Gema Carrera UBarcelona

Endocrinol Nutr. 2006;53(8):519-24 519

Etiopatogenia del síndrome de Kallmann. Relacióngenotípica-fenotípicaGEMMA CARRERAS GONZÁLEZ Y MARC UDINA BONET

Servicio de Pediatría. Hospital de Sant Pau. Universitat Autònomade Barcelona. Barcelona. España.

El síndrome de Kallmann es una enfermedad congénita debida a una alteración en el crecimiento y migración de las células embrionariasde la placoda olfatoria (neuronas olfatorias y productoras de hormonaliberadora de gonadotropinas), y que se caracteriza por la asociación deanosmia, hiposmia e hipogonadismo. El gen KAL-2 codifica el receptor de los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGFR1) y su alteracióncausa la mayoría de las transmisiones autosómicas dominantes. Laalteración del gen KAL-1, que codifica la anosmina-1, es menos frecuentey explica los casos ligados al X de transmisión familiar. Estas alteracionesgenéticas comportan una insuficiencia en la señal de los factores decrecimiento del fibroblasto durante la morfogénesis de los bulbosolfatorios y una migración deficitaria de las células olfatorias. Asimismo,la migración de las células que secretan gonadotrofinas también seafectará, ya que, en condiciones normales, siguen el camino que marcanlos axones olfatorios para llegar a la hipófisis.

Palabras clave: Síndrome de Kallman. Anosmina-1. KAL-2. Bulbo olfatorio. Hormo-na liberadora de gonadotropinas. Migración neuronal. Placoda olfatoria. Hipogonadis-mo. Factor de crecimiento de los fibroblastos.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Kallmann fue descrito por primera vez en 1856por el científico español Maestre de San Juan, que pudo observaren algunos pacientes la coincidencia de un hipogonadismo (pa-cientes que no desarrollaban la pubertad) y alteraciones del olfato(hiposmia/anosmia). En 1944 el médico estadounidense FranzKallmann identificó definitivamente la enfermedad al describirlacon todo detalle. Tiene una prevalencia de 1/8.000 varones y1/50.000 mujeres y se debe a una alteración genética, ya sea espo-rádica o familiar. En este último caso la transmisión es compleja;aunque mayoritariamente presenta una herencia recesiva ligada alcromosoma X, lo que explica la incidencia mucho mayor en varo-nes, se puede observar patrones autosómicos tanto recesivos comodominantes y con una penetrancia variable1.

Embriológicamente, las neuronas olfatorias y las neuronassecretoras de hormona liberadora de gonadotropinas tienen unorigen común: la placoda olfatoria2. Durante el desarrollo em-

Revisión

ETIOPATHOGENESIS OFKALLMANN’S SYNDROME:GENOTYPE-PHENOTYPEASSOCIATIONS

Kallmann’s syndrome is a congenitaldisease due to an alteration in the growthand migration of the embryonic cells of theolfactory placode (olfactory neurones andgonadotropin-releasing hormone-secretingneurones) and is characterized by theassociation of anosmia/hyposmia andhypogonadism. The alteration in the KAL-2gene, which codifies for the fibroblastgrowth factor receptor (FGFR1), isresponsible for most dominant autosomaltransmissions; the less frequent alterationof the KAL-1 gene, which codifies foranosmin-1, is related to familial X-linkedtransmissions. These genetic alterationsproduce a failure in the fibroblast growthfactor signal during morphogenesis of theolfactory bulbs. The lack of olfactory axonmigrations results in an olfactory bulbaplasia and also affects the migration ofgonadotropin-releasing hormone-secretingneurons, which usually follow the olfactoryaxons through the pituitary gland.

Key words: Kallmann’s syndrome. Anosmin-1.KAL-2. Olfactory bulb. Gonadotropin-releasinghormone. Neural migration. Olfactory placode.Hypogonadism. Fibroblast growth factor.

Correspondencia: Dra. G. Carreras González.Servicio de Pediatría. Hospital Sant Pau. UAB Barcelona.Sant Antoni Maria Claret, 167. 08025 Barcelona. España.Correo electrónico: [email protected]

Manuscrito recibido el 4-11-2005 y aceptado para su publicación el 20-3-2006.

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brionario, los axones de las neuronas olfatorias atra-viesan la placa cribiforme para establecer una sinap-sis con las neuronas del sistema nervioso central anivel del bulbo olfatorio. Mediante sustancias qui-miotácticas, las neuronas secretoras de hormonaliberadora de gonadotropinas siguen el mismo tra-yecto establecido por los axones olfatorios, atravie-san el bulbo y llegan al núcleo preóptico hipotalámi-co, donde comunicarán con el sistema porta-hipofi-sario para segregar las hormonas estimuladoras degonadotropinas.

Se supone que los pacientes afectados de síndromede Kallmann presentan una alteración en la migra-ción de las células de la placoda olfatoria: por unlado los axones de las neuronas olfatorias no crecenadecuadamente y no forman sinapsis a nivel del bul-bo, causando una hipoplasia o una agenesia de loslóbulos olfatorios. Al faltar las proyecciones ascen-dentes de los axones olfatorios, las neuronas produc-toras de hormona liberadora de gonadotropinas tam-poco pueden migrar, y en consecuencia no puedenliberar hormona liberadora de gonadotropinas altorrente porto-hipofisario, causando el déficit finalde gonadotropinas. La falta de migración de estasneuronas, junto con otras del epitelio olfatorio, pro-ducirán por debajo de las meninges la formación deunos característicos cúmulos neuronales, neuronaltangles3.

BASES GENÉTICO-FUNCIONALES DEL SÍNDROME DE KALLMANN

A partir de unos pacientes que presentaban conjun-tamente ictiosis y síndrome de Kallmann (OMIM:308100), se describió el gen involucrado en la formade la enfermedad ligada al cromosoma X. Se trata delgen KAL-1 (OMIM:308700), inicialmente nombradoKAL, situado en la región Xp22,3, junto al gen cau-sante de la ictiosis ligada al X (XLI) y del déficit desulfatasa esteroidea característico de esta enferme-dad. Estos pacientes presentaban lo que se conocecomo síndrome de los genes contiguos; es decir,tenían una amplia deleción del cromosoma X, quecausaba las 2 enfermedades a la vez4. El gen KAL-1,de 14 exones y 210 kb, codifica una proteína especí-fica. Algunos autores5 purificaron esta proteína y ge-neraron anticuerpos monoclonales y policlonalespara observar su distribución en el pollo; se vio quedicha proteína existía en el sistema nervioso centraldesde períodos tempranos del desarrollo fetal y quese sintetizaba en varios tipos celulares, como en lascélulas mitrales del bulbo olfatorio, en las células ce-rebelosas de Purkinje y en varias poblaciones de losnúcleos estriados y del tectum óptico. Esta proteína,de unos 100 kDa, se la denominó anosmina-1, enreferencia al déficit de olfato que presentan los pa-cientes con síndrome de Kallmann. Se observó1 queen la anosmina-1 se podía diferenciar varios domi-

nios (fig. 1): una región N-terminal, rica en cisteínas;un dominio similar a inhibidores de proteasas y neu-rofisinas; 4 dominios similares a la fibronectina detipo III, y una región C-terminal, rica en histidinas.Los dominios similares a la fibronectina, o fibronec-tina-like, se han encontrado también en distintas mo-léculas de adhesión neuronal implicadas en el creci-miento y el establecimiento de caminos axonales, ysería por tanto lógico pensar que la anosmina-1 tu-viese una función similar. En estudios in vitro6 se ob-servó que la anosmina-1 es una glucoproteína de lamatriz extracelular, gran promotora de la adhesióncelular, pero no sólo de tejido neuronal olfatorio sinotambién de otras células neurales y extraneurales, ymuestra una capacidad de adhesión similar a la lami-nina o a la polilisina, si bien mayor en el tejido neu-ral. Se demostró que el dominio esencial era el pri-mero de los 4 dominios de fibronectina III, y quepara una correcta función se requería en el medio lapresencia de heparansulfato y condroitinsulfato. Ade-más, se observó que la anosmina-1 era un sustratonecesario para el crecimiento axonal, modulándoloen función del tipo de tejido, y que intervenía en elproceso de elongación final del axón, permitiendouna buena sinapsis entre las neuronas olfatorias y lasmitrales del sistema nervioso central. Esto explicaría,teóricamente, que los pacientes con mutaciones delKAL-1 tuviesen una alteración del bulbo olfatorio, yaque para la correcta formación de éste se requeriríaque los axones de las neuronas olfatorias creciesenen dirección al telencéfalo para establecer la cone-xión con el sistema nervioso central. Posteriormente7

se confirmó la importancia del heparansulfato para lacorrecta función de la anosmina-1 en el crecimientoneural, se demuestra8 un nuevo ligando para dichamolécula, el factor activador del plasminógeno detipo urocinasa, y se ratificó la importancia del hepa-ransulfato en la interacción con la anosmina-1, al de-mostrarse de nuevo que el primer dominio de fibro-nectina III, próximo a C-terminal, es el que permitela conexión entre anosmina-1 y heparansulfato. Apartir de aquí se podría establecer la hipótesis de quela anosmina-1, gracias a la interacción del factor acti-vador del plasminógeno de tipo urocinasa y del hepa-ransulfato, con el dominio de la fibronectina III,induce los factores de crecimiento celular y la forma-ción de metaloproteasas, que degradarán la matrizextracelular, lo que posibilita el crecimiento axonal yla correcta migración celular.

Carreras González G et al. Genotipo-fenotipo en el síndrome de Kallmann

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WAPC FnIII-1 FnIII-2 FnIII-3 FnIII-4 H

Fig 1. Estructura de la anosmina-1. C: región N-terminal, rica encisteínas; WAP: dominio similar a inhibidores de proteasas y neu-rofisinas o whey acidic protein-like; FnIII-1, FnIII-2, FNIII-3 yFnIII-4: dominios similares a la fibronectina o fibronectina like 1a 4; H: una región C-terminal, rica en histidinas.

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Algunos estudios han demostrado, no obstante,que las mutaciones en el gen KAL-1 no tienen un pa-pel relevante en el síndrome de Kallmann: Oliveira etal9 valoraron las mutaciones en el gen KAL-1 en ungrupo de pacientes con hipogonadismo hipogona-dotropo (59 con síndrome de Kallmann y 42 conhipogonadismo aislado sin anosmia). Como era pre-visible, los pacientes con hipogonadismo hipogona-dotrópico aislado no mostraron mutaciones, lo queindica un mecanismo etiopatológico distinto, pero,sorprendentemente, tan sólo un 12% del subgrupo depacientes con síndrome de Kallmann presentó muta-ciones en la secuencia del gen KAL-1, el 14% de loscasos familiares y el 11% de los esporádicos. Estoindicaba que había, como mínimo, un segundo genimplicado en la patogenia del síndrome de Kall-mann, tanto de casos esporádicos como familiares. Apesar de ello, este mismo estudio ratificó la gran im-portancia de la anosmina-1 en la migración neuronal,ya que los pacientes con mutaciones del gen KAL-1mostraban una secreción de lutropina (LH) totalmen-te apulsátil, lo que refleja un déficit total en la migra-ción de las neuronas productoras de hormona libera-dora de gonadotropinas al hipotálamo; en cambio, enlos casos en que el defecto parecía exclusivamenteautosómico se podía observar elevaciones de LHmuy débiles, lo que indicaba la presencia de algunacélula productora de hormona liberadora de gonado-tropinas en el hipotálamo. Esto significaría que laanosmina-1, además de favorecer la correcta forma-ción de los bulbos, tendría también un papel impor-tante en la migración de las células productoras dehormona liberadora de gonadotropinas al hipotála-mo. Posteriormente, Cariboni et al10 corroboraronque, en condiciones adecuadas y especialmente conheparansulfato, la anosmina-1 tenía una acción qui-miotáctica específica para las neuronas productorasde hormona liberadora de gonadotropinas, probable-mente mediante su dominio similar a moléculas deadhesión celular. Otro estudio11 también ha apuntadola poca importancia de las mutaciones en el genKAL-1, en el caso de mujeres sin antecedentes fami-liares; en estos casos se considera que la etiologíaradica en mutaciones no conocidas de genes autosó-micos. Finalmente, en el año 2003, Dode et al12 des-cribieron el gen y la correspondiente proteína impli-cados en la transmisión autosómica dominante delsíndrome de Kallmann. A este gen se le dio el nom-bre de KAL-2 o gen FGFR1 (OMIM:147950), se en-cuentra en el cromosoma 8p11.2-p12, y codifica laproteína que forma el receptor número 1 del factorde crecimiento de los fibroblastos o FGFR1. Los fac-tores de crecimiento de los fibroblastos (FGF) estánimplicados en gran parte de los procesos de forma-ción y crecimiento de los tejidos y órganos. Para lacorrecta estimulación de sus receptores, entre ellos elFGFR1, son necesarios los proteoglucanos heparan-sulfato; éstos producen una dimerización del recep-tor, lo activan y originan la activación celular vía ti-

rosincinasa. Se han descrito mutaciones en el FGFR1que dan tanto un exceso, en casos de cranosinostosis,como un defecto de función, como en el caso del sín-drome de Kallmann por mutación del gen KAL-2.

Podría pues deducirse que en la correcta formaciónde los bulbos olfatorios y migración de las neuronasproductoras de hormona liberadora de gonadotro-pinas intervienen el FGFR1 y la anosmina-1, con laestrecha colaboración del heparansulfato que permitetanto la dimerización del FGFR1 como la función dela anosmina-1. Siguiendo con esta teoría, estudiosrecientes13 definen la patogenia del síndrome deKallmann como una insuficiencia en la señal de losfactores de crecimiento del fibroblasto durante lamorfogénesis de los bulbos olfatorios. La anosmina-1, como ya apuntaba Hu et al1, tendría una funciónde potenciación o modulación de la señal de losFGF, los cuales actuarían sobre sus receptores espe-cíficos, FGFR1, para modular el crecimiento axonaly la migración celular, permitiendo la correcta mor-fogénesis del bulbo y la posterior migración de neu-ronas productoras de hormona liberadora de gonado-tropinas. Además sostienen que para la modulaciónde esta señal también sería importante la cantidad to-tal de anosmina-1, la cual sería superior en mujeresya que el gen KAL-1 se escapa parcialmente de lainactivación del cromosoma X. Esto podría explicarla mayor incidencia de la enfermedad en los varones,que al tener menos cantidad de anosmina-1 seríanmás vulnerables a cualquier alteración en otra partedel ciclo. Los mismos autores pudieron observar, enun feto de 19 semanas con deleción en el gen KAL-1,que las neuronas productoras de hormona liberadorade gonadotropinas se acumulaban extracerebralmen-te y que la falta de morfogénesis del bulbo podría ex-plicarse por la falta de un contacto estable entre lasneuronas olfatorias y el telencéfalo durante la sextasemana de vida fetal. En condiciones normales elcontacto adecuado de las neuronas causa una dife-renciación neuroblástica a nivel del telencéfalo y unadisminución local de la proliferación celular, en lazona periaxonal de la neurona olfatoria, que favoreceuna buena formación de los bulbos olfatorios y per-mite de esta forma un contacto definitivo entre lasneuronas olfatorias y mitrales.

Finalmente, la complejidad de la transmisión gené-tica, con la observación de casos autosómicos recesi-vos y de penetrancia variable, no permite descartar lapresencia de un tercer gen implicado en el síndromede Kallmann o hipotético KAL-3.

ETIOPATOGENIA DE LAS MANIFESTACIONES ASOCIADASAL SÍNDROME DE KALLMANN

Las bases en el diagnóstico del síndrome son el hi-pogonadismo hipogonadotropo y la anosmia/hipos-mia. Sin embargo, a lo largo del estudio de la enfer-


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medad se ha observado que los pacientes pueden tenerotras manifestaciones asociadas (tabla 1).

Por un lado está el ya comentado síndrome de losgenes contiguos, en el que hay una amplia deleciónque, además de la zona del gen que causa el síndromede Kallmann, afecta a otra parte contigua, que incluyeal gen de la ictiosis ligada al X. Generalmente, sinembargo, la enfermedad asociada no se debe a una de-leción contigua sino que, probablemente, se debe a lamisma alteración genómica que afecta a tejido neuro-nal y no neuronal.

Se han relacionado los distintos síntomas asociadosen función del tipo de herencia del síndrome de Kall-mann: ligado al cromosoma X, autosómico dominanteo autosómico recesivo. En el caso del síndrome deKallmann ligado al cromosoma X, algunos autores14

consideran que la presencia de sincinesia bimanual ode agenesia renal unilateral son patognomónicos delcuadro. Si bien algunos autores han descrito algúncaso de mutación en el gen KAL-2 en pacientes consincinesia bimanual12, la prevalencia sería mucho ma-yor en las formas ligadas al cromosoma X, con unporcentaje estimado15 del 80% en el caso de la sinci-nesia y de un 35% en el de la agenesia renal. Dadoque el síndrome de Kallmann ligado al X se debe fun-damentalmente a una mutación de la anosmina-1, sepodría deducir que en órganos como el riñón la anos-mina-1 es un componente importante pero no esencialpara su desarrollo, y seguramente tendría que haberalguna otra alteración que explique que sólo el 35% seencuentra afectado. De hecho, ya se ha demostrado lapresencia de anosmina-1 en las células renales duranteel desarrollo e incluso de algunos de los factores aso-ciados a su funcionamiento, como el factor activadordel plasminógeno de tipo urocinasa8. En otros estudiosse ha intentado encontrar una correspondencia entre lamutación del gen KAL-1 y las malformacionesrenales16; por un lado se observó una mayor prevalen-cia en los afectados de síndrome de Kallmann de mal-rotación renal e hidronefrosis, no descritas anterior-mente. También se vio que algunos individuosdiagnosticados de la forma ligada al cromosoma X nopresentaban mutaciones del gen KAL-1. Finalmente,no todos los que presentaban mutaciones del KAL te-nían alteraciones renales. Según los autores, si bien nopodía descartarse que hubiera un segundo gen impli-cado, una posible explicación sería que estos pacientestuviesen una mutación en las regiones promotoras delgen, en lugar de tener afectada directamente la se-cuencia del KAL-1. En cambio, dado que las alteracio-nes renales se consideran patognomónicas de la formaligada al X, no es probable que genes autosómicoscomo el KAL-2 tengan una gran importancia en su pa-togénesis.

La sincinesia bimanual, o movimientos anómalos deuna extremidad que copian el movimiento voluntariode la contralateral, se debería a una hipertrofia delcuerpo calloso, seguramente con alteración de las fi-bras inhibitorias, y también a una hipertrofia de los

haces corticospinales, que sería una alteración más es-pecífica de los pacientes con sincinesia17. Se podríapor tanto deducir que son alteraciones del sistema ner-vioso central debidas probablemente a la disfunciónde los FGF. Como la sincinesia se considera patogno-mónica de la forma ligada al X, se podría también de-ducir que la anosmina-1, presente en distintas zonasdel sistema nervioso central durante su desarrollo4,tendría un papel fundamental en la correcta formacióndel cuerpo calloso y de los haces corticospinales.

Las alteraciones en la línea media, como el paladarhendido o el labio leporino, siempre se han relaciona-do con las formas de síndrome de Kallmann ligadas agenes autosómicos. Una vez conocido el gen causantede la forma autosómica dominante de la enfermedad,varios estudios12,18 han tratado de relacionar las muta-ciones del gen KAL-2 con los síndromes asociados. Sevio que los pacientes que presentaban paladar hendi-do, labio leporino, sincinesia bimanual, agenesia den-tal múltiple, coloboma de iris, alteraciones del cartíla-go nasal o fusión de metacarpianos tenían distintasalteraciones en el gen KAL-2; en cambio, los pacientescon mutación del gen KAL-1 solamente presentabansincinesia bimanual y/o agenesia renal unilateral.

RESUMEN

Está demostrado que el síndrome de Kallmann esuna enfermedad congénita, debida a una alteración enel crecimiento y migración de las células embrionariasde la placoda olfatoria, origen de las neuronas produc-toras de hormona liberadora de gonadotropinas y olfa-torias. Para que todo el proceso se dé correctamenteha de intervenir un complejo molecular que acabaráestimulando unos factores de crecimiento de fibro-blastos o FGF; la activación de su receptor específicoFGFR iniciará una cadena de reacciones intracelularesdependientes de tirosincinasa, que producirá una ac-ción de estimulación celular. En este complejo destacala anosmina-1, una proteína con dominios similares ala fibronectina y a las proteasas que, en presencia enel medio de heparansulfato y de factor activador delplasminógeno de tipo urocinasa, permite la lisis de lamatriz extracelular, la estimulación de los factores decrecimiento y una acción quimiotáctica específica so-


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TABLA 1. Enfermedades asociadas en el síndrome deKallmann

Sincinesia bimanualAgenesia renal (unilateral)Agenesia dental múltipleDefectos en la atención espacialParaplejía espásticaColoboma de irisPies cavosAtaxia cerebelosaLabio leporinoPaladar hendidoAlteraciones metacarpianasCriptorquidia

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bre las neuronas productoras de hormona liberadorade gonadotropinas.

Los factores de crecimiento permiten la elongaciónaxonal y el establecimiento de sinapsis entre neuronasolfatorias y neuronas mitrales, formando de esta ma-nera los bulbos olfatorios. La correcta formación de laestructura olfatoria permitirá la posterior migraciónhacia el hipotálamo de las neuronas productoras dehormona liberadora de gonadotropinas, probablemen-te mediante una acción quimiotáctica específica de laanosmina-1.

En el caso de los pacientes con síndrome de Kall-mann, se ha observado alteraciones en 2 genes, aun-que la diversidad y la complejidad de su transmisiónindica la implicación de al menos un tercero:

El primer gen, localizado en el cromosoma X y lla-mado KAL-1, codifica la proteína anosmina-1. Su alte-ración parece ser la causa de los casos de síndrome deKallmann ligado al X de transmisión familiar y de al-gunos esporádicos. En todo caso, se ha observado quela mutación del gen KAL-1 no es muy frecuente, loque evidencia que en la enfermedad intervienen otrosfactores.

El segundo gen está situado en el cromosoma 8 y ex-plicaría las transmisiones autosómicas dominantes dela enfermedad y la mayoría de los casos esporádicos.Este gen, llamado KAL-2, codifica el receptor de losfactores de crecimiento de los fibroblastos o FGFR1.

Parece que tanto la anosmina-1 como el FGFR1 in-tervienen en el proceso de formación de los bulbos yde la migración de las neuronas productoras de hor-mona liberadora de gonadotropinas. En el caso de al-teraciones en alguno de estos factores se observa, fun-damentalmente, una alteración en el contacto entreneuronas olfatorias y mitrales durante la sexta semanade vida fetal que no permite un establecimiento de lassinapsis ni la formación de los bulbos olfatorios. Enconsecuencia, habrá un defecto en la migración, totalo parcial según el caso, de neuronas productoras dehormona liberadora de gonadotropinas al hipotálamo,las cuales no podrán estimular la cadena hormonal degonadotropinas.

Por otro lado, las manifestaciones asociadas del sín-drome de Kallmann se deben también a defectos en lagénesis embrionaria y, por lo tanto, están relacionadascon la cadena de factores de crecimiento de los fibro-blastos. Se ha comprobado la presencia de anosmina-1en diferentes zonas neuronales y extraneuronales,como el riñón, durante el proceso de embriogénesis.Parece ser que algunas manifestaciones, como la age-nesia renal y la sincinesia bimanual, son prácticamen-te exclusivas de patrones ligados al X y de mutacionesen el gen KAL-1, cosa que indicaría la importancia dela anosmina-1 para su correcto desarrollo. Otras,como el labio leporino, el paladar hendido o la agene-sia dental, parecen estar relacionadas con patrones deherencia autosómica y mutaciones del gen KAL-2, loque indica que serían zonas donde destacaría la fun-ción del FGFR1.

COMENTARIO

El estudio de las bases etiopatogénicas del síndromede Kallmann permite conocer algunos mecanismos im-plicados en la génesis de las estructuras embrionarias, ypuede ayudar a entender mejor las causas de diferentesmalformaciones fetales, tengan o no una relación direc-ta con el síndrome de Kallmann, como el labio leporinoo la agenesia renal. La implicación de factores de creci-miento y de sustancias quimiotácticas neuronales tam-bién podría tener una utilidad en el estudio de la rege-neración nerviosa central, e incluso en la regeneraciónde tejidos extraneuronales, como por ejemplo el riñón,en el desarrollo del cual tienen importancia los factoresde crecimiento asociados al síndrome de Kallmann.

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