FÁRMACOS CONTRA GÉRMENES GRAM NEGATIVOS Y

ANAEROBIOS

DANIELA WOJTOWICZ

CÁTEDRA II FARMACOLOGIA

JULIO 2020

Conceptos preexistentes

• Conocer los principales grupos de gérmenes gramnegativos y anaerobios

• Ubicar las posibles infecciones causadas por estos microorganismos

• Comprender la estructura de los gérmenes gramnegativos

• Enumerar los antibióticos betalactámicos que cubren gram negativos y anaerobios

Objetivos

• Desarrollar conceptos de antibióticos en cuyo espectro se encuentran los gérmenes gramnegativos y anaerobios

- FOSFOMICINA- NITROFURANTOÍNA- QUINOLONAS- AMINOGLUCÓSIDOS

- METRONIDAZOL- CLINDAMICINA

- TIGECICLINA- COLISTIN

• Desarrollar conceptos de antibióticos en cuyo espectro se encuentran los gérmenes gramnegativos y anaerobios

• Enumerar alternativas para tratamiento de gérmenes multirresistentes

• Explicar la evidencia en el tratamiento de diarrea por Cl. Difficile - paper

Objetivos

GRAM NEGATIVOS

NEJM 2010; 362: 1804-13.

Caso clínico

• Ana, 23 años, consulta por disuria y orina maloliente, de 24 hs de evolución.

• ¿Conducta? ¿Exámenes complementarios?

• ¿Gérmen más probable?

• ¿Tratamiento? ¿Alternativas? ¿Embarazo?

• Una semana más tarde, Ana vuelve a la consulta refiriendo fiebre, dolor en flanco izquierdo, náuseas y vómitos.

• ¿Conducta? ¿Exámenes complementarios?

• ¿Tratamiento? ¿Alternativas?

Caso clínico

Caso clínico

IDSA Guidelines 2011

Guías locales

• Resistencia local:

– TMS 27%

– AMS 22%

– Cefalosporinas 1° 10%

– Quinolonas 9%

– Nitrofurantoína 6.5%

International Journal of Infectious Diseases 2018; 738: 3-398

Documento SADI 2018 – Resumen del Consenso Intersociedades para el manejo de infecciones urinarias

NITROFURANTOÍNA VS FOSFOMICINA

NITROFURANTOÍNA FOSFOMICINA

MECANISMO DE ACCIÓN

PROFÁRMACO – DAÑO EN ADN INHIBE SÍNTESIS DE PARED

FARMACOCINÉTICAVO/EV - ELIMINACIÓN RENAL

BAJA DISTRIBUCIÓN BUENA DISTRIBUCIÓN

ESPECTROBGN (NO PROBLEMA) BGN (SÍ PROBLEMA)

COCOS + (INCLUSO ENTEROCOCO)

EFECTOS ADVERSOS

EN GENERAL LEVES

GASTROINTESTINAL – COLOR ORINA –FIBROSIS PULMONAR.

HIPERSENSIBILIDADNEUROPATIA

CEFALEA – GASTROINTESTINALNA+ (EV)

EMBARAZO SI

QUINOLONAS

• Bactericidas concentración dependiente

• Cinética:

– VO = EV. Buena distribución. ¿Excepción?

– Buena penetración en sitios difíciles

– Metabolismo hepático variable – eliminación renal.

1° 2° 3°/4°

Norfloxacina Ciprofloxacina

Levofloxacina

Moxifloxacina

Delafloxacina

Generaciones y espectros

ENTEROBACTERIAS

PSEUDOMONAS -ATÍPICOS

COCOS POSITIVOS –ANAEROBIOS

(MOXI)

DELAFLOXACINA: ÚNICA PARA SAMR

Generaciones y espectros

Flórez J. Farmacología Humana. 5° Ed. España: Elsevier, 2008.

Farmacocinética

QUINOLONA BD METABOLISMO INTERACCIONES

NORFLOXACINA 30-40%Solo VO30% R

TeofilinaCiclosporina

CIPROFLOXACINA 50-85%VO: 30-50% R

EV: 70% RInhibe CYP 1A2

LEVOFLOXACINA 99% VO/EV: 87% R -

MOXIFLOXACINA 90%VO/EV: 20% R

50% fase II-

DELAFLOXACINA 59%VO: 50% REV: 65% R

Ojo ciclodextrina EV

Formulaciones óticas y oftálmicas de Ofloxacina, Ciprofloxacina, Gatifloxacina y Moxifloxacina.

TRASTORNOS GASTROINTESTINALES

HEPATOTOXICIDAD

NEUROLÓGICOS PROLONGACIÓN QT

TENDINOPATÍAS DISECCIÓN AÓRTICA

Efectos adversos

Gérmenes multirresistentes

CCJM 2013; 80 (4): 225-233.

Gérmenes multirresistentes

NEJM 2010; 362: 1804-13.

– Ceftazidima-avibactam / Ceftolozano-tazobactam

– Fosfomicina

– Colistin

– Tigeciclina

– Aminoglucósidos

Tratamiento para gram negativos multirresistentes

EV. Sin metabolismo. Poros en membrana.

Nefro y neurotoxicidad.

Tetraciclina. Sólo EV. Gram + / - (excepto..) /

anaerobios. Perlas cinéticas

AMINOGLUCÓSIDOS

• Amikacina

• Gentamicina

• Tobramicina

• Estreptomicina

• Mec. acción:

– Inhibición de la síntesis proteica

– Bactericidas concentración dependiente

GRAM NEGATIVOS AEROBIOS

Mecanismo de acción

Katzung BG. Farmacología Básica y Clínica. 11° Ed: Mc Graw Hill, 2010.

Pk/Pd

Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades Infecciosas. 7° Ed: Elsevier, 2012.

EFECTO POST ANTIBIOTICO

Farmacocinética

• Hidrosolubles. Administración sólo parenteral

• Vd = Vol extracelular. Escasa penetración en tejidos.

• Sin metabolismo: eliminación renal

• Efectos adversos:

OTOTOXICIDAD

NEFROTOXICIDAD

BLOQUEO NEUROMUSCULAR

COCLEAR Y VESTIBULAR.

TCP. REVERSIBLE. IRA NO OLIGURICA

Kidney International 2011; 79: 33-45

Modelo de nefrotoxicidad

Dosificación

Goodman & Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11° Ed: Mc Graw Hill, 2006.

J Antimicrob Chemother 2011; 66: 251-259

Clinical Infectious Diseases 1997; 24: 786-95

Toxicidades

J Antimicrob Chemother 2011; 66: 251-259

Clinical Infectious Diseases 1997; 24: 786-95

Toxicidades II

J Antimicrob Chemother 2011; 66: 251-259

Clinical Infectious Diseases 1997; 24: 786-95

Usos • Infecciones graves por gérmenes gram negativos aerobios

– Tratamiento empírico, en general combinado

– Bacteriemia

– Neutropenia febril

– Resistencia a otros atb

• Sinergia ante infecciones por cocos positivos con betalactámicos– Endocarditis

• Segunda línea en TBC

• ¿Vía oral? Neomicina

ANAEROBIOS

• Diseño

– Estudio randomizado, controlado, doble ciego

– Hospital Saint Francis, Chicago, EEUU.

– 1994 - 2002

PICOPOBLACIÓN - P

• Inclusión:

– diarrea (≥3 deposiciones en 24 hs)

– toxina A de Cl difficile positiva en materia fecal

– colitis pseudomembranosa en hallazgo endoscópico

• Exclusión:

– tratamiento con vancomicina o metronidazol previo

– complicación intraabdominal grave

– embarazo

– alergia a medicación

POBLACIÓN - P

Condición Puntaje

Edad > 60 años 1

T > 38.3° C 1

Albúmina < 2.5 mg/dl 1

GB > 15000/mm³ 1

Tratamiento en terapia intensiva 2

Evidencia endoscópica de pseudomembranas

2

PUNTAJE ≥ 2 = ENFERMEDAD SEVERA

• Randomización, 2 ramas:

– Vancomicina oral 125 mg 4 veces/día (I)

– Metronidazol oral 250 mg 4 veces/día (C)

INTERVENCIÓN - ICOMPARADOR - C

• Outcome primario

–Cura

– Falla de tratamiento

–Recaída

OUTCOME - O

Recurrencia de diarrea con toxina positiva al día 21 luego de

la cura

Desaparición de diarrea al 6° díaY

Toxina negativa al 6° y 10° días

Persistencia de diarrea y/o toxina positiva al 6° día

ColectomíaMuerte luego del 5° día

Resultados

N=150

81 Leve

41 Metro37 Cura

4 No Cura

40 Vanco39 Cura

1 No Cura

69 Severa

38 Metro29 Cura

9 No Cura

31 Vanco30 Cura

1 No Cura

p = 0.36

p = 0.02

N=150

81 Leve41 Metro 37 Cura 3 Recaídas

40 Vanco 39 Cura 2 Recaídas

69 Severa38 Metro 29 Cura 6 Recaídas

31 Vanco 30 Cura 3 Recaídas

Resultados

Conclusión

• Vancomicina oral es superior a metronidazoloral para el tratamiento de diarrea severa por Cl difficile

• ¿Tratamiento de diarrea leve por Cl difficile?

Clin Infect Dis 2014; 59:345.

p = 0.02

Clin Infect Dis 2014; 59:345.

Cochrane Database Syst Rev 2017; 3: CD004610

METRONIDAZOL CLINDAMICINA

MECANISMO ACCIÓNBACTERICIDA

RADICALES LIBRESBACTERIOSTÁTICO

INH SINT PROT (50 s)

CINÉTICA - DISTRIBUCIÓN AMPLIA - SÍ SNC AMPLIA - NO SNC

CINÉTICA - METABOLISMO HEPÁTICO (CYP Y NO CYP) CYP 3A4

ESPECTRO

GIARDIAANAEROBIOS

TRICHOMONASAMEBAS

H. PYLORI

COCOS + (SAMR)ANAEROBIOSTOXOPLASMAPLASMODIUM

EFECTOS ADVERSOS

SABOR METÁLICOCOLORACIÓN ORINA

NEUROLÓGICOHEPATOTOXICIDAD

DISULFIRAM

DIARREA ALERGIA

NEUROLÓGICOHEPATOTOXICIDAD

CATEGORÍA EMBARAZO B B

NEJM 2015; 372: 1539-48.

Conclusiones

• Las infecciones por gérmenes gram negativos y anaerobiospueden ser tratadas con betalactámicos

• Existen mecanismos de resistencia y situaciones especialesque obligan a utilizar otros fármacos, los cuales tienenparticularidades cinéticas y efectos adversos que debemosrecordar

• Debemos enfatizar siempre el uso racional de antibióticos

• El tratamiento de primera línea para diarrea por Cl difficilees vancomicina oral

The History of Medicine

• 2000 B.C. – Here, eat this root

• 1000 A.D. – That root is heathen. Here, say this prayer.

• 1850 A.D. – That prayer is superstition. Here, drink thispotion.

• 1920 A.D. – That potion is snake oil. Here, swallow this pill.

• 1945 A.D. – That pill is ineffective. Here, take this penicillin.

• 1955 A.D. – Oops… bugs mutated. Here, take thistetracycline.

• 1960-1999 – 39 more "oops"... Here, take this more powerful antibiotic.

• 2000 A.D. – The bugs have won! Here, eat this root.

- AnonymousOMS – 2000

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN

¿PREGUNTAS?

Mail: daniela_wcz@yahoo.com.ar