Lara Maceda GarcíaResidente 2º Año Análisis Clínicos

Hospital Universitario Príncipe de Asturias

Fisiología  Formación de la orina:

Filtración + Secreción – Reabsorción

GloméruloTúbulo

Fisiología Glomérulo:

Filtracion de 125 ml plasma minuto

Barrera filtración glomerular:  Composición determinada

Restriccion paso de solutos en función de Tamaño

Carga eléctrica

Resultado: 

Ultrafiltrado

Fisiología Túbulo proximal

Agua reabsorción pasiva Na: 

Reabsorbido por difusión pasiva  Transporte activo acoplado 

Gucosa Aa Potasio Otras sustancias

Cloro y bicarbonato: Difusion pasiva Cotransporte con Na/K Antitransporte Cloro‐hidroxilo

Fisiología Urea: reabsorción variable en función del flujo de la orina

Lento mayor reabsorción 

Ca: Reabsorción 99% filtrado  PTH Aumento reabsorción proximal de Na Disminuyen la calciuria

Fosfato regulado por la PTH Fosforemia aumenta                            Aumenta PTH Inhibe la reabsorción Incrementa la excreción de orina

Fisiología Rama descendente del Asa de Henle

Baja permeabilidad a los iones y urea

Muy permeable al agua Canales acuaporina tipo 1 (AQP1)

Reabsorción 20 % agua filtrada

Fisiología Rama ascendente del Asa de Henle

Impermeable al agua y permeable a los iones Cotransportador canales iónicos Na‐K‐2Cl Actividad bomba 3Na‐2K El K sale luz del túbulo

Genera potencial electroquímico positivo en la luz Favoreciendo reabsorción canales importantes 

Na K  Mg Ca

Fisiología Túbulo contorneado distal

Reabsorción Secreción  Iones Concentrar aún más la orina

Túbulo colector Determinar concentración final de la orina Hormonas 

Aldosterona  Vasopresina

Patología Alteraciones clínicas

Disfunción tubular específica 

Escasa o nula afectación de la función glomerular

Definición válida únicamente en estadios precoces

Curso evolutivo prolongado Patología glomerular secundaria

Clasificación patogénica Trastorno de reabsorción

Defecto  captación membrana luminal Escape retrógrado excesivo Alteración de la utilización celular

Trastornos de secreción

Trastornos de transporte hormono‐dependientes

Clasificación patogénicaCompuesto Patología

Glucosa Glucosuria renal

Aminoácidos Cistinuria, Enfermedad de Hartnup

Fosfato Pseudohipoparatiroidismo, Raquitismo fosfatémico

Varios compuestos Túbulo proximal Fanconi idiopático

Regulación equilibrio ácido‐base Acidosis tubular renal

Proteínas Proteinuria tubular

Calcio Hipercalciuria

Sodio, Potasio, Magnesio Pseudohipoaldosteronismo, Bartter, Gitelman, Liddle

Agua Diabetes insípida nefrogénica

Tubulopatías proximales1) Glucosuria renal

Importancia: Evitar diagnóstico precipitado y erróneo de Diabetes mellitus

2) Diabetes fosfatúrica o raquitismo hipofosfatémico Disminución reabsorción tubular fosfato con normocalcemia y niveles normales de PTH

3) Cistinuria Cuatro errores congénitos del metabolismo 

Alcaptonuria Albinismo Pentosuria

Tubulopatías proximales4 ) ATR proximal

ATR tipo II Acidosis metabólica hiperclorémica, bajo umbral renal de H2CO3

Con frecuencia en recién nacidos Especialmente en prematuros Exageración inmadurez fisiológica del túbulo proximal para reabsorber H2CO3

Similar Fanconi Clínica

Acidosis metabólicas hiperclorémica Retraso de crecimiento Episodios de deshidratación, vómitos y rechazo alimentario

Tubulopatías distales1) Diabetes insípida nefrogénica

Distinguir Diabetes insípida neurogénica No responden a la hormona antidiurética Prueba deshidratación: Test Supresión de agua

Medida de osmolalidad Urinaria Plasmática

Tubulopatías distales2) ATR distal

ATR tipo I o ATR clásica Acidosis metabólicas hiperclorémicas

Incapacidad acidificar la orina Disminuída excreción de ión hidrógeno en el túbulo distal  Disminución excreción 

Amonio  Ácido titulable

Tubulopatías distales Anion gap normal pH urinario nunca es menor de 5,5 Excreción fraccional de bicarbonato es baja <10% Mala excreción de ión hidrógeno Reabsorción de sodio intercambio solo con potasio

Hipopotasémica

Tubulopatías distales Útil diagnóstico determinación: Anión gap (AG) urinario: 

Sodio + potasio ‐ cloro urinario en mEq/litro

En general en la ATR distal el AG urinario es positivo Menor excreción de cloro como cloruro de amonio Mayor excreción de sodio y potasio por la menor excreción de 

hidrógeno En las ATR proximales en cambio el AG urinario

Negativo  Elevada eliminación de cloruro de amonio

En ambos casos el AG plasmático: sodio ‐ (bicarbonato + cloro) es normal

Tubulopatías mixtas, proximal y distal

Síndrome de Fanconi Tubulopatía polisintomática

Aminoaciduria, fosfaturia, proteinuria, glucosuria, bicarbonaturia

Dificultad concentrar y acidificar la orina Coexiste ATR proximal y distal Litiasis y nefrocalcinosis

Menos frecuente que en ATR distal pura

Casos idiopáticos se presentan generalmente como esporádicos

Posibilidad de herencia Autosómica recesiva, como también  Dominante y  Ligada al cromosoma X  presentación en varones

Se ha descrito también con hipercalciuria, litiasis y nefrocalcinosis de transmisión al parecer recesiva ligada al cromosoma X

Tubulopatías mixtas, proximal y distal

Caso clínico Paciente de 8 años de edad Estudio preoperatorio al sufrir fractura de fémur

No retraso crecimiento Polidipsia, poliuria, fatigabilidad y dolores musculares

Normotenso

Datos de laboratorio Bioquímica sérica:

Parámetro Valor Niveles referencia

K 1,8 mmol/l 3,5‐5,3 

Cloro  94  mmol/l 90‐110

Sodio 142 mmol/l 136‐145

Calcio 8,9 mg/dl 8,5‐10,1

Osmolalidad 282 mOsm/Kg 275‐295

Datos de laboratorio Bioquímica orina 24 horas:Parámetro Valor Niveles 

referenciaEliminación creatinina 592 mg/ 24 horas 750‐1600

Ca/creatinina 0,26 <0,20

Excreción fraccional Na 1,86 % 0,30‐1,00

Excreción fraccional de K

28,03 % 5,00‐15,00

Eliminación Cl 295 mmol/24 horas

Osmolalidad 498 mOsm

Causas de hipopotasemia Pérdidas gastrointestinales

Vómitos, laxantes

Déficit de aporte o absorción Pérdidas renales

Hipertensión: Utilización de diuréticos Normotensión arterial:

Síndrome de Bartter y Síndrome de Gitelman

Causas de hipopotasemiaHiperaldosteronismo 1º Hiperaldosteronismo 2º Adenoma adrenal: 

Enfermedad de Conn

Hiperplasia bilateral idiopática

Carcinoma

Hiperreninemia primaria o tumor de células yuxtaglomerulares

Secundaria: Disminución del flujo sanguíneo

Disminución de la presión de perfusión

Síndrome de BartterSíndrome GitelmanSíndrome de Liddle

Prevalencia  Framingham Heart Study 

1 / 1.000.000 Síndrome de Bartter

1 / 40.000 Síndrome de Gitelman

Bartter vs GitelmanBartter Gitelman Autosómico recesivo Edad temprana Asociado con el crecimiento 

y retraso mental (a veces) Reabsorción de NaCl sin 

agua en Asa ascendente de Henle Creación de un gradiente contracorriente

Excreción de una orina concentrada y de baja osmolalidad, contribuye a la dilución de orina

Autosómico recesivo Más benigno que Bartter Diagnosticado en tardia

niñez o adulto Asintomático

Manifestaciones clínicasBartter Gitelman Defecto en el transportador 

de NaCl provocando: Hipopotasemia Alcalosis metabólica Poliuria Polidipsia Hiperreninemia

Hiperplasia del aparato yuxtaglomerular

Hiperaldosteronismo 2º

Calambres: Severos Afectan a brazos y piernas Hipopotasemia e hipomagnesemia

10 % puede presentar tetanía Disminución de absorción de Mg (vómitos, diarrea)

Fatiga severa, HTA baja compatible con el NaCl

Manifestaciones clínicasBartter Gitelman Hipercalciuria Magnesio en suero normal o 

algo reducido Ca y Mg pasivamente 

reabsorbidos en el Asa, debido al gradiente creado por el transporte NaCl

Defecto genético en los transportadores de la rama ascendente gruesa del Asa de Henle

Mutación en la codificación del gen SLC12A3 para el transportador Na‐Cl tiazidasensible (túbulo distal)

Pérdida de Mg, Ca Tiazidas Hipocalciuria No litiasis

Pérdida de la actividad del transportador sensible a tiazidas Incrementa la reabsorción tubular 

de calcio, que es lo que origina la hipocalciuria clásica

Diagnóstico definitivoBartter Gitelman

Edad temprana

Hipercalciuria

LitiasisAlcalosis metabólica???

Hiperreninemia???

Hipopotasemia

Dolores musculares

Datos de laboratorio Gasometría venosa:Parámetro Valor Niveles referencia

pH 7,55 7,32‐7,42

Bicarbonato 31,8 mmol/l 22,0‐29,0

pCO2 36 mmHg 41‐51

Datos de laboratorio Estudio Hormonal:Parámetro Valor Niveles referencia

Renina en suero 4,4 ng/ml/h

Aldosterona en orina

9,5 g/24 horas

Síndrome de Bartter Fenotípicamente son delgados, con una cabeza relativamente grande con respecto al cuerpo, cara triangular con ojos grandes y frente prominente, expresión triste o de enfado causada por la caída de las comisuras bucales

Síndrome de Bartter Retraso en el crecimiento talla final normal

Crecimiento más prolongado durante la adolescencia

Aunque la mayoría de los casos se presentan durante la infancia, a veces puede aparecer en la adolescencia o en la edad adulta

Canales El proceso de transporte 

activo de NaCl en este segmento es mediado en la membrana luminal por: Cotransportador Na‐K‐2Cl 

sensible a diuréticos, que causa la entrada de NaCl en las células tubulares

Reabsorben  Na+, K+ y Cl‐mediante transporte activo, asociado a la actividad de la bomba Na+‐K+ presente en el lado basolateral

Canales Canales de K (ROMK) reabsorbe de nuevo el K para pasar de nuevo por Na‐K‐2Cl continuado el transporte en la membrana basolateral

Canales de Cl permiten al cloruro que ha entrado en la célula salir y ser devuelto a la circulación general

Síndrome de Bartter Defecto en el transportador es similar al que existe en los pacientes que toman diuréticos del Asa

Pérdida NaCl agotamiento de volumeninicial

activación del Sistema R‐A‐A

Disminución Tensión arterial Pérdida de NaCl

Liberación: Prostaglandina E2  

Vasodilatadores Prostaciclina

Prostaglandinas El deterioro en el transporte de NaCl en el asa ascendente de Henle da lugar a aumento de la expresión de COX2

Incrementa la síntesis de prostaglandina E2

Mayor producción de angiotensina, calicreina, cininasy vasopresina

Prostaglandinas Puede presentarse hipercalciuria

Aumento de la 1,25‐dihidroxivitamina D Ocasionada por estimulación de PGE2 sobre la                    1‐α‐hidroxilasa, aumentando la absorción intestinal de calcio: Hipercalcemia Hipercalciuria

Secreción de renina

Tratamiento Pacientes en tratamiento con inhibidores de la COX2

Se normaliza la excreción de prostaglandina E2

Actividad de la renina plasmática disminuye hasta en un 50%

Clasificación Estudios recientes han permitido subdividir el síndrome de Bartter en cinco tipos de acuerdo con el defecto genético y el fenotipo

Por motivos confusos, no existe una correlación directa entre el fenotipo clínico y el genotipo, aún con defectos bien caracterizados en un transportador sólo

Clasificación 1) Bartter tipo I: 

Causado por una mutación en el gen NCC2 Codifica para el cotransportador Na‐K‐2Cl  Responsable de la reabsorción de Na y Cl 

Clasificación 2)Bartter tipo II:

Mutación en el gen que codifica para el canal de K‐ATP regulado ROMK

Controla a nivel luminal la concentración crítica del K para el adecuado funcionamiento del canal Na‐K‐2Cl 

Ocasionalmente una hiperpotasemia transitoria y acidosis antes de la alcalosis hipopotasémica típica

Clasificación 2)Bartter tipo II:

Activación receptor sensible al calcio (CaR) inhibe la actividad del canal del K ROMK 

Reduce la reabsorción de solutos en este segmento de la nefrona

Clasificación Bartter tipo I

Síndrome de Bartter neonatal Bartter tipo II

Comienzo temprano de los síntomas Polihidramnios materno Prematuridad Poliuria grave

Clasificación 3)Bartter tipo III = Síndrome de Bartter clásico:

Causado por mutaciones en el gen que codifica para el canal basolateral del Cl CIC‐Ka y CIC‐Kb

Se detecta desde la niñez

Proteinuria, poliuria y polidipsia perjudicando la función renal

A veces deficiencia de GH (retraso en crecimiento)

Clasificación 4)Bartter IV:

Defecto en la proteína de membrana Barttina

Necesaria para la función adecuada del canal CLC‐Ka y CLC‐Kb

Túbulo renal y en el epitelio secretor de K del oído interno

Expresión clínica renal  Clínica ótica                 Sordera 

neurosensorial 

Clasificación 5)Bartter V:

Mutación en el gen que codifica para un receptor de Caubicado en la membrana basolateral del asa ascendente de Henle

Sintomatología común al resto de grupos

Déficit de PTH

Diagnóstico diferencial Gitelman Fenotipo más leve

Presentación más tardía

Diferencia  Hipomagnesemia Hipocalciuria

Los avances en genética molecular han permitido la clasificación adecuada de estos síndromes

DiferenciasS. Bartterneonatal

S.BartterClásico

Síndrome de Gitelman

Inicio síntomasAntenatal o neonatal

Infancia o niñez Niñez o adultoPolihidramniosprematuridad

PresenteMuchas veces 

presenteAusente

Deseo de sal Presente Presente AusentePolidipsia, poliuria

Presente Presente Ausente

Deshidratación  Presente Muchas veces 

presente Ausente 

DiferenciasS. Bartterneonatal

S.BartterClásico

Síndrome de Gitelman

Retardo del crecimiento Presente Presente AusenteDebilidad muscular, tetania 

Ausente Ocasionalmente 

presente Presente 

Nefrocalcinosis Presente  Ausente  Ausente 

Alcalosis metabólica Presente (puede 

retardarse) Presente  Presente 

HipopotasemiaPresente (puede 

retardarse)Presente Presente

DiferenciasS. Bartterneonatal

S.Bartter ClásicoSíndrome de Gitelman

HipomagnesemiaAusente o excepcional

Ocasionalmente presente

Presente

Excreción urinaria de calcio

Muy alta Normal o alta Baja

Capacidad de concentración urinaria

Alterada Alterada Normal

Aumento de prostaglandinas

Presente (puede retardarse)

Presente Ausente

Evolución Caso clínicoAño Dic 2006 Mayo 2007

Creatinina 0.4 0.66Sodio 138 134Potasio 1.8 3.0Cloro 94 90Calcio 9.0 10.2Mg 1.8

pH (venoso) 7.56 7.49

Bicarbonato 39 32

Evolución Caso clínicoAño Dic 2006 Mayo 2007

EF Na 1.86 0.45

EF K 28.03 31.29

Eliminación Cl 295 83

Calcio/Crea 0.26Inferior límite detección

Proteinuria 158 121

Resolución Caso Regreso a los 5 meses

Mejora gracias al tratamiento farmacológico

K: Aumento de reservas

Indometacina: Disminución síntesis de PGE2

Bartter tipo III

º

MUCHAS GRACIAS