A partir de san Agustín, que subraya el carácter pensante del alma, esta noción, muy influenciada por la tradición neoplatónica, se espiritualiza cada vez más. Para él es una sustancia plenamente espiritual e inmortal, no dependiente del cuerpo, que surge por la voluntad creadora divina, y es el centro de la subjetividad del hombre, que es «un alma racional que se sirve de un cuerpo mortal y terrestre». Es en el alma donde el hombre encuentra a Dios y a la verdad, y es, al mismo tiempo, imagen de la Trinidad. Como en el caso de la Trinidad, el alma es una, pero posee facultades distintas.

Santo Tomás, siguiendo a Aristóteles, hará del alma forma sustancial del cuerpo, de modo que el hombre no es ni alma sola ni solo cuerpo, sino cuerpo y alma a la vez y atacará la doctrina averroísta de la unidad del entendimiento que ponía, de nuevo, en peligro la inmortalidad del alma. Tomás de Aquino, apropiándose del aristotelismo, distingue el alma vegetativa, el alma animal y la humana, y distingue también el anima y el animus (principio vital y entendimiento, respectivamente).

Un cambio importante se opera con Guillermo de Occam, pues, por primera vez, se pone en duda la realidad misma del alma y se señala la imposibilidad de demostrar su existencia y, mucho menos, de su inmortalidad (cuya imposibilidad de demostración ya fue señalada por Duns Escoto). Para Occam esto forma parte solamente del terreno de la fe, pero no del conocimiento racional.