Y F Y H Q E E Y V R F D S D V G E Y R A V T E LG R P D A E Y W N S Q K D L L E Q R R A E V D T Y C R H N Y G V V E S F T V Q RRAona DRB*W1040101-22822-13 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - P Q - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W1040102-20465-7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W1040103-20465-3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - I Y Y - - - Q - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W1040104-20718-3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - G - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W1040105-20768-1 - - - - - - - - - - - - - S - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W1040106-20531-22 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - L - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W1040107-20531-15 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - G H - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W1040108-20512-1 - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W1040109-20466-5 - - - K - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W1040110-20531-23 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W1040111-21956-1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W1040112-20768-12 S - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W1040114-20515-1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W1040301-20249-12 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - I H N - - - V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - L - - I - - D - - - Q - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W1040401-20249-5 - - - - - F - P - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - Y - - - - - - L - - I - - D - - - Q - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W1040402-20391-1 - - - - - F - P - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - R - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aoni DRB*W1040201-20456-1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Q - - - - - - - N - - - - A - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - Q - - S - - - - - - - - G - - - - E - --Aovo DRB*W1040101-16704-9 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aovo DRB*W1040201-20358-4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Q - - - - - - - N - G - - A - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - Q - - S - - - - - - - - G - - - - E - --HLA-DRβ1*-0407 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --

HLA-DRβ1*-0422 * * L E Q V K H E C H F F N G T E R V R F L D R Y F Y H Q E E Y V R F D S D V G E Y R A V T E LG R P D A E Y W N S Q K D L L E Q K R G R V D N Y C R H N Y G V V E S F T * * **Aona DRB*W3030101-20768-5 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - I H - - - - V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - S - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - V Q RRAona DRB*W3030102-20444-7 R L - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - I H - - - - V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - V Q RRAona DRB*W3030103-20444-2 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - I H - - - - V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - V Q RRAona DRB*W3030104-20552-4 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - T H - - - - V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - Q - - - - - - - - - - - F - - - - V Q RRAona DRB*W3030105-20559-1 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - I H - - - - V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - Q - - - - - - - - - - - F - - - - V Q RR•Aona DRB*W3030106-8149 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - I H - - - - V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - V Q RRAona DRB*W3030201-21843-1 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - Y - - L - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - Q - - - - - - - - - - - F - - - - V Q RR•Aona DRB*W3030202-9200 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - L - - - K - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - Q - - - - - - - - - - - F - - - - V Q RRAona DRB*W3030301-20440-1 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - V Q RRAona DRB*W3030302-20439-3 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - S - - - K - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - V Q RR•Aona DRB*W3030203-8138 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - - - - - K - S - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - Q - - - - - - - - - - - F - - - - V Q RR•Aona DRB*W3030204-11192 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - L - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - Q - - - - - - - - - - - F - - - - V Q RRAona DRB*W3030303-21739-5 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - S - - - K - - - - - - - - - - - - W - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - Y - - - - - - G - - V Q RRAona DRB*W3030304-20439-7 R F - - - A - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - V Q RR•Aona DRB*W3030305-8290 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - V Q RR•Aona DRB*W3030306-9200 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - V Q RR•Aona DRB*W3030307-8149 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - V Q RR•Aona DRB*W3030308-8149 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - V Q RRAona DRB*W3030401-20531-8 R F - - - - - - V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - V Q RRAona DRB*W3030402-20480-3 R F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - A - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - V Q RRAoni DRB*W3030201-20506-2 R F - - L - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - L - - - K - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - Q - - - - - - - - - - - - - - - - V Q RRHLA-DRβ3*0201 R F - - L L - S - - - - - - - - - - - - - - E - H - H N - - - - A - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - V Q RR

HLA-DRβ1*0301 R F L E Y S T S E C H F F N G T E R V R Y L D R Y F H N Q E E N V R F D S D V G E F R A V T E LG R P D A E Y W N S Q K D L L E Q K R G R V D N Y C R H N Y G V V E S F T V Q RR•Aona DRB*W3040101-7208 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - K - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W3040201-20531-16 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W3040202-20308-13 - - - F Q T - - - - - - - - - - K - - - - - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W3040203-20719-2 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - H - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aona DRB*W3040204-16606-3 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --•Aona DRB*W3040301-8138 - - - F Q T - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - R - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --•Aona DRB*W3040302-7208 - - - F Q T - - - - Y - - - - - - - - - F - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - R - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --•Aona DRB*W3040401-3026 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - Q - - - - - - - - - - - F - - - - - - --•Aona DRB*W3040402-9191 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --•Aona DRB*W3040403-8149 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --•Aona DRB*W3040404-9191 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --•Aona DRB*W3040405-8294 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W3040501-20494-3 T - - V Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aoni DRB*W3040101-21791-15 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - K - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aoni DRB*W3040201-20857-7 - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aoni DRB*W3040202-20857-8 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - H - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aoni DRB*W3040301-16584-2 - - - F Q T - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - R - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aovo DRB*W3040101-21088-4 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - K - Y - - - A - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aovo DRB*W3040102-21088-7 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - H - - - Y - - K - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aovo DRB*W3040103-21088-9 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - K - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aovo DRB*W3040301-20789-8 - - - F Q T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y - - - - Y - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Y V - R - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - --

HLA-DRβ1*0701 R F L W Q G K Y K C H F F N G T E R V Q F L E R L F Y N Q E E F V R F D S D V G E Y R A V T E LG R P V A E S W N S Q K D I L E D R R G Q V D T V C R H N Y G V G E S F T V Q RRAona DRB*W70101-16606-8 - - - E - A - - E - - - L - - - - - - R - - - - H I H - - - - Y A - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - Y - - - - - - - - - V - - A - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W70102-16606-7 - - - E - A - - E - - - L - - - - - - R - - - - H I H - - - - Y A - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - Y - - - - - - - - - - - - A - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aoni DRB*W70101-16584-5 - - - E - A - - E - - - L - - - - - - R - - - - H I H - - - - Y A - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - Y - - - - - - F - - - - - A - - - - - - - - - - - - V - - - - - - --•Aona DRB*W70201 - - - E - V - - E - - - L - - - - - - R Y - - - - I - - R - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - S - - K L - - - - - - - - - - - A S - - - Y - K - - - - - - - - - - - - --

HLA-DRβ1*0801 R F L E Y S T G E C Y F F N G T E R V R F L D R Y F Y N Q E E Y V R F D S D V G E Y R A V T E LG R P S A E Y W N S Q K D F L E D R R A L V D T Y C R H N Y G V G E S F T V Q RRAona DRB*W110101-21876-4 - - - F Q T - S - - H - - - - - G - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - - - Y - - - - A - - - - - - --Aona DRB*W110102-21741-1 - - - F Q T - S - - H - - - - - G - - - - - - - - - - - - - - - - - - - C - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - - - Y - - - - A - - - - - - --Aona DRB*W110103-21741-2 - - - F Q T - S - - H - - - - - G - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - - - Y - - - - A - - - - - - --Aona DRB*W110104-21955-10 - - - F Q T - S - - H - - - - - G - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - H - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - - - Y - - - - A - - - - - - --Aona DRB*W110105-21936-6 - - - F Q T - S - - H - - - - - G - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - L - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - - - Y - - - - A - - - - - - --Aona DRB*W110106-20273-5 - - - F Q T - Y - - H - - - - - G - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - - - Y - - - - A - - - - - - --Aona DRB*W110107-22822-24 - - - F Q T - S - - H - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - - - Y - - - - A - - - - - - --Aona DRB*W110108-22418-6 - - - - Q V K H - - H - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - - - Y - - - - A - - - - - - --•Aona DRB*W110109-8169 - - - F Q T - S - - H - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - - - Y - - - - A - - - - - - --•Aona DRB*W110110-3026 - - - F Q T - S - - H - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - - - Y - - - - A - - - - - - --•Aona DRB*W110111-8294 - - - F Q T - S - - - - - - - - - - - - Y - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - - - Y - - - - A - - - - - - --Aona DRB*W110201-20465-6 - - - F Q T - S - - H - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - D - - - - - - - - - L M - - - - - Q - - - - - - - - - - - - - - - - - - --•Aona DRB*W110301-9200 - - - F Q T - S - - H - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E - - - F - - L - - - M - E T - - A - - - - - K - - - - - V - - - - - - --•Aona DRB*W110302-7294 - - - F Q T - S - - H - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E - - - F - - L - - - M - E T - - A - - - - - K - - - - - V - - - - - - --Aoni DRB*W110301-16584-8 - - - F Q T - S - - - - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - F - - L - - - M - E T - - A - - - - - - - - - - - V - - - - - - --

HLA-DRβ3*-0201 R F L E L L K S E C H F F N G T E R V R F L E R H F H N Q E E Y A R F D S D V G E Y R A V R E LG R P D A E Y W N S Q K D L L E Q K R G Q V D N Y C R H N Y G V V E S F T V Q RRAona DRB*W3010101-20300-5 - - - - Q V - - - - Y - - - - - - - - Q - - - - Y - - - - - - F V - - - - - - - - - - - - T - - - - - - - K - - - G - Q - I - - L - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - --Aona DRB*W3010102-20300-10 - - - - Q V - - - - Y - - - - - - - - Q - - - - Y - - - - - - F V - - - - - - - - - - - - T - - - - - - - K - - - G - Q - I - - L - - - - - - - - - - - - - - Q R K G - - - - --Aona DRB*W3010103-20300-11 - - - - Q V - - - - Y - - - - - - - - Q - - - - Y - - - - - - F V - - - - - - - - - - - - T - - - - - - - K - - - G - Q - I - - L - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --•Aona DRB*W3010104-11145 - - - - Q V - - - - Y - - - - - - - - Q - - - - Y - - - - - - - V - - - - - - - - - - - - T - - - - - - - K - - - G - Q - I - - L - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --•Aona DRB*W3010201-3026 - - - - Q T - - - - - - L - - - - - - - L - Q - Y - - - - - - L V - - - - - - - - - - - - T - - - - - - - K - - - G - Q - I - - L - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - --Aona DRB*W3010301-20552-2 - - - - - V - - - - Y - - - - - - - - Q - - - - Y - - - - - - L - - - - - - - - - - - - - T - - - - - - - K - - - G - Q - I - - L - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - --Aona DRB*W3010302-20552-6 - - - - - V - - - - Y - - - - - - - - Q - - - - Y - - - - - - L V - - - - - - - - - - - - T - - - - - - - K - - - G - Q - I - - L - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - L - --•Aona DRB*W3010303-8078 - - - - - V - - - - Y - - - - - - - - Q - - - - Y - - - - - - L V - - - - - - - - - - - - T - - - - - - - K - - - G - Q - I - - L - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - --•Aona DRB*W3020101 8078 - - - - Q T - - - - - - L - - - - - - - L - Q - Y - Y - - - - - - - - - - - - - - F - - - T - - - - - - - - - - - - - - - Y V - - - - - R - - - - - - - - - - - G - - - - - - --Aoni DRB*W3010101-20456-8 - - - - Q V - - - - Y - - - - - - - - Q - - - - Y - - - - - - F V - - - - - - - - - - - - T - - - - - - - K - - - G - Q - I - - L - - - - - - - - - - - - - - - G - - - - - - --

HLA-DRβ1*1001 R F L E E V K F E C H F F N G T E R V R L L E R R V H N Q E E Y A R Y D S D V G E Y R A V T E LG R P D A E Y W N S Q K D L L E Q R R A A V D T Y C R H N Y G V G E S F T V Q RRAona DRB*W40101-20696-8 - - - - - T - S - - - - L - - - - - - - - - Q - Y F Y - - - - - - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W40102-20894-3 - - - - - T - S - - - - L - - - - - - - - - Q - Y F Y - - - - - - - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - - - - - A - - --Aona DRB*W40103-20308-5 - - - - - T - S - - - - L - - - - - - - - - Q - Y F Y - - - - - - - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - V - - - - - - --Aona DRB*W40104-20308-14 - - - - - T - S - - - - - T - - - - - - - - Q - Y F Y - - - - - - - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - V - G - - - - --Aona DRB*W40105-20928-4 - - - - - T - S - - - - L - - - - - - - - - Q - Y F Y - - - - - - - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - --Aona DRB*W40106-20308-21 - - - - - T - S - - - - L - - - - - - - - - Q - Y F Y S - - - - - - F - - - - - - F - - - - - P - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - --•Aona DRB*W40107-11145 - - - - - T - S - - - - L - - - - - - - - - Q - Y F Y - - - - - - - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - --Aona DRB*W40201-20337-3 - - - - - - - D - - - - L - - - - - - - F - - - Y F Y - - - - - V - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - K - - - - - V - - - - E - --•Aona DRB*W40301-8078 - - - F - T T S - - - - - - - - - - - - Y - D - Y F Y - - - - - - - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - --•Aona DRB*W40401-8078 - - - - L - - H - - - - - - - - - - - - Y - D - Y F Y - - K - - V - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - --•Aona DRB*W40402-7208 - - - - L - - H - - - - - - - - - - - - Y - D G Y I - - - - - - - - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - V - - - - - - --•Aona DRB*W40403-8294 - - - - L - - H - - - - - - - - - - - - Y - D - Y F Y - - K - - - - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - --Aoni DRB*W40101-20596-8 - - - - - T - S - - - - L - - - - - - - - - Q - Y F Y - - - - - - - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aoni DRB*W40102-21791-1 - - - - - T - S - - - - L - - - - - - - - - Q - Y F Y - - - - - V - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - C - - - - - - - V - - - - - - --Aoni DRB*W40103-20857-1 - - - - - T - S - - - - L - - - - - - - - - Q - Y F Y - - - - - V - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - C - - - - - - - V - - - - - - --Aoni DRB*W40105-21919-18 - - - - - T - S - - - - L - - - - - - - - - Q - Y F Y - - - - - V - F V C - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - C - - - - - - - V - - - - - - --Aoni DRB*W40201-20483-1 - - - - - - - D - - - - L - - - - - - - F - - - Y F Y - - - - - V - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - - - K - - - - - V - - - - - - --Aovo DRB*W40101-22050-4 - - - - - T - S - - - - L - - - - - - - - - Q - Y F Y - - - - - V - F - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - L - E R - - Y L - - - - - - C - - - - - - - V - - - - - - --HLA-DRβ4*0101 - - - - Q A - C - - - - L - - - - - - W N - I - Y I Y - - - - - - - - N - - L - - - Q - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - - - - V - - - - - - --

DRβ1*010101 R F L W Q L K F E C H F F N G T E R V R L L E R C I Y N Q E E S V R F D S D V G E Y R A V T E LG R P D A E Y W N S Q K D L L E Q R R A A V D T Y C R H N Y G V G E S F T V Q RRAona DRB*W1010401-20253-5 - - - K - V - C - - - - - - - - - - - Q - - D - H F - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F - - L - - F M - E T - - - - - - - - K - - - - - F - - - - - - --Aoni DRB*W1010101-20483-4 - - - K - V - C - - - - - - - - - - - Q - - D - H F - - - - - Y - - S - - - - - - - - - - - - - - - R T - - - - - - - - - F - - N - - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - - --Aoni DRB*W1010102-20848-16 - - - K - V - C - - - - - - - - - - - Q - - D - H F - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - - - - - - - - F - - N - - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - - --Aoni DRB*W1010103-21915-13 - - - K - V - C - - - - - - - - - - - Q - - D - H F - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - - - - - - - - F - - N - - - - - - - - - K - - - - - - - - L - - - --Aoni DRB*W1010301-21915-14 - - - K - V - C - - - - - - - - - - - Q - - D - H F - - - - - V R - - - - - - - - - - - - - - - - - Q - R K - - - - - - - F - - N - - - - - - - - - K - - - - - - - - S - E - --Aoni DRB*W1010201-21915-3 - - - K - V - C - - - - - - - - - - - Q - - D - H F - - - - - Y - - - - - - E - - - - - E - - - - - R T - - - - - - - - - Y V - N - - - - E - - - R K - - - - - V - D - - - - --Aovo DRB*W1010101-22050-11 - - - K - V - C - - - - - - - - - - - Q - - D - H F - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - - - - - - - - F - - N - - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - - --

�Aona-DRβ*W1301-7102 R F L E Q F K P E C H F F N G T E R V R F L D R Y F Y N Q E E Y V R F D S D V G E Y R A V T E LG R P E A E Y F N S L K D F M E E T R A A V D T Y C K H N Y G V V E S F T V Q RRAona DRB*W130101-20253-2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - A - - --Aona DRB*W130102-20896-2 - - - - - - - - - - - - - - - M - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W130103-21100-1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - I - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W130104-20605-2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - L - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W130105-20512-24 S - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --•Aona DRB*W130106-7102 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W130201-22417-8 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - P - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - A - - - - - - --Aona DRB*W130202-20300-3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - A - - - - - - --Aona DRB*W130203-22417-7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - - - - R - - - - - A - - - - - - --Aona DRB*W130301-16770-6 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W130401-20482-2 - - - - - - - L - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W130402-20482-12 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W130501-20426-4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aoni DRB*W130101-21919-5 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - G - - - - - - --Aoni DRB*W130102-22490-8 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - H - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aoni DRB*W130103-21920-16 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - D - - - - - - - - - - W-Aoni DRB*W130104-20457-16 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aoni DRB*W130105-16584-12 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aona DRB*W130106-22490-2 - - - - - - - - - - - L - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aoni DRB*W130107-21921-5 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - I - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aoni DRB*W130201-22490-7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - - - - R - - - - - A - - - - - - --Aoni DRB*W130302-16797-1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - W - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aoni DRB*W130301-16797-8 - - S - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - W - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - R --Aovo DRB*W130101-21089-2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - A - --Aovo DRB*W130102-20789-1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - --Aovo DRB*W130501-20423-3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aovo DRB*W130502-20423-7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --Aovo DRB*W130503-20423-4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - S F - - - - - - - - - - - - - - --

DRB7*02a * F L E Q A K S E C H F F N G T E R V R Y L D R Y F Y N Q E E Y V R F D S D V G E L R A V T E L G R P D A Q Y W N S Q K D F L E D H R A A V D T Y C R H N Y G V G E * * * * * **Aona DRB*W70301-20559-2 R - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - R T - E - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - K - - - - - - - S F T V Q RRAoni DRB*W70301-20596-4 R - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - R T - E - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - K - K - - - - - S F T V Q RRSECONDARY STRUCTURE T

5ALFA 1 ALFA 2 RANDOM COILBETA 3 TURN 3 B4 T4BETA 1 TURN 1 BETA 2 T2

DRB*W

13DRβ*W-4

DRβ*W-101

DRβ*W-301

DRβ*W-11

DRβ*W-304

701-2

DRβ*W-104

DRβ*W-303

9 7 9 7

69

¤6 6

¤6

¤67

4 4 4¤46

6¤67

¤ ¤9

97¤

4 7¤ ¤

9¤9

¤

97 7

¤ ¤7

¤4¤ ¤

46

4¤

4¤

4 4¤

4 1¤

1¤

1 1¤

1¤ ¤

1¤

1 1

Ao-D

RB*W

104

HLA-

DRB1

*04

Ao-D

RB*W

304

HLA-

DRB1

*03

9 7 9 7

69

¤6 6

¤6

¤67

4 4 4¤4

6

6¤67

¤ ¤9

97¤

4 7¤ ¤

9¤9

¤

97 7

¤ ¤7

¤4¤ ¤

46

4¤

4¤

4 4¤

4 1¤

1¤

1 1¤

1¤ ¤

1¤

1 1

Logos obtenidos a partir de las secuencias de los Aotus (Ao-DRB*W) y de las secuencias de humanos

(HLA-DRB)

Ao-D

RB*W

11HL

A-DR

B1*0

8-14

9 7 9 7

69

¤6 6

¤6

¤67

4 4 4¤46

6¤67

¤ ¤9

97¤

4 7¤ ¤

9¤9

¤

97 7

¤ ¤7

¤4¤ ¤

46

4¤

4¤

4 4¤

4 1¤

1¤

1 1¤

1¤ ¤

1¤

1 1

9 7 9 7

69

¤6 6

¤6

¤67

4 4 4¤46

6¤67

¤ ¤9

97¤

4 7¤ ¤

9¤9

¤

97 7

¤ ¤7

¤4¤ ¤

46

4¤

4¤

4 4¤

4 1¤

1¤

1 1¤

1¤ ¤

1¤

1 1

Ao-D

RB*W

101

HLA-

DRB1

*01

Ao-D

RB*W

701

HLA-

DRB7

9 7 9 7

69

¤6 6

¤6

¤67

4 4 4¤46

6¤67

¤ ¤9

97¤

4 7¤ ¤

9¤9

¤

97 7

¤ ¤7

¤4¤ ¤

46

4¤

4¤

4 4¤

4 1¤

1¤

1 1¤

1¤ ¤

1¤

1 1

% m

ean

% m

in

% m

ax

% m

ean

% m

in

% m

ax

Ao-DRB*W104 vs. HLA-DRB1*04 95 91 98 93 80 100Ao-DRB*W304 vs. HLA-DRB1*03 92 88 95 85 77 91Ao-DRB*W302 vs. HLA-DRB3 92 89 94 84 77 91Ao-DRB*W11 vs. HLA-DRB1*08 92 88 96 83 74 91Ao-DRB*W303 vs. HLA-DRB3 91 86 94 83 71 91Ao-DRB*W301 vs. HLA-DRB3 90 86 93 84 74 91Ao-DRB*W11 vs. HLA-DRB1*11 90 85 95 83 71 91Ao-DRB*W11 vs. HLA-DRB1*13 90 85 96 81 71 91Ao-DRB*W701/02 vs. HLA-DRB1*07 90 87 93 80 74 88Ao-DRB*W101 vs. HLA-DRB1*01 90 84 94 80 74 88Ao-DRB*W11 vs. HLA-DRB1*14 89 85 96 80 68 91Ao-DRB*W4 vs. HLA DRB1*10 88 84 89 74 68 80Ao-DRB*W4 vs. HLA DRB4 88 83 91 72 65 80

β domain Pockets

HumanOwl Monkey

Promedio y Rango de homología entre Ao-DRβ y HLA-DRβen el dominio β y posiciones de los Pockets

NEW ALLELLES

AOTUS DRB*W

NEW ALLELLES

AOTUS DRB*W

104 303 304 301 7 11 4 101 703 1301 303 304 301 7 11 4 101 703 1301

16606 A. nancymaae 6 1 2 3 21709 A. nancymaae 7 1 116770 A. nancymaae 6 2 2 21718 A. nancymaae 5 1 1

20211 A. nancymaae 5 1 1 21737 A. nancymaae 10 1 1

20249 A. nancymaae 9 2 2 21739 A. nancymaae 10 1 1 2


20273 A. nancymaae 5 1 1 21843 A. nancymaae 10 1 1 1 3


20300 A. nancymaae 13 3 1 4 21884 A. nancymaae 12 1 1








20431 A. nancymaae 5 1 1 22061 A. nancymaae 7 1 1 2






20473 A. nancymaae 11 1 1 2 22589 A. nancymaae 13 1 120480 A. nancymaae 7 1 1 2 22822 A. nancymaae 6 1 1 2

20482 A. nancymaae 14 1 1 2 4 16584 A. nigriceps 8 1 1 1 1 4

20494 A. nancymaae 7 1 1 16797 A. nigriceps 6 2 2

20510 A. nancymaae 7 1 1 20456 A. nigriceps 9 1 1 2

20512 A. nancymaae 5 2 1 1 4 20457 A. nigriceps 8 1 1



20531 A. nancymaae 22 2 1 1 4 20596 A. nigriceps 10 1 1 1 3

20552 A. nancymaae 17 1 1 2 4 21791 A. nigriceps 11 1 2 3

20559 A. nancymaae 5 1 1 2 20848 A. nigriceps 5 1 1


20605 A. nancymaae 7 0 21915 A. nigriceps 8 3 3

20653 A. nancymaae 9 2 2 21919 A. nigriceps 5 1 1 1 3


20718 A. nancymaae 12 1 1 21921 A. nigriceps 9 1 120719 A. nancymaae 8 1 1 2 22490 A. nigriceps 5 3 3

20731 A. nancymaae 9 1 1 16704 A. vociferans 5 1 1


20768 A. nancymaae 17 3 1 4 20358 A. vociferans 9 1 1


20896 A. nancymaae 11 1 1 1 3 20475 A. vociferans 5 1 1


20898 A. nancymaae 5 1 1 20789 A. vociferans 12 1 1 2


20928 A. nancymaae 8 1 1 21089 A. vociferans 5 1 121100 A. nancymaae 5 1 1 22050 A. vociferans 15 1 1 2

No.

CLO

NES

No. A

llellesNo.

CLO

NES

SPECIEAo-DRB*W

Mon

key

SPECIE

Mon

key

No. A

llelles

Ao-DRB*W

Distribución de los alelos DRB-*W detectados en 96 Aotus.

Q9T90

HLA-DRB1*0301 vs Aona DRB1*0311

F26

HLA-DRB1*0401 vs Aona DRB1*W4706

N37Y

N37Y

A74Q

E9F

E9F

A74Q

V85

V85

V85

V85

V86

V86

G86

G86

T90 I7

T90

T90

I7

I7

I7

I31

I31

I31

I31

F32

F32

F32

F32

F24

F24

F24

F24

W43

W43

W43

W43

F89

F89

M

Y

A

D

P

A

M

M

N62

N62

N62

N62

Q9

Q9

Q9

Q9

S13

H13

H13

S13 V65

D28

D28

D28

D28

A73

Y78

Y78

Y78

Y78

K71

K71

K71

K71

A73

G73

G73

R74

R74

Q70

N69

Y26

F26

Q70

Q70

Q70

Y26

N69

N69

N69

V65

V65

V65

D66

D66

D66

D66N62

N62

N62

N62

E11

E11

E11

E11

Q9

Q9

Q9

H13

H13

S13

S13

S11

S11

V11

D28

D28

D28

D28

K71

K71

K71

K71

W61

W61

W61

W61

Y60

Y60

Y60

Y60

E9

N69

N69

N69

E9

E9

E9

Y37

Y37

D57

D57

D57

D57

R76

R76

R76

R76

A58

N69

K75

A58

K75

K75

K75

E59

E59

E59

E59

A58

A58

A68

E71

E71

E71

E71

A68

A68

A68

L70

L70

L70

L70

Y30

Y30

Y30

Y30

Pocket 9Pocket 6Pocket 4Pocket 1

Q9T90

HLA-DRB1*0301 vs Aona DRB1*0311

F26

HLA-DRB1*0401 vs Aona DRB1*W4706

N37Y

N37Y

A74Q

E9F

E9F

A74Q

V85

V85

V85

V85

V86

V86

G86

G86

T90 I7

T90

T90

I7

I7

I7

I31

I31

I31

I31

F32

F32

F32

F32

F24

F24

F24

F24

W43

W43

W43

W43

F89

F89

M

Y

A

D

P

A

M

M

N62

N62

N62

N62

Q9

Q9

Q9

Q9

S13

H13

H13

S13 V65

D28

D28

D28

D28

A73

Y78

Y78

Y78

Y78

K71

K71

K71

K71

A73

G73

G73

R74

R74

Q70

N69

Y26

F26

Q70

Q70

Q70

Y26

N69

N69

N69

V65

V65

V65

D66

D66

D66

D66N62

N62

N62

N62

E11

E11

E11

E11

Q9

Q9

Q9

H13

H13

S13

S13

S11

S11

V11

D28

D28

D28

D28

K71

K71

K71

K71

W61

W61

W61

W61

Y60

Y60

Y60

Y60

E9

N69

N69

N69

E9

E9

E9

Y37

Y37

D57

D57

D57

D57

R76

R76

R76

R76

A58

N69

K75

A58

K75

K75

K75

E59

E59

E59

E59

A58

A58

A68

E71

E71

E71

E71

A68

A68

A68

L70

L70

L70

L70

Y30

Y30

Y30

Y30

Pocket 9Pocket 6Pocket 4Pocket 1

Análisis por citometría de flujo de la expresión del MHC clase IIen PBLs de A. nancymaae (A) y en EBV_LCL de humano (B)

Díaz D, et al.Immunogenetics:2002:54:251

MOLECULAS CD1 Y PRESENTACION DE

LIGANDOS NO PEPTIDICOS

MOLECULAS CD1 Y PRESENTACION DE LIGANDOS NO PEPTIDICOS

1. Generalidades

2. Características estructurales de la molécula CD1dmurina.

3. Características y requerimientos estructurales de los ligandos presentados por CD1.

4. Tráfico y localización intracelular de las moléculasCD1.

5. Función de las moléculas CD1 en inmunidad microbial.

Dos Grupos de Moléculas CD1

Park, S and Bendelac, A. Nature. 406 : 788-792 (2000)

Humano

Conejo

Ratón

Rata

CD1d

CD1d

CD1d1-d2

CD1d1

CD1d

Grupo 2

Humano

Oveja

Humano

Humano

Humano

CD1c

CD1b

CD1b

CD1a

CD1e

CD1aCD1bCD1cCD1e

Grupo 1

CD1aC. Langerhansepidermales,Dendríticas

bronquiales yderivadas demonocitos.

CD1bC. dendríticas de piel,higado, riñon, pulmón

y organos linfoides

CD1cC. dendríticas de

piel, ,higado, riñon,pulmón y organos

linfoidesC. B (20-50 %) de

sangre, amigdalas ybazo

Distribución de las Moléculas CD1 en Tejidos

ESTRUCTURA DE LA MOLECULA CD1d

ESTRUCTURA DE LA MOLECULA CD1d

IDENTIFICACION Y CARACTERIZACION

ESTRUCTURAL DE LA MOLECULA CD1b EN Aotus

nancymaae

Expresión de CD1 en A. nancymaae y en humno a patir de PBLs y monocitos derivados de células dendríticas por citometría de flujo

usándo anti-CD1b

Castillo F, et al. Immunogenetics:2002:54:251

Comparación de la secuencia de la proteína CD1b de A. nancymaaey de humano deducida a partir de la secuencia de nucleótidos


Estructura tridimensional de la molécula CD1b de A. nancymaae

Castillo F, et al.Immunogenetics

Comparación estructural de CD1a de humano (amarillo), CD1b de humano (azul) y CD1b de A. nancymaae (negra), obtenida por

minimización y las proteínas Cd1 de ratón (rosado).


CD1

14.0 14.412.4 12.9 12.1 10.2

FcRn

16.3

18.412.5

H-2K

13.1

20.0 14.5

DR1

Edith C. Hernández, Carlos F. Suárez, Carlos A. Parra, Manuel A. Patarroyo and Manuel E. Patarroyo

Identifiying five different immunoglobulins families in Owl

monkeys (Aotus Nancymaae)

Immunoglobulin families in Aotus monkeys

Fundación Instituto de Inmunología de Colombia (FIDIC)

Enviado a Tissue Antigens

CONCLUSIONESLas moléculas presentadoras de antígeno del sistema inmunitario se caracterizan por ser dímeros que adoptan estructura tridimensional similar entre si.

Los resultados experimentales de nuestro Laboratorio muestran que las moléculas que participan en el control de la inmunidad del mono Aotus tienen una altísima homología con su contra parte en el Humano.

Finalmente nuestros resultados validan el Aotus como modelo experimental para el desarrollo de vacunas humanas y en general para desarrollar agentes profilácticos para humano.

GENES Y MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD · 2019-03-07 · * TRASPLANTE EN...

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