Función Corticolímbica en la Conducta Agresiva Impulsiva

Emil F. Coccaro

Chandra Sekhar Sripada

Rachel N. Yanowitch

K. Luan Phan

Psiquiatría Biológica

Biol. Psychiatry 2011;69:1153-1159

FUNCIÓN CORTICOLÍMBICA EN LA CONDUCTA AGRESIVA IMPULSIVA


- Resumen:

En la búsqueda de evidencias indicativas de una lesión en los animales y en el ser humano, los estudios de neuroimagen están identificando de manera creciente anomalías de los circuitos corticolímbicos que intervienen en la conducta agresiva.

Esta revisión se centra en 3 sistemas neurales que participan en la agresividad impulsiva/reactiva:

a) los sistemas neurales subcorticales responsables de la producción de los impulsos agresivos;

b) los circuitos de toma de decisión y los circuitos de procesamiento de información social-emocional, que evalúan las consecuencias de realizar o no una agresión; y

c) las regiones frontoparietales que intervienen en la regulación de las emociones y las tendencias motivacionales impulsivas.

Revisamos los trastornos psiquiátricos, como el trastorno límite de la personalidad, y el trastorno de personalidad antisocial, que se caracterizan por una agresividad reactiva elevada, centrándonos en las anomalías de estos 3 sistemas neurales.


Se entiende por agresión aquellas acciones que se llevan a cabo con la intención de infligir un daño a otro individuo. Tradicionalmente se ha establecido una distinción entre los subtipos de agresión reactiva e instrumental.

Los individuos con agresividad instrumental, utilizan la agresión de una forma muy controlada y finalista, para alcanzar sus objetivos, por ejemplo intimidar a un rival o invalidar físicamente a un enemigo.


En cambio, los individuos con agresividad reactiva son más impulsivos, muestran comportamientos agresivos de manera más dependiente de la situación e impredecible, y con frecuencia agreden sin tener un objetivo pensado o sin una deliberación previa.

La agresión reactiva, que es el centro de interés principal de esta revisión, es un fenómeno complejo en el que intervienen diversos factores interactivos.


Evaluamos 3 sistemas neurales que son cruciales para comprender la agresión reactiva:

a) Los sistemas neurales que respaldan la experiencia de los impulsos agresivos y que incluyen regiones subcorticales como el hipotálamo y regiones de expresión de emociones como las amígdalas y la ínsula.

b) Los sistemas neurales que evalúan las consecuencias de la agresión o la no agresión, y que incluyen los circuitos de toma de decisiones y los circuitos de procesamiento de la información


social-emocional que determinan las pistas para las relaciones interpersonales y si la conducta se atiene o no a las normas y valores de la sociedad,

c) Las regiones neurales responsables de la regulación de las emociones, que incluyen las regiones frontoparietales que intervienen en la modificación o la supresión de las emociones y otros impulsos motivacionales impulsivos.


- Sistemas neurales que subyacen en la experiencia de los impulsos agresivos:

En el ser humano, la estimulación eléctrica del núcleo medial de las amígdalas en los pacientes epilépticos provoca manifestaciones de enojo.

La ablación de las amígdalas por medio de lesiones o amigdalectomía reduce la conducta de agresión y se ha utilizado específicamente en el ser humano para este fin.


Los estudios de neuroimagen han mostrado también anomalías más amplias en el lóbulo temporal en las personas con agresividad.

En una reciente revisión de estudios realizados con técnicas de imagen en casos de agresividad y violencia, Bufkin y Luttrell (2005) han indicado que de 10 estudios en los que se utilizó la tomografía de emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada de emisión fotónica única (SPET) 7 observaron una


disfunción del lóbulo temporal en los grupos con agresividad y/o violencia, y con reducciones de la actividad del lóbulo temporal izquierdo en 6 de estos 7 estudios.

Los estudios de resonancia magnética funcional (RMf) identifican un patrón más variable, de tal manera que algunos de los estudios observan una potenciación de la activación de las amígdalas frente a las imágenes negativas o las señales sociales de amenaza en los individuos más agresivos en grupos de


pacientes con una mayor respuesta agresiva, mientras que otros observan una atenuación de las amígdalas.

Una de las hipótesis que pueden explicar al menos parte de esta variabilidad es la del papel de la regulación prefrontal.

La intensificación de las respuestas de las amígdalas puede ser más característica de la agresión impulsiva/reactiva, mientras que una amortiguación de estas respuestas puede ser más prevalente en los grupos de pacientes caracterizados por rasgos psicopáticos y que son más propensos a la agresión instrumental.


- Sistemas neurales que subyacen en la toma de decisiones

En la toma de decisiones interviene un grupo de procesos relacionados que permiten a una persona elegir las acciones que fomentan la consecución de sus objetivos o intereses globales.

Las funciones que participan incluyen:

a) representación del problema de decisión;

b) elección de la acción basada en una evaluación de las posibles opciones y resultados o consecuencias posteriores


c) monitorización de los resultados y del aprendizaje basado en la retroalimentación Rangel, A. (2008).

Una persona con un deterioro en alguno de estos procesos podría tener una mayor probabilidad de conducta agresiva; podría no ser capaz de reconocer cuándo una conducta agresiva es desventajosa o inapropiada en función de las consecuencias previstas, incluidas las sociales.


Los estudios de lesiones en el ser humano y los datos de neuroimagen han coincidido en establecer que la CPF humana es una región clave en la toma de decisiones.

Al mismo tiempo, un gran número de estudios han identificado déficits en la CPF de los individuos agresivos.

Raine et al. (1994-1998), llevaron a cabo una serie de estudios con el empleo de PET para investigar las anomalías funcionales asociadas a la agresión en individuos que habían cometido asesinatos (la mayoría de ellos declarados no culpables, en razón


de la enajenación mental) en comparación con controles de la misma edad y sexo, observaron una reducción del metabolismo de la glucosa en diversas regiones prefrontales, incluida la CPF medial anterior y las regiones prefrontales laterales.

En un estudio de 9 delincuentes violentos en el que se utilizó la tomografía computarizada de emisión fotónica única (SPECT) se observó una hipoperfusión* cerebral en el momento de la

* Introducir lenta y continuamente un líquido.


sentencia, y se observó también en los 9 individuos al repetir la obtención de imágenes (el intervalo de tiempo medio entre el examen inicial y el de seguimiento fue de 4 años), lo cual respalda la hipótesis de que las anomalías frontales son un rasgo característico de los individuos agresivos, y que no es algo que esté presente simplemente en el momento de la acción violenta y/o de la sentencia.


La CPF orbitomedial (CPFOM), se ha asociado de forma repetida a la agresión y ha sido involucrada también en ciertas anomalías características de la toma de decisiones, lo cual sugiere una relación entre las dos.

Se ha descrito un síndrome conductual similar en otros estudios de lesiones o trastornos cerebrales, en los que se ha observado de forma regular que la lesión de la CPFOM está relacionada con la conducta agresiva.


Existen también evidencias preliminares que indican que la agresión puede asociarse a una reducción de la sustancia gris de la CPF (incluida la CPFOM) en los pacientes con epilepsia de lóbulo temporal (Woermann, F. 2000), que se caracterizan por ser una población propensa a la conducta agresiva.

La relación entre las anomalías de la CPFOM y la agresividad plantea la cuestión de qué funciones realizadas por la CPFOM podrían predisponer a una respuesta agresiva.


Una función adicional de la CPFOM, presumiblemente relacionada con su papel en la toma de decisiones y la asignación de valor, es la del procesamiento de la información socioemocional, es decir, la detección y evaluación de las pistas sociales. La CPFOM muestra una activación general frente a las pistas que evocan emociones (Phan, K. 2002).

Además, los pacientes con lesiones de la CPFOM muestran una reducción de la capacidad de identificar con exactitud las pistas sociales y emocionales, como la entonación de la voz o las expresiones faciales (Hornak , J. 2003-1996).


Además, la CPFOM parece tener una contribución importante en la toma de decisiones morales-éticas.

Dos estudios de RMf han observado que tanto los dilemas morales complejos con evocación emocional (Greene, J. 2001) como los dilemas morales simples, con menor evocación (Heekeren, H. 2003), activan la CPFOM, lo cual sugiere que la CPFOM es crucial para la toma de decisiones morales, con independencia de la complejidad ética o la intensidad emocional.


- Sistemas neurales responsables de la regulación de la emoción:

Se entiende por regulación de la emoción, los procesos que modifican la duración, contenido, intensidad y calidad de la experiencia emocional basada en el contexto situacional actual, con objeto de responder de manera más efectiva a las necesidades situacionales y perseguir objetivos a largo plazo.

Se ha conceptualizado la agresividad impulsiva, como algo íntimamente ligado a la provocación situacional y la experiencia de emociones intensas, como las crisis de enfado.


Así pues, es probable que las anomalías en la regulación de la emoción desempeñen un papel importante en la agresión impulsiva/reactiva.

Hay varios estudios que sugieren la presencia de déficits en los circuitos de regulación de la emoción en los individuos agresivos.

Raine et al. (1998), utilizaron la PET para examinar el metabolismo cerebral de la glucosa en delincuentes violentos


impulsivos (asesinato sin que hubiera una planificación previa) en comparación con delincuentes con violencia instrumental (un crimen premeditado), así como con individuos de control sanos.

Comparativamente, los asesinos impulsivos mostraron una menor función prefrontal izquierda y derecha, mayor función subcortical del hemisferio derecho y menores ratios prefrontal/ subcortical del hemisferio derecho.

En cambio, los asesinos instrumentales mostraron una función prefrontal que era más equivalente a la de los grupos de


comparación, aunque también con una actividad subcortical derecha excesivamente alta.

Los autores plantearon que una actividad subcortical excesiva predispone a una conducta agresiva y que los delincuentes impulsivos tienen una deficiencia adicional de los mecanismos prefrontales que regulan los impulsos agresivos.

Otros estudios han relacionado también la reducción de la regulación prefrontal con la agresión, sobre todo por lo que


respecta a la disminución de los impulsos reguladores procedentes de la CPFOM.

Pietrini (2000) presentaron a los participantes escenarios imaginarios y les pidieron que expresaran sin limitación su agresión respecto a los atacantes frente a la inhibición de esta agresión imaginaria.

Se observó una intensificación de la activación en la CPFOM cuando los participantes limitaban su agresividad, lo cual sugiere un papel regulador de esta región sobre los impulsos agresivos.


De igual modo, los pacientes con una inhibición de la agresividad mostraron un menor flujo sanguíneo cerebral regional en la CPFOM en comparación con los individuos de control en respuesta a un escenario de inducción de enfado.

La correlación positiva entre la actividad de la CPFOM y las amígdalas observada en estos individuos se interpretó como un fracaso de la CPFOM en la creación de una retroacción inhibitoria sobre las amígdalas (Dougherty, D. 2004).


Es de destacar que hay relativamente pocos estudios que hayan examinado directamente la función de los neurocircuitos de regulación de la emoción en los individuos agresivos.

- Serotonina, regulación de la emoción y agresión:

Existe un conjunto amplio de trabajos que han identificado el funcionamiento anormal del sistema de la serotonina en la agresión impulsiva, y los déficits de los circuitos de regulación de


la emoción prefrontales pueden intervenir, en parte en la influencia de la disfunción serotoninérgica sobre la agresión impulsiva.

Se cree que los niveles del metabolito de la serotonina ácido 5-hidroxiindolacético en el líquido cefalorraquídeo reflejan la actividad serotoninérgica presináptica en el cerebro.

Se ha detectado una reducción del ácido 5-hidroxiindolacético en el líquido cefalorraquídeo en diversas poblaciones con niveles


elevados de violencia y agresión, incluidas las de pacientes psiquiátricos agresivos (Coccaro, E. 1989); varones que completan un suicidio violento (Linnoila, M. 1989) y delincuentes violentos impulsivos y pirómanos (Virkkunen M. 1987) .

Diversos estudios han aportado evidencias que sugieren que los efectos de la serotonina sobre la agresión impulsiva se producen, en parte, a través de los efectos sobre los circuitos que regulan la emoción.

Diversos estudios han examinado el papel de la regulación de la


emoción en la toma de decisiones sociales, con el empleo de juegos económicos como el juego del ultimátum.

En estudios previos de neuroimagen se observó que las ofertas injustas se asocian a un aumento de la activación en las regiones prefrontales, lo cual sugiere que aceptar tales ofertas requiere una regulación de respuestas emocionales/punitivas para obtener una mayor recompensa monetaria.Este modelo se ve respaldado por la observación de que los


pacientes con lesiones de la CPFOM rechazaron en mayor medida las ofertas injustas68 , lo cual sugiere una incapacidad de regular las reacciones hostiles para obtener una ganancia monetaria.

Considerados en conjunto, estos resultados respaldan la existencia de una relación entre la disfunción de la serotonina, la menor capacidad de regulación de los impulsos agresivos y el aumento de la tendencia a la respuesta agresiva durante la toma de decisiones sociales.


Esta relación continúa siendo principalmente teórica. El uso de ISRS en poblaciones de pacientes caracterizadas por una agresividad impulsiva, ha producido resultados mixtos. Algunos estudios han mostrado una eficacia para los síntomas agresivos (Coccaro, E. 2009); mientras que otros han mostrado una falta de efecto (Lee, R. 2008).

Así pues, las conexiones entre la serotonina y la agresividad continúan estando predominantemente en la literatura experimental, y serán necesarios nuevos trabajos para la traducción de estas presuntas relaciones en intervenciones terapéuticas útiles.


- Función corticolímbica en los trastornos psiquiátricos relacionados con la agresión:

El trastorno explosivo intermitente (TEI) es el único del DSM-IV en el que la agresión es un síntoma cardinal. Sin embargo, existen otros muchos trastornos psiquiátricos en los que la agresión es uno de los criterios diagnósticos prominentes. Cabe destacar el trastorno límite de la personalidad (TLP), el trastorno de personalidad antisocial (TPAS), y el trastorno disocial.

Las anomalías de la función corticolímbica pueden contribuir a producir la agresividad en estas poblaciones.


- Trastorno límite de la personalidad:

El TLP es un trastorno psiquiátrico grave caracterizado por la desregulación de la emoción, relaciones interpersonales caóticas y conducta impulsiva/agresiva (Skodol A 2002).

Existen evidencias sustanciales que indican una disfunción corticolímbica en el TLP; diversos estudios con técnicas de imagen han identificado anomalías en la estructura y la función de las


regiones corticales (es decir, la CPF interviene en la regulación de los impulsos agresivos) y las regiones límbicas (es decir, las estructuras temporales mediales, como las amígdalas y el hipocampo que intervienen en la expresión de los impulsos agresivos), así como patrones aberrantes de conectividad entre ellas.

Los estudios volumétricos sugieren que el TLP se asocia a una reducción de los volúmenes frontales (Lyoo, I. 1998) (Tebartz 2003), aunque los resultados han sido inconsistentes (Rüsch N. 2003).


En cambio, la PET y la RMf indican de manera fiable una alteración de la función prefrontal, y los estudios de PET muestran una reducción del metabolismo en los individuos con TLP en la corteza frontal.

Mientras que la RMf revela una disminución de la activación prefrontal durante el procesamiento de la información emocional, como los escenarios de trauma, especialmente en las regiones prefrontales mediales (véanse las revisiones de (Mc Closkey 2005) y (Schmahl y Bremner 2006).


Las anomalías morfológicas, volumétricas y funcionales están presentes también en el TLP en las estructuras temporales mediales que intervienen en la respuesta emocional y agresiva, incluidas las amígdalas y el hipocampo, según se ha descrito en estudios previos (Schmahl, C. 2006), y ha confirmado un reciente meta análisis (Nunes, P. 2009).

En los estudios de RMf, los pacientes con TLP mostraron generalmente una hiperactividad en las regiones límbicas frente a los estímulos emocionalmente evocadores (Le Doux, J. 1998), (Sripada C. 2007) .


Por ejemplo, se observó un aumento de la activación de las amígdalas frente a imágenes desagradables (Herpertz, S. 2001), así como las palabras causantes de temor y neutras (consideradas negativas por los individuos con TLP (Donegan N 2003).

- Trastorno explosivo intermitente:

La detección de una disfunción corticolímbica específica del TEI se ha visto dificultada por la comorbilidad diagnóstica del TLP, que ha introducido un factor de confusión en los resultados de los pocos estudios realizados con técnicas de imagen.


En el único estudio de neuroimagen existente en el que se reclutó a pacientes con TEI y sin comorbilidad mostraron un aumento de la activación de las amígdalas y una reducción de la de la CPFOM ante expresiones faciales de enfado (Coccaro, E. 2007).

- Trastorno de personalidad antisocial y psicopatía:

El TPAS es un síndrome conductual caracterizado por un patrón generalizado de desconsideración y transgresión de los derechos de los demás.


se considera una categoría diagnóstica más amplia que está relacionada con la psicopatía aunque es considerablemente más amplia que esta.

La psicopatía se define mediante la Hare Psychopathy Checklist-Revised (PCL-R) y se caracteriza, en parte, por una reducción de la capacidad de sentir remordimiento y por una falta de autocontrol (Hare, R. 1991).

(Tiihonen, J. 2000), utilizaron imágenes de resonancia magnética volumétrica y observaron que, en los delincuentes violentos las


puntuaciones más altas de la PCL-R se asociaban a una reducción del volumen de las amígdalas.

Existe también una evidencia indicativa de anomalías en otras estructuras límbicas mediales, aunque los datos disponibles son algo inconsistentes.

Un estudio ha observado una reducción del volumen del hipocampo (Tiihonen J. 2000) y 2 estudios no han indicado ningún cambio volumétrico pero sí identifican anomalías morfológicas (Laakso M 2001), (Raine, A. 2004), mientras que un cuarto estudio


no ha aportado resultados concluyentes (Laakso, M. 2000).

A diferencia de lo que ocurre en el TLP, los estudios funcionales realizados en el TPAS y en la psicopatía observan a menudo unas respuestas de las amígdalas atenuadas frente a los estímulos emocionalmente evocadores.

(Kiehl, K. 2001), compararon las respuestas neurales en individuos con puntuaciones altas y bajas en la PCL-R durante una tarea de memoria emocional en la que el participante


procesaba palabras de valencia neutra y negativa, y observaron una atenuación de las respuestas de las amígdalas en el grupo de puntuaciones altas.

En otros estudios se ha observado una reducción de las respuestas límbicas en el contexto de un aprendizaje condicionado.

(Schneider, F. 2000), observaron una disminución de la activación en las amígdalas en respuesta aun olor nocivo en los participantes con TPAS en comparación con los controles sanos y


una activación aberrante en las amígdalas durante el condicionamiento aversivo*.

Igual, (Birbaumer, N. 2005) y (Viet, R. 2002), observaron que la intervención de las amígdalas, la ínsula y la CPFOM durante el aprendizaje aversivo, que se da en los controles sanos y en los individuos con fobia social, estaba abolida en los individuos con psicopatía; lo cual sugiere que los déficits del aprendizaje emocional, y especialmente el aprendizaje sobre las consecuencias punitivas, pueden ser fundamentales en el trastorno (Mitchell, D. 2006), (Mitchell, D. 2002).

*Procedimiento que utiliza el castigo para reducir la frecuencia de una respuesta desadaptada.


Además, la atenuación del aprendizaje emocional y la respuesta de las amígdalas pueden permitir diferenciar las formas de agresión más instrumentales asociadas a la patología antisocial/psicopática de la agresión reactiva que es más característica del TLP y el TEI.

- Conflicto de intereses:

El Dr. Coccaro forma parte actualmente del Consejo Asesor Científico de Azivan Pharmaceuticals. Anteriormente ha sido consultor, y ha recibido subvenciones de investigación de Lilly Research Laboratories y Abbott Pharmaceuticals.


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