Universidad Anahuac México Norte

Molecular Regulation of

Telomerase Activity in Aging Proteómica

REGULACIÓN MOLECULAR DE LA ACTIVIDAD

DE LA TELOMERASA EN EL ENVEJECIMIENTO

  1990 –> Ruffer (Tetrahymena)

 Ribonucleoproteína

 1132 Amino ácidos

Activa: Primer de 200 nucleótidos

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/wrpsb.cgi INPUT_TYPE=live&SEQUENCE=NP_937983.2

INTRODUCCIÓN

TELOMERASA RETRASA EL ENVEJECIMIENTO Y

PROMUEVE LONGEVIDAD

La telomerasa es requerida para el correcto funcionamiento del cerebro y del sistema cardiovascular

La activación de la telomerasa aumenta la funcionalidad de las barreras epiteliales, en especial la piel e intestino, y produce un retraso en el envejecimiento sistémico acompañado por la extensión de la vida media.

Los cambios en el estilo de vida tales como una dieta balanceada acompañada de ejercicio físico regular también se han correlacionado con un aumento moderado de la actividad de la telomerasa en la células del sistema inmune.

Existen pruebas que aprueban el rol de la activación de la telomerasa en promover la longevidad, esto había sido difícil hasta hace poco que se empezó a realizar estudios en ratones y seres humanos.

La activación de la telomerasa por la sobrexpresión constitutiva de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) en diferentes tejidos de ratones resulto en una buena expresión, lo que nos lleva a una buena esperanza de vida minima de hasta un 10% en comparación con el tipo de ratones convencionales.

El aunmento de la susceptibilidad en cancer observado en los ratones que sobrexpresan TERT, estos fueron diseñados para tener una mayor expresión de los supresores tumorales P53 y P16

Aunque la perdida de la actividad de las telomerasas induce al acortamiento de los telomeros y a una inestabilidad genómica que se asocia a la incapacidad de que el mismo organismo pueda responder a las tensiones tales como, curación de las heridas y la ablación hematopoyética.

REGULACION HORMONAL DE LA ACTIVIDAD DE

LA TELOMERASA Y LA LONGEVIDAD

Los estudios han demostrado que el estrógeno es un regulador clave en la regulación positiva de la telomerasa.

A falta de estrógenos resulta un envejecimiento prematuro de ovario con atresia folicular, atrofia de ovarios e infertilidad

La participación de los estrógenos en el ovario ha estimulado el tratamiento clínico de la prematura edad de ovario con estrógenos

En contraste con este resultado beneficioso, estudios recientes indican que los altos niveles de estrógenos están implicados en el desencadenamiento de la tumorigénesis ovárica en modelos de ratón. Así, la presencia de estrógenos puede ser un arma de doble filo, impidiendo el envejecimiento prematuro de ovario, aunque la mejora de la formación de tumores

Los estudios sobre las mujeres post-menopáusicas que reciben terapia hormonal durante al menos un año mostraron que el estrógeno está asociada con telómeros más largos. Por lo tanto, la relación entre la deficiencia de estrógenos, inhibición de la telomerasa y el acortamiento de los telómeros puede ser parte de los mecanismos del proceso general de envejecimiento en los tejidos sensibles de estrógeno.

Los efectos de los estrógenos sobre la expresión de TERT puede ser mediada por un elemento de estrógeno y una respuesta imperfecta de Sp1/ER ubicado en la región distal del promotor de hTERT. Sin embargo, el estrógeno también estimula la expresión de c-Myc, un potente regulador de hTERT. Por lo tanto, los estrógenos pueden regular positivamente la expresión de hTERT a través de mecanismos cis y trans, y es probable que sea un regulador clave de la actividad de la telomerasa en el cáncer que responden al estrógeno

Los andrógenos pueden regular negativamente la telomerasa en las células normales, pero aumenta la actividad de la telomerasa en las células cancerosas. Esta dualidad puede ser debido a una mutación en el receptor de andrógenos (T877A) que se identifica comúnmente en el cáncer de próstata, ya que las células que expresan este receptor mutante se ha descubierto recientemente que no bajen la regulación de hTERT en presencia de andrógenos.

La hormona de crecimiento con el antagonista del receptor MZ-5-156 alivian el envejecimiento prematuro y extendiden la vida útil de ratones por ocho semanas. Además de su longevidad, los ratones tratados con MZ-5-156 exhibieron un aumento en la actividad de la telomerasa en múltiples tejidos y al mismo tiempo que experimentan una menor incidencia de formación de tumores.

Por lo tanto, es posible que la activación de la telomerasa por MZ-5-156 es el tratamiento al efecto anti-envejecimiento, facilitando el mantenimiento de la longitud de los telómeros y la estabilidad del genoma.

Esta estabilidad podría explicar la menor incidencia de tumores. Sin embargo, hay que destacar que MZ-5-156 también se ha demostrado que inhiben la actividad de la telomerasa en el cáncer. Los mecanismos subyacentes a los efectos aparentes opuestos de MZ-5-156 sobre la regulación de la telomerasa no se conocen aún. Es posible sin embargo que las moléculas adicionales están involucrados en el cambio de MZ-5-156, en la regulación de la estructura de la telomerasa y la función de la estimulación en varios tejidos normales a la inhibición del cáncer.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA

TELOMERASA

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA

TELOMERASA

ABIERTA: Facilita el alargamiento permitiendo la entrada al extremo del cromosoma.

CERRADA: bloquea la acción de la telomerasa.

REGULACIÓN DE LA TELOMERASA

TERT EXPRESIÓN GÉNICA

SPLICING ALTERNATIVO

PLEGAMIENTO PROTEICO

MODIFICAIONES POST-

TRADUCCIONALES

INTERACCIONES PROTEICAS

Regulación del gen promotor TERT

Represión transcripcional de hTERT •  Principal método por el cual la telomerasa es suprimida en

células normales diferenciadas

Regulación de hTERT •  PRIMER NIVEL- El locus del gen se encuentra condensado en una

estructura de cromatina resistente a nucleasas que restringe el acceso de factores de transcripción y polimerasas.

•  SEGUNDO NIVEL- Variedades de estos factores de transcripción pueden actuar en la región promotora proximal

para influir en la expresión génica.

Regulación del gen promotor TERT

Regulación del gen promotor TERT

Metabolismo

Crecimiento y proliferación

celular

C-Myc

Apoptosis

Incremento en la expresión de c-Myc específicamente en E-box en el promotor de hTERT media su activación

Rápida proliferación celular contiene niveles altos de c-Myc derivando en la aparición de algunas cánceres.

Decremento en los niveles de c-Myc y hTERT e incremento de Mad (antagonista de c-Myc) induce Leucemia de células HL60

Regulación del gen promotor TERT

Estimula la expresión de hTERT al unirse en GC boxes

Determina en que momento es necesaria la expresión de hTERT

Funciona en cooperación con c-Myc al acoplarse ambos a CG box + E-box Sp1

Regulación del gen promotor TERT

Factores de transcripción desregulados en cáncer.

• Estimula la expresión de hTERT acoplándose directamente e interactuando con c-Myc Ets2

• Promueve la expresion de hTERT de forma directa en células somáticas.

•  Inhibe la transcripción de hTERT por alteraciones en la señalizacion de Sp1 en células tumorales

E2F-1

Regulación del gen promotor hTERT Mecanismos Epigenéticos

Regulación del gen promotor hTERT Mecanismos Epigenéticos

Regulación del gen promotor hTERT Splicing Alternativo

Regulación del gen promotor hTERT Plegamiento Proteico

Regulación del gen promotor hTERT Modificaciones Post-Traduccionales

Regulación del gen promotor hTERT Interacciones proteicas

CONCLUSIONES

La Enzima Telomerasa Transcriptasa Inversa (TERT), que funciona como el mecanismo primario de los telómeros principal-mantenimiento y regula la esperanza de vida celular.

Factor clave para la inmortalización de las células cancerosas. Telómeros disfuncionales desencadenar una respuesta al daño del ADN través de la activación de la proteína quinasa dependiente de ADN, ataxia-telangiectasia mutada (ATM), y telangiecta ataxiasia y Rad3 relacionados. Posterior activación de la vía p53 supresor de tumores dependientes de entonces induce la detención del ciclo celular.

TERT, los ratones una mayor expresión del tumor supresores p53, p16 y p19 TERT- aumento de la actividad supresora de tumores

El estrógeno es un regulador clave en la regulación positiva de la telomerasa. A falta de los resultados de los estrógenos en los ovarios prematuro envejecimiento con los ovarios atróficos y la infertilidad, y se basa en la eliminatoria de aromatasa (ARKO) perjudicando prematuro envejecimiento del ovario, aunque la mejora de la formación de tumores

Los efectos de los estrógenos sobre la expresión de TERT puede ser parcialmente mediada por un elemento de estrógeno y respuesta imperfecta en la región distal de la promotor de hTERT regulan la expresión de hTERT tanto a través de cis y trans Mecanismos y es probable que un regulador clave de la telomerasa actividad en cánceres sensibles a los estrógenos.

La retirada de la testosterona incrementa la actividad de la telomerasa en las rata normal y de la próstata mono, los andrógenos pueden sugerir regulan negativamente la telomerasa

ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO DE LA ENZIMA TELOMERASA

La holoenzima telomerasa es un complejo de ribonucleoproteína que consiste en varias proteínas y un resto de ARN que juntos funcionan como una transcriptasa inversa especializada

Dominios  Esencial para la telomerasa N-terminal (RTE) de dominio, el TERT De unión al ARN (TRB) de dominio, la transcriptasa inversa (RT) dominio y la extensión de TERT C-terminal (CTE) de dominio . Estas regiones son todos los necesarios para el telómero función de prolongación de la telomerasa Activación del Telómero

Estructura y función del ARN de la telomerasa Componente La telomerasa humana componente ARN es 451 nucleótidos de longitud y funciona como una plantilla que dirige la adición de nuevas repeticiones teloméricas en el extremo 3 'de los telómeros

Estos elementos son críticos para la interacción con TERT y la actividad telomerasa siguientes: la plantilla albergar dominio pseudoknot y el tallo-bucle CR4/CR5 dominio El descubrimiento de una variedad de enfermedades asociadas a mutaciones en estos sectores clave en- resultados de su importancia en el correcto funcionamiento de hTERC

.

. Regulación del promotor del gen TERT

Como expresión de hTERT exógena se deduce que la represión de la transcripción de la hTERT es el método principal por el que la telomerasa es suprimida en las células normales diferenciadas

La regulación del gen hTERT por epigenéticos

Los mecanismos dela hipermetilación del promotor se asocia típicamente con el gen la represión. Sin embargo, a pesar de la metilación de alto potencial debido a su alto contenido de GC, los estudios iniciales no revelaron una correlación entre la expresión génica y la metilación de la hTERT promotor en una variedad de tumores cancerosos e inmortalizado líneas celulares

Splicing alternativo de hTERT

T+ β-que contiene un 182 bp supresión que puede ocasionar un terminación de la traducción. Las proteínas p23 y acompañante hsp90 son necesarios para la montaje efectivo de la holoenzima telomerasa . Además, tanto hsp90 y p23 permanecen asociados con el complejo telomerasa holoenzima y son necesarios para actividad de la telomerasa eficiente

Modificaciones Post-Traduccionales: modificaciones de hTERT

La fosforilación de hTERT por las quinasas serina / treonina la proteína quinasa C (PKC) y Akt se ha demostrado que activa y mejorar la actividad del enzima telomerasa. HTERT catalítica es un objetivo directo de PKCα y PKCζ de mama y de próstata de líneas celulares de cáncer, respectivamente, con la fosforilación estabilidad del complejo telomerasa holoenzyme

Regulación de la telomerasa en las proteínas interactivas

Además de las proteínas que se encuentran dentro de la telomerasa holoenzima compleja interacciones de las proteínas han sido implicadas en la regulación de telomerasa :

La contratación de la telomerasa para lo que requiere que el componente shelterin TPP1, y los últimos resultados describen una interacción directa entre TPP1 y la DIEZ dominio de hTERT aumenta la actividad telomerasa

GRACIAS